膿毒癥并發(fā)ARDS危險(xiǎn)因素和預(yù)測指標(biāo)的Meta分析

摘要：對膿毒癥并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的危險(xiǎn)因素和預(yù)測指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，通過計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)、SinoMed、PubMed、EMBASE、Web of science和Cochrane library數(shù)據(jù)庫關(guān)于膿毒癥并發(fā)ARDS的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為2016年1月1日至2024年8月15日，英文主題檢索詞為Sepsis、Acute respiratory distress syndrome、Risk factors、Prevalence、Incidence、Mortality、Biomarkers等，采用Stata SE 15.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，共收集到35篇文獻(xiàn)，涉及膿毒癥并發(fā)ARDS患者3 715人。結(jié)果顯示：膿毒癥并發(fā)ARDS的發(fā)病率為28.8%。在危險(xiǎn)因素分析中發(fā)現(xiàn)，年齡、吸煙史、肺部感染、合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）、胰腺炎、休克、APACHEⅡ評分、SOFA評分、血清乳酸以及血清HMGB1均與膿毒癥并發(fā)ARDS的發(fā)生顯著相關(guān)。在預(yù)測指標(biāo)方面，APACHEⅡ評分、SOFA評分、C反應(yīng)蛋白（CRP）及PaO₂/FiO₂顯示出顯著的預(yù)測效能。綜合表明：膿毒癥并發(fā)ARDS發(fā)病率較高，多種危險(xiǎn)因素均可增加該病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān) 鍵 詞：膿毒癥；急性呼吸窘迫綜合征；危險(xiǎn)因素；發(fā)病率；

Meta分析

中圖分類號：R441.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1673-9868（2025）03-0168-11

Risk Factors and Predictors of Sepsis Complicated with ARDS：A Meta-analysis

JIN Yali¹， JIE Zhiqian¹， FAN Xianming^1，2

1. Department of Respiratory and Critical Care Medicine，The Affiliated Hospital of

Southwest Medical University，Luzhou Sichuan，646000，China；

2. Inflammation amp; Allergic Diseases Research Unit，The Affiliated Hospital of

Southwest Medical University，Luzhou Sichuan，646000，China

Abstract：A meta-analysis was conducted to evaluate the risk factors and predictors of sepsis complicated with acute respiratory distress syndrome （ARDS） in patients．Relevant studies on sepsis complicated by ARDS were retrieved from following databases：CNKI，Wanfang Data Knowledge Service Platform，VIP，Sinomed，PubMed，EMBASE，Web of Science and the Cochrane Library．The searched period was from January 1，2016 to August 15，2024．The search English terms included Sepsis，Acute respiratory distress syndrome，Risk factors，Prevalence，Incidence，Mortality，and Biomarkers．Statistical analysis was performed using Stata SE 15.1 software．A total of 35 studies were included，involving 3 715 patients with sepsis complicated by ARDS．The results indicated that the overall incidence of ARDS in patients with sepsis was 28.8%．In the analyzed risk factors，age，smoking history，pulmonary infection，comorbid chronic obstructive pulmonary disease （COPD），pancreatitis，shock，APACHE Ⅱ score，SOFA score，serum lactate，and serum HMGB1 were all found to be significantly associated with the development of ARDS in sepsis．Regarding to the predictive markers，the APACHE Ⅱ score，SOFA score，C-reactive protein （CRP），and PaO₂/FiO₂ ratio demonstrated significant predictive value．In summary，the incidence of sepsis complicated with ARDS is relatively high，and many risk factors are associated with the increase of the likelihood of its occurrence．

Key words：sepsis；acute respiratory distress syndrome；risk factors；incidence；meta-analysis

膿毒癥（Sepsis）是一種由嚴(yán)重感染引發(fā)的全身性炎癥反應(yīng)綜合征，可導(dǎo)致多器官功能損傷，并具有較高的病死率^［1］。急性呼吸窘迫綜合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）是一種常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，其特征是由肺內(nèi)或肺外因素引發(fā)的急性、彌漫性炎癥性肺損傷，組織學(xué)特征包括肺泡水腫、炎癥反應(yīng)、透明膜形成和肺泡出血^［2］。膿毒癥是引起ARDS的主要原因之一，可通過釋放炎癥介質(zhì)，損害全身血管并破壞肺部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)激活肺部免疫細(xì)胞，加劇肺損傷，最終導(dǎo)致ARDS的發(fā)生^［3］。多項(xiàng)研究表明，年齡、吸煙史、感染嚴(yán)重程度以及基礎(chǔ)疾病等因素均可能增加膿毒癥患者發(fā)生ARDS的風(fēng)險(xiǎn)^［4-6］。在預(yù)測指標(biāo)方面，APACHEⅡ和SOFA評分已被廣泛應(yīng)用，APACHEⅡ評分通過綜合急性生理指標(biāo)和基礎(chǔ)健康狀況，從而反映患者的疾病嚴(yán)重程度；SOFA評分則側(cè)重于多器官功能障礙的評估，尤其在膿毒癥相關(guān)肺損傷的早期識別中具有重要意義^［7-8］。此外，一些傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物（如C反應(yīng)蛋白和降鈣素原）在膿毒癥引發(fā)ARDS的預(yù)測和識別中也同樣具有意義^［9］。隨著檢測技術(shù)的進(jìn)步，研究人員逐漸關(guān)注肺上皮損傷標(biāo)志物的應(yīng)用潛力，例如表面活性蛋白D（SPD）、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）等新興標(biāo)志物在預(yù)測ARDS風(fēng)險(xiǎn)方面可能具有更高的準(zhǔn)確性^［10］。鑒于目前尚無統(tǒng)一的危險(xiǎn)因素評估標(biāo)準(zhǔn)和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)，且不同研究間結(jié)果差異較大，本研究運(yùn)用Meta分析系統(tǒng)評價(jià)膿毒癥并發(fā)ARDS（以下簡稱SA）的發(fā)病率、危險(xiǎn)因素及相關(guān)指標(biāo)的預(yù)測效能，旨在為臨床早期干預(yù)和個(gè)體化治療提供理論支持。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（以下簡稱知網(wǎng)）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(tái)（以下簡稱萬方）、維普網(wǎng)（以下簡稱維普）、Sinomed、PubMed、EMBASE、Web of Science和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索日期為2016年1月1日至2024年8月15日。中文主題檢索詞：膿毒癥、膿毒血癥、感染性休克、嚴(yán)重膿毒癥、全身炎癥反應(yīng)綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、危險(xiǎn)因素、發(fā)病率、死亡率、患病率、炎癥因子、標(biāo)志物；英文主題檢索詞：Sepsis、Acute respiratory distress syndrome、Risk factors、Prevalence、Incidence、Mortality、Biomarkers以及相應(yīng)的自由詞。為確保文獻(xiàn)的全面性，還檢查了納入研究及綜述的參考文獻(xiàn)，以搜尋可能遺漏的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 研究選擇

1） 納入符合Sepsis-3標(biāo)準(zhǔn)的18歲以上非妊娠SA患者（以無ARDS的膿毒癥患者作為對照組），且伴隨明確診斷為ARDS（符合柏林定義）。

2） 納入涉及SA的發(fā)病率、危險(xiǎn)因素或預(yù)測指標(biāo)的觀察性研究。

3） 納入明確報(bào)告先發(fā)生膿毒癥后并發(fā)ARDS的研究，排除未明確疾病先后順序或因其他原因?qū)е翧RDS的研究。

4） 發(fā)病率（R_SA）的計(jì)算方法：

R_SA=N_ARDS /N_膿毒癥×100%（1）

式中：N_ARDS為膿毒癥發(fā)作后ARDS患者的發(fā)生數(shù)；N_膿毒癥為符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的膿毒癥患者數(shù)量。

5） 納入中英文研究，排除信件、綜述、評論、摘要和社論。每項(xiàng)研究均由2名評價(jià)員獨(dú)立評估合格性。評價(jià)員首先審閱標(biāo)題和摘要，隨后篩查符合納入標(biāo)準(zhǔn)的全文。在評價(jià)過程中，任何分歧或不確定性均通過討論協(xié)商一致解決。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評估

2名評價(jià)員單獨(dú)提取資料并使用預(yù)定義的表格評估其質(zhì)量，任何分歧都通過討論或咨詢第3位評價(jià)員來解決。提取的數(shù)據(jù)包括以下信息：第1作者姓名、地區(qū)、研究時(shí)間、研究類型、受試者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、膿毒癥例數(shù)、SA例數(shù)、SA的發(fā)病率、危險(xiǎn)因素、預(yù)測指標(biāo)。采用紐卡斯?fàn)栦滋A質(zhì)量評估量表 （NOS）評估每個(gè)隊(duì)列或病例對照研究的質(zhì)量。根據(jù)NOS評分，研究分為低、中等或高質(zhì)量，評分為 0～3、4～6 和 7～9。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Stata SE 15.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，使用二分類變量和連續(xù)變量的合并比值比 （S_OR）、標(biāo)準(zhǔn)均值差（S_MD）及相應(yīng)的95%CI來權(quán)衡SA的危險(xiǎn)因素及預(yù)測指標(biāo)。對分析中涉及的中位數(shù)數(shù)據(jù)，將其轉(zhuǎn)換為均值和標(biāo)準(zhǔn)差^［11-12］。采用I²和Q檢驗(yàn)評估納入研究的異質(zhì)性，顯著異質(zhì)性定義為I²＞50%或Q檢驗(yàn)p＜0.01。當(dāng)存在顯著異質(zhì)性時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；反之，使用固定效應(yīng)模型。應(yīng)用亞組分析和Meta回歸探討發(fā)病率異質(zhì)性的潛在來源，采用敏感性分析評估結(jié)果的穩(wěn)健性。采用漏斗圖和Egger線性回歸評價(jià)納入研究的發(fā)表偏倚，不對稱漏斗圖或Egger檢驗(yàn)p＜0.05提示存在顯著發(fā)表偏倚。若檢測到顯著發(fā)表偏倚，進(jìn)一步使用“剪補(bǔ)法”探討可能的“缺失研究”對合并效應(yīng)估計(jì)的影響。

2 結(jié)果與分析

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

通過檢索中英文數(shù)據(jù)庫，分別獲取發(fā)病率及危險(xiǎn)因素相關(guān)文獻(xiàn)6 323篇記錄和相關(guān)指標(biāo)文獻(xiàn)3 064篇記錄。經(jīng)過嚴(yán)格篩選，最終納入35項(xiàng)研究，其中發(fā)病率研究4項(xiàng)、危險(xiǎn)因素研究12項(xiàng)、相關(guān)指標(biāo)研究4項(xiàng)、發(fā)病率和危險(xiǎn)因素11項(xiàng)、發(fā)病率和危險(xiǎn)因素及相關(guān)指標(biāo)研究3項(xiàng)、危險(xiǎn)因素和相關(guān)指標(biāo)研究1項(xiàng)（圖1）。

2.2 研究基本特征

35項(xiàng)研究中包含32項(xiàng)隊(duì)列研究和3項(xiàng)病例對照研究。所有研究發(fā)表時(shí)間為2017-2024年，膿毒癥患者的樣本數(shù)量為47～2 323人，SA患者共3 715人，涉及研究有亞洲（31條）、歐洲（2條）、北美（2條）地區(qū)，所有納入的研究均被歸類為中等至高質(zhì)量，NOS 評分范圍為 6～9（表1）。

2.3 SA發(fā)病率Meta分析結(jié)果

2.3.1 SA發(fā)病率

由表2可知，在18項(xiàng)研究選項(xiàng)中，共納入4 852例膿毒癥患者，其中由膿毒癥引起ARDS的患者有402例。ARDS的發(fā)病率為9.9%～67.8%，SA的發(fā)病率為28.8%，95%CI為0.18～0.40，研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I²=98.9%，p＜0.01）。

2.3.2 SA發(fā)病率亞組分析

通過對SA總發(fā)病率的亞組分析（表2），樣本量超過500的選項(xiàng)中發(fā)病率相對較高（43.7%），出版年份在2017-2019年選項(xiàng)中發(fā)病率相對較低（19.2%）；在地域差異方面，歐美的發(fā)病率（24.5%）低于亞洲（29.7%）。此外，發(fā)病年齡也存在一定的差異，65歲以上人群的發(fā)病率（24.9%）低于65歲及以下人群；疾病嚴(yán)重程度APACHEⅡ評分在17分以上時(shí)，發(fā)病率顯著升高（40.3%）；SOFA評分為6.5～7.5的發(fā)病率也較高（35.7%）。Meta回歸分析結(jié)果顯示，小樣本（p=0.016）是影響SA發(fā)病率的重要因素。

2.3.3 敏感性分析及發(fā)表偏倚檢驗(yàn)

為了探討個(gè)別納入研究對總體匯總估計(jì)的影響，我們進(jìn)行了敏感性分析。分析結(jié)果表明，SA綜合發(fā)病率與整體合并效應(yīng)一致，表明總體匯總估計(jì)是穩(wěn)健且可信的。偏倚分析表明，Egger檢驗(yàn) （p=0.032）和漏斗圖的不對稱分布提示了存在小樣本效應(yīng)和發(fā)表偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。通過修剪填充法的結(jié)果表明偏倚對總體效應(yīng)量的影響較?。▓D2）。

2.4 SA危險(xiǎn)因素的Meta分析結(jié)果

2.4.1 SA危險(xiǎn)因素分析結(jié)果

年齡是SA發(fā)病率增加的一個(gè)因素（S_OR=1.09，95%CI為 1.02～1.17），吸煙史提高了SA的發(fā)病率（S_OR=3.58，95%CI為2.32～5.53），肺部感染顯著增加了SA的發(fā)病率（S_OR=1.97，95%CI為1.68～2.31），合并COPD的患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著升高（S_OR=6.31，95%CI為 3.21～12.41），胰腺炎亦表現(xiàn)出顯著的相關(guān)性（S_OR=3.84，95%CI為 2.45～6.02）。此外，休克狀態(tài)與SA的發(fā)病率也顯著相關(guān)（S_OR=1.97，95%CI為1.56～2.49）。在疾病嚴(yán)重程度評分方面，高APACHEⅡ評分與SA發(fā)病率升高密切相關(guān)（S_OR=1.30，95%CI為1.13～1.50），SOFA評分則表現(xiàn)出相關(guān)性（S_OR=1.23，95%CI為1.11～1.37）。血清乳酸（S_OR=1.92，95%CI為1.60～2.32）和血清HMGB1（S_OR=2.25，95%CI為1.53～3.31）的高水平也與發(fā)病率顯著相關(guān)。在CRP（S_OR=1.01，95%CI為 1.00～1.03）、PCT（S_OR=1.02，95%CI為0.97～1.06）、IL-6（S_OR=1.00，95%CI為 0.94～1.07）與SA發(fā)病率之間相關(guān)性不大（表3）。

2.4.2 敏感性分析及發(fā)表偏倚檢驗(yàn)

對具有顯著異質(zhì)性的肺部感染、休克、APACHEⅡ評分及SOFA評分的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了敏感性分析和Egger檢驗(yàn)，結(jié)果顯示肺部感染和休克的合并效應(yīng)值穩(wěn)健且與總體結(jié)果一致，Egger檢驗(yàn)顯示研究中存在發(fā)表偏倚（p＜0.05）?？紤]到這一點(diǎn)，我們采用剪補(bǔ)法評估缺失研究對合并結(jié)果的影響，分別補(bǔ)充4項(xiàng)研究后，結(jié)果并未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，表明合并結(jié)果是穩(wěn)健的。對于APACHEⅡ評分和SOFA評分，敏感性分析和Egger檢驗(yàn)未顯示出明顯的發(fā)表偏倚（p=0.258，p=0.738）。

2.5 SA預(yù)測指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

進(jìn)一步的分析顯示，APACHEⅡ評分能夠很好地區(qū)分膿毒癥患者和SA患者，并對ARDS的發(fā)生具有預(yù)測作用（S_MD=2.39，95%CI為0.38～4.40）。我們還發(fā)現(xiàn)，SA患者的SOFA評分（S_MD=0.74，95%CI為0.47～1.01）、CRP（S_MD=0.79，95%CI為0.53～1.04）水平高于膿毒癥患者，而PaO₂/FiO₂（S_MD=-1.12，95%CI為-1.33～-0.91）則顯著低于膿毒癥患者（表4）。

3 討論與結(jié)論

本研究系統(tǒng)性分析了SA的發(fā)病率及危險(xiǎn)因素，提供了較為全面的流行病學(xué)數(shù)據(jù)和風(fēng)險(xiǎn)因素特征。總體上，SA的發(fā)病率為28.8%，然而研究間的異質(zhì)性顯著，Meta回歸分析提示異質(zhì)性主要源自小樣本。在樣本量較大的研究中，SA的發(fā)病率較高（43.7%），考慮到小樣本研究可能因統(tǒng)計(jì)效能較低導(dǎo)致發(fā)病率的低估，大樣本研究覆蓋更多患者群體，從而更接近真實(shí)水平的發(fā)病率。在2017-2019年，SA的發(fā)病率為19.2%，這一趨勢可能反映出該時(shí)期診療手段的提升對控制SA的作用^［47］。地理差異影響了SA的發(fā)病率，歐美地區(qū)的發(fā)病率為24.5%，低于亞洲的29.7%。有研究表明，歐洲膿毒癥的發(fā)生率相對別的地區(qū)較低，這種差異很可能與當(dāng)?shù)氐姆N族構(gòu)成和社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平有關(guān)^［48］。亞組分析顯示，65歲以上人群的SA發(fā)病率（24.9%）低于65歲以下人群。這一現(xiàn)象與老年人免疫衰老相關(guān)，免疫反應(yīng)的減弱一定程度上減少了過度炎癥的反應(yīng)^［49-50］。

對13個(gè)SA危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，最終確定了10個(gè)與SA顯著相關(guān)的危險(xiǎn)因素。結(jié)果顯示，年齡增長被證實(shí)為SA的一個(gè)顯著危險(xiǎn)因素，這與早期研究的結(jié)論相符^［51］。吸煙史、肺部感染、合并COPD、胰腺炎及休克狀態(tài)均顯著增加了SA的患病風(fēng)險(xiǎn)。這些因素可能通過增強(qiáng)炎癥反應(yīng)（如激活中性粒細(xì)胞、促炎性細(xì)胞因子的釋放）和損害肺功能（如肺泡上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的破壞、氣體交換受限）等機(jī)制來促進(jìn)ARDS的發(fā)生^［52-53］。此外，APACHEⅡ評分和SOFA評分也被認(rèn)為是影響SA發(fā)病率的重要指標(biāo)，特別是在APACHEⅡ評分超過17分時(shí)，SA的發(fā)病率顯著上升至40.3%，SOFA評分在6.5～7.5的患者，發(fā)病率達(dá)到了35.7%。膿毒癥患者較高的APACHEⅡ評分和SOFA評分，通常意味著患者的全身炎癥反應(yīng)更為劇烈、器官功能受損更為嚴(yán)重，從而提高了ARDS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)^［54］。血清乳酸和血清HMGB1水平升高也與SA有關(guān)，這提示了代謝紊亂和炎癥在其發(fā)病機(jī)制中的潛在作用^［55］。此外，CRP、PCT和IL-6與SA發(fā)病率相關(guān)性不大，可能是因?yàn)樗鼈兏嗟胤从沉巳淼难装Y狀態(tài)，未必直接與肺部特異性損傷相關(guān)^［56］，也可能是因?yàn)锳RDS的發(fā)生，除了炎癥因子風(fēng)暴之外，還與氧化應(yīng)激有關(guān)^［57］。

在本研究中，我們觀察到APACHEⅡ評分（S_MD=2.39，95%CI為0.38～4.40）和SOFA評分（S_MD=0.74，95%CI為0.47～1.01）在SA預(yù)測中具有重要意義。除評分標(biāo)準(zhǔn)外，生物標(biāo)志物也能對SA進(jìn)行預(yù)測，SA患者的CRP水平顯著升高，能夠有效區(qū)分膿毒癥患者和SA患者^［58］。這表明CRP作為一個(gè)早期指標(biāo)，對膿毒癥患者發(fā)生ARDS具有提示作用?？紤]到單一指標(biāo)可能因個(gè)體差異而預(yù)測能力有限，未來研究應(yīng)探索將多種生物標(biāo)志物組合應(yīng)用于風(fēng)險(xiǎn)評估中，如聯(lián)合使用RAGE、CXCL16、Ang-2 和 PaO₂/FiO₂等指標(biāo)能很好地預(yù)測 ARDS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)^［25］。這種多個(gè)標(biāo)志物聯(lián)合模型有助于全面評估疾病的進(jìn)展，優(yōu)化早期干預(yù)策略。

本研究存在以下局限性：1）納入的研究存在較大的異質(zhì)性，盡管我們進(jìn)行了詳細(xì)的亞組分析，但多數(shù)組別的異質(zhì)性仍然較高。2）部分預(yù)測指標(biāo)數(shù)據(jù)較為有限，可能導(dǎo)致預(yù)測估計(jì)存在不確定性。3）本研究主要納入了來自亞洲、歐洲和美洲的研究，缺乏其他地區(qū)的數(shù)據(jù)，可能限制了結(jié)果的普適性。

綜上所述，SA發(fā)病率較高，其發(fā)生與年齡、吸煙史及多種臨床特征密切相關(guān)。疾病嚴(yán)重程度評分和炎性標(biāo)志物對ARDS的發(fā)生具有預(yù)測作用。未來需要開展更多大樣本、跨區(qū)域的研究，以探索SA風(fēng)險(xiǎn)因素和預(yù)測生物標(biāo)志物，為早期預(yù)示和臨床干預(yù)提供更可靠的依據(jù)。

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責(zé)任編輯 周仁惠