金絲桃苷降低小鼠血漿膽固醇水平的效果研究

Study on the effect of hypericin in reducing plasma cholesterol levels in mice

TONG Tong， SUN Jiaying， SHI Yannan， SHAO Ying， YANG Lijun*

Shanxi Medical University， Shanxi 030001 China

*Corresponding Author" YANG Lijun， E?mail： yanglijunmm@126.com

Abstract" Objective：To intestigate the ability and mechanism of action of hyperoside in reducing plasma total cholesterol levels through in vitro and in vivo experiments.Methods：The mice model with hypercholesterolemia was established by feeding them high?fat and high?cholesterol chow， the hypericin intervention group and positive control group received different doses of hyperoside and lovastatin by gavage for 8 weeks.The changes in weight of the mice in each group were recorded. The content of serum cholesterol related indicators in mice were measured.The pathological changes and lipid accumulation of hepatic tissues and the uptake capacity of the hepatocytes for" low?density" lipoprotein cholesterol（LDL?C） was observed.The abundance of low density lipoprotein receptor（LDLR） proteins in the hepatocytes and hepatic tissues was detected after the intervention of hyperoside.Results：The mice model of hypercholesterolemia was successfully established.Compared to the hypercholesterolemia model group，the mice of hypericin intervention group showed a significant decrease in blood total cholesterol（TC） levels（Plt;0.05），and low?density hypericin intervention group showed" a" significant decrease" in" LDL?C（Plt;0.05）.The" hepatic tissues of mice in the hypercholesterolemia model group exhibited a large number of vacuolated steatosis，and the hepatocytes were sparse and disorganized.The hepatic tissues steatosis and the number of lipid droplets was significantly reduced in the hypericin intervention group compared to thehypercholesterolemia model group.The vitro experiments showed that hyperoside significantly increased TC levels and LDL?C content in hepatocytes（Plt;0.01），promoted LDL?C uptake in hepatocytes and increased abundance of LDLR in hepatocytes and hepatic tissues of mice（P lt;0.01）.Conclusions：Hyperoside may promote the uptake" of" LDL?C in" the" hepatic tissues" of" mice by" increasing the abundance of LDLR，thereby reducing the plasma total cholesterol levels of mice.

Keywords""" hypericin; hypercholesterolemia; edible and medicinal plants， EMPs; total cholesterol; low?density lipoprotein cholesterol; low density lipoprotein receptor

摘要" 目的：通過體內外實驗研究探討金絲桃苷降低血漿總膽固醇的能力及其作用機制。方法：喂食高脂高膽固醇飼料建立高膽固醇血癥小鼠模型，金絲桃苷干預組及陽性對照組給予不同劑量金絲桃苷灌胃和洛伐他汀灌胃8周。記錄各組小鼠體質量變化，檢測小鼠血漿膽固醇相關指標含量，觀察肝組織病理改變、脂質累積情況及肝細胞攝取低密度脂蛋白膽固醇（LDL?C）的能力，檢測金絲桃苷干預后肝細胞和肝組織中低密度脂蛋白受體（LDLR）豐度變化。結果：高膽固醇血癥小鼠模型建立成功。與高膽固醇模型組相比，金絲桃苷干預組小鼠血總膽固醇（TC）水平下降（Plt;0.05）；低劑量金絲桃苷干預組LDL?C水平下降（Plt;0.05）；高膽固醇模型組小鼠肝組織出現大量空泡脂肪樣變，肝細胞稀疏且排列紊亂，金絲桃苷干預組小鼠較高膽固醇模型組小鼠肝組織脂肪樣變明顯減輕，脂滴數量顯著減少；體外實驗發現，金絲桃苷能增加肝細胞中TC和LDL?C的含量（Plt;0.01），促進肝細胞對LDL?C的攝取，提高肝細胞及小鼠肝組織中LDLR豐度（Plt;0.01）。結論：金絲桃苷可能通過提高LDLR豐度促進小鼠肝組織攝取血LDL?C，進而降低小鼠血漿膽固醇水平。

關鍵詞" 金絲桃苷；高膽固醇血癥；食藥兩用植物（EMPs）；總膽固醇；低密度脂蛋白膽固醇；低密度脂蛋白受體

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2025.06.010

隨著人口老齡化加劇，我國（尤其是青少年）高膽固醇血癥的患病率不斷攀升，未來我國成人高膽固醇血癥及相關心血管疾病負擔將持續加重。目前，心血管疾病仍占我國城鄉死因首位，已成為重要的公共衛生問題[1?2]。以低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL?C）升高為特點的高膽固醇血癥是腦卒中和冠心病主要且可以改變的危險因素[3?5]。因此，控制血漿總膽固醇（total cholesterol，TC）和LDL?C異常，是防治高膽固醇血癥的重中之重。他汀類藥物是臨床降低TC的一線治療方案，但長期、大劑量使用副作用顯著[6]，而新型降脂藥物前蛋白轉化酶枯草溶菌素9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑也因價格昂貴無法大規模應用。已有研究結果顯示，許多來源于植物性食物，尤其是食藥兩用植物（edible and medicinal plants，EMPs）的天然活性物質有明顯的降膽固醇作用[7?10]，其兼具傳統食品的安全性和中藥材的功效性，降低成本的同時也更安全可靠，可用于預防性干預。金絲桃苷（hyp）屬于黃酮醇苷類化合物，存在于山楂、蒲公英等多種食藥兩用植物中[11?12]，具有降TC、抗動脈粥樣硬化等作用[13?14]，但相關研究多在高脂動物模型成功建立后觀察金絲桃苷的降脂功效[15?17]，而本研究在建立高膽固醇血癥小鼠模型的同時給予金絲桃苷干預，觀測金絲桃苷對高膽固醇血癥的預防作用，并通過體外模擬肝細胞攝取LDL?C過程，初步探索金絲桃苷通過調控肝細胞膽固醇攝取從而降低血膽固醇的機制。

1" 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 細胞株與實驗動物

人源正常肝上皮細胞株L?02及人源肝癌細胞株HepG2、Huh7，均來源于本課題組細胞庫。無特定病原體（SPF）級雄性C57BL/6J小鼠（4～6周齡），購自北京斯貝福實驗技術有限公司，飼養于山西醫科大學基礎醫學研究中心實驗房。本研究已經山西醫科大學倫理委員會批準（編號：SYDL2024040）。

1.1.2 實驗試劑

對照飼料及高脂高膽固醇飼料購自江蘇省協同醫藥生物工程有限責任公司；金絲桃苷及lovastatin購自上海源葉生物科技有限公司；人源低密度脂蛋白（human low density lipoprotein，Human LDL）及DiI標記人源低密度脂蛋白（human DiI low density lipoprotein，Human DiI?LDL）購自廣州奕元生物科技有限公司；RPMI?1640培養基、青霉素?鏈霉素混合液、0.25%胰酶、苯甲基磺酰氟（phenylmethanesulfonyl fluoride，PMSF）、油紅O染色試劑盒、4%多聚甲醛、羧甲基纖維素鈉（CMC?Na）、蘇木素精、伊紅Y（水溶）、甲醛鈣固定液均購自北京索萊寶生物科技有限公司；杜氏改良Eagle培養基（DMEM）購自美國Gibco公司；TC、三酰甘油（triglyceride，TG）、LDL?C、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL?C）含量測定試劑盒均購自南京建成生物工程研究所；蛋白質裂解液（radio immunoprecipitation assay，RIPA）、聯脒?2?苯基吲哚（DAPI）染色液、甘油明膠封片劑均購自上海碧云天生物技術有限公司；蛋白酶抑制劑混合物（protease inhibitor cocktail，PIC）、超敏增強化學發光試劑（ECL）購自北京賽文創新生物科技有限公司；二辛可寧酸（BCA）法蛋白定量測定試劑盒及快速轉膜液購自蘇州新賽美生物科技有限公司；低密度脂蛋白受體（LDLR）抗體（1∶1 000）購自武漢三鷹生物技術有限公司；β?actin抗體（1∶4 000）購自北京TransGen Biotech公司；細胞增殖/凋亡檢測（CCK?8）試劑盒、無蛋白快速封閉液購自武漢博士德生物工程有限公司。

1.1.3 實驗儀器

多功能酶標儀購自美國MD公司；超凈工作臺購自上海智城分析儀器制造有限公司；二氧化碳（CO2）細胞培養箱、-80 ℃冰箱購自德國Eppendorf公司；細胞倒置顯微鏡購自日本Nikon公司；激光共聚焦顯微鏡購自日本Olympus公司；SDS?PAGE電泳儀、濕轉轉印槽、凝膠成像儀購自美國BIO?RAD公司；組織勻漿機購自上海凈信實業發展有限公司；冰凍組織切片機、石蠟切片機、組織包埋機購自德國徠卡（Leica）儀器有限公司。

1.2 實驗方法

1.2.1 細胞培養

使用RPMI?1640培養基培養L?02細胞，使用DMEM培養基培養Hepg2、Huh7細胞，培養基均含100 mL/L胎牛血清和100 IU/mL青霉素、100 μg/mL鏈霉素。

1.2.2 動物分組及干預

35只C57BL/6J雄性小鼠使用基礎飼料適應性喂養1周后，按照體質量隨機分為5組：空白對照組、高膽固醇模型組、高劑量金絲桃苷干預組、低劑量金絲桃苷干預組及陽性對照組，每組7只，自由采食和飲水。從第1天開始，空白對照組采用基礎飼料喂養，采用0.5%羧甲基纖維素鈉（CMC?Na）溶液灌胃；高膽固醇模型組采用高脂高膽固醇飼料喂養，采用0.5%的CMC?Na溶液灌胃；高劑量金絲桃苷干預組采用高脂高膽固醇飼料喂養，采用100 mg/（kg·d）金絲桃苷溶液灌胃；低劑量金絲桃苷干預組采用高脂高膽固醇飼料喂養，采用50 mg/（kg·d）金絲桃苷溶液灌胃；陽性對照組采用高脂高膽固醇飼料喂養，采用3 mg/（kg·d）洛伐他汀灌胃。持續8周。

1.2.3 動物實驗取材

每周固定時間稱量小鼠體質量并記錄。最后1次灌胃后稱重，眼球取血至1.5 mL 離心管中，靜置2 h，4 ℃條件下3 000 r/min離心10 min，分離上層血清，于-80 ℃冰箱保存備用。

干預結束后脫頸處死小鼠，留取肝臟，部分于-80 ℃冰箱凍存備用，部分于4%多聚甲醛/中性甲醛固定液固定24 h后取出放入包埋盒中，水洗數次后置于缸內進行脫水、透明、蠟化。取出包埋模具，用鑷子夾取包埋盒中肝組織，將肝組織水平放入模具，倒滿蠟液，將包埋盒蓋在模具上。-20 ℃冷卻模具，摳出蠟塊置于冷臺備用，將組織塊置于切片機上，設置厚度為4 μm進行石蠟切片。

1.2.4 蘇木精?伊紅染色檢測肝組織的脂肪變性

石蠟切片放入65 ℃烘箱30 min，自來水沖洗1～2 min，置于缸內按以下順序進行脫蠟和水化：二甲苯Ⅰ 5 min→二甲苯Ⅱ 5 min→無水乙醇Ⅰ 5 min→無水乙醇Ⅱ 5 min→95%乙醇3 min→90%乙醇3 min→80%乙醇2 min→70%乙醇2 min→蒸餾水2 min，經蘇木素染細胞核，伊紅染細胞質，脫水封片后鏡檢采集圖像。

1.2.5 CCK?8檢測L?02細胞增殖情況

取生長狀態良好的L?02細胞，調整細胞懸液濃度至2×103/mL，接種于96孔板，細胞貼壁后更換培養基，分別加入濃度為20、50、100 μM的金絲桃苷分別作用24、48、72 h，每孔設3個生物學重復。在相應的處理時間結束后換用新鮮培養基，每孔加入10 μL的CCK?8試劑，使用不含細胞但含培養基的孔作為空白孔。細胞在培養箱中繼續孵育0.5 h，使用酶標儀對各孔處450 nm處的吸光度（OD）值進行測定，計算細胞存活率，細胞存活率=（實驗孔吸光度值-空白孔吸光度值）/（對照孔吸光度值-空白孔吸光度值）×100%。

1.2.6 試劑盒測定細胞內外膽固醇相關指標

小鼠血清樣本直接測定；取對數生長期L?02細胞制成細胞懸液接種于12孔板中，待細胞完全貼壁后分為空白1組、對照1組和實驗1組（20 μM 金絲桃苷），培養48 h后，對照1組和實驗1組加入濃度為100 μg/mL的LDL?C，繼續培養24 h，吸取培養基，離心后取上清液直接測定（細胞外）；收集細胞沉淀，向其中加入200 μL的無水乙醇進行勻漿，冰浴條件下超聲破碎，制備好的勻漿液不離心直接測定（細胞內）。

根據TC、TG、LDL?C、HDL?C檢測試劑盒說明書加樣后，酶標儀測定各孔吸光度值，根據公式計算含量。

1.2.7 油紅O染色觀察組織和細胞內脂質蓄積情況

將肝組織從-80 °C冰箱中取出，放于-20 °C冰箱過夜。切取合適的組織塊，置于冰凍切片機的支撐器上，加適量的冰凍切片包埋劑，待組織塊包埋好后，將組織塊置于冰凍切片機中，按照10 μm的厚度進行切片，將切片黏附在載玻片上，室溫下放置。

接種L?02細胞于96孔板中，細胞貼壁后分為空白2組、對照2組和實驗2組（20 μM 金絲桃苷），培養48 h后，對照2組和實驗2組加入濃度為100 μg/mL的LDL?C，繼續培養24 h。

將置有肝組織切片的載玻片于甲醛鈣固定液中固定10 min，向96孔板細胞中加入油紅O固定液固定30 min，隨后兩者均經過油紅O染液染色，異丙醇分化，蘇木素染色，油紅O緩沖液處理，最后使用甘油明膠封片，鏡下觀察組織和細胞內脂質蓄積情況，拍照記錄。

1.2.8 免疫熒光（IF）法檢測細胞內Dil?LDL含量

接種L?02細胞于96孔避光玻底板中，細胞貼壁后分為對照3組和實驗3組（20 μM 金絲桃苷），培養48 h后，對照3組和實驗3組加入濃度為10 μg/mL的Dil?LDL，繼續培養4 h。培養結束后，取出96孔玻底板，全程避光，棄原培養基，加入4%多聚甲醛溶液固定30 min，磷酸鹽緩沖液洗3次，每次5 min。DAPI染液染核5 min，磷酸鹽緩沖液洗3次，每次5 min。滴加抗熒光淬滅液，封片。激光共聚焦顯微鏡100倍鏡下觀察各組細胞內Dil?LDL的含量，拍照記錄。

1.2.9 蛋白印跡（WB）法檢測組織和肝細胞中LDLR蛋白含量

稱取小鼠（空白對照組、高膽固醇模型組、高劑量金絲桃苷干預組、低劑量金絲桃苷干預組、陽性對照組）冰凍的肝臟組織50 mg，用剪刀剪碎，加入組織裂解液使用組織勻漿機充分研磨，再置于冰上裂解40 min。離心后吸取上清液得到組織總蛋白，使用BCA工作液測定蛋白濃度。

收集細胞[對照4組（培養48 h）、實驗4組（加入20 μM金絲桃苷后培養48 h）]沉淀，RIPA裂解液充分裂解細胞后得到細胞總蛋白，使用BCA工作液測定蛋白濃度。

配制聚丙烯酰胺凝膠，組織樣品每孔上樣50 μg總蛋白，細胞樣品每孔上樣30 μg總蛋白，電泳轉膜后快速封閉后置于室溫，封閉30 min，加入β?actin抗體和LDLR抗體4 ℃過夜孵育。Tris鹽緩沖液洗滌3次，加入辣根過氧化物酶標記山羊抗兔IgG抗體（1∶5 000）室溫孵育1 h，使用凝膠成像儀顯影。

1.3 統計學方法

采用GraphPad Prism軟件對所有實驗數據進行統計分析并繪制統計圖。采用SPSS 25.0進行統計分析，符合正態分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗、重復測量方差分析；不符合正態分布的定量資料以中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用秩和檢驗；定性資料以頻數及百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。WB條帶用Image J軟件進行量化。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1 不同組別小鼠干預前后體質量比較（見表1）

2.2 不同組別小鼠TC、TG、LDL?C、HDL?C水平比較（見表2）

2.3 不同組別小鼠肝臟脂肪變性情況

伊紅染色結果顯示，空白對照組小鼠肝組織結構完整，肝細胞排列整齊，無脂肪空泡；高膽固醇模型組小鼠肝組織可見大量空泡脂肪樣變，肝細胞稀疏且排列紊亂；高劑量金絲桃苷干預組、低劑量金絲桃苷干預組、陽性對照組小鼠肝組織脂肪樣變明顯減輕，肝細胞排列較整齊（見圖1）。油紅O染色結果顯示，與高膽固醇模型組相比，高劑量金絲桃苷干預組、低劑量金絲桃苷干預組小鼠肝組織中的脂滴數量減少（見圖2）。提示金絲桃苷能減輕高脂高膽固醇飲食小鼠肝臟脂質累積，緩解肝臟脂肪變性。

2.4 不同濃度金絲桃苷對L?02細胞增殖的影響

20 μM的金絲桃苷對細胞增殖影響不明顯，50、100 μM的金絲桃苷可以一定程度上抑制細胞增殖。提示采用20 μM的金絲桃苷進行后續細胞實驗具有可行性。見表3。

2.5 不同組別細胞實驗結果

細胞內實驗結果顯示，實驗1組細胞中TC和LDL?C含量較高，見表4。細胞外實驗結果顯示，與對照1組比較，實驗1組的TC和LDL?C含量降低，見表5。提示金絲桃苷可能影響肝細胞對LDL?C的攝取能力。

2.6 不同組別肝細胞攝取LDL?C情況比較

對L?02細胞進行油紅O染色，結果顯示，與空白2組相比，對照2組細胞出現微量脂變，實驗2組細胞脂變較明顯（見圖3）。為了進一步明確肝細胞攝取LDL?C的情況，分別向對照3組及實驗3組添加Dil?LDL繼續培養4 h，IF檢測結果顯示，實驗3組的細胞中Dil?LDL增加（見圖4）。提示金絲桃苷能促進L?02細胞攝取LDL?C。

2.7 不同組別細胞及小鼠LDLR豐度比較

與對照4組相比，實驗4組L?02、HepG2和Huh7細胞的LDLR蛋白水平升高，見表6。WB結果顯示，高劑量金絲桃苷干預組、低劑量金絲桃苷干預組小鼠肝組織LDLR豐度明顯高于高膽固醇模型組，見表7。提示金絲桃苷可提高肝細胞及肝組織中的LDLR水平，這可能是金絲桃苷能夠降低小鼠血TC水平的新機制。

3" 討論

膽固醇穩態對于正常細胞和全身功能至關重要[18]，其中LDL?C含量占人體血漿TC的70%[19]。已有研究表明，以LDL?C異常升高為特點的高膽固醇血癥是多種心血管病發生的主要危險因素[20]。高膽固醇血癥的發生具有隱匿性、漸行性的特點，因此，通過早期預防和提前干預有效控制血漿TC異常，維持血管健康是防治心血管病的重要基礎[4]。近年來，植物性食物中的非營養成分在高膽固醇血癥防治中的作用備受關注[21]，特別是在我國應用歷史悠久且資源豐富的食藥兩用植物更是天然的膽固醇調節劑，其相較于現有的降脂藥物更安全、更普遍，預防效果更好。已有研究顯示，金絲桃苷能夠顯著降低高脂小鼠的血漿TC水平，對高脂飲食誘導的小鼠代謝相關脂肪性肝病有保護作用[22?23]。本研究通過喂食高脂高膽固醇飼料成功建立高膽固醇血癥小鼠模型，同時用金絲桃苷灌胃處理，發現金絲桃苷能夠降低小鼠TC和LDL?C含量并緩解高膽固醇飲食導致的肝臟脂質累積。提示在高油高脂的飲食模式下，堅持攝入含有金絲桃苷的食品能有效降低LDL?C水平，緩解高脂高膽固醇飲食引起的肝臟損傷，降低高膽固醇血癥發生風險。

已有研究發現，金絲桃苷可通過減少肝組織膽固醇合成，增加脂肪酸氧化和膽汁酸合成等發揮降脂功效[14?15]，但對血漿LDL?C清除環節是否被激活的關注較少。本研究在體外模擬肝細胞對LDL?C的攝取過程，結果顯示，金絲桃苷處理后，肝細胞內的TC和LDL?C含量增加，肝細胞內脂滴增多，進一步使用Dil?LDL處理細胞后觀察到金絲桃苷促進了肝細胞對LDL?C的攝取。LDLR是清除機體血液循環中LDL?C的主要物質之一，血漿中70%的LDL?C可通過LDLR內吞清除，現有的降脂藥物如PCSK9抑制劑即通過升高肝臟LDLR水平達到降低血液膽固醇的目的[24?25]。目前，尚未檢索到金絲桃苷調控血漿TC的機制與LDLR表達水平關系的研究。WB檢測發現，金絲桃苷干預后肝組織和肝細胞中LDLR豐度顯著增加，說明金絲桃苷促進肝細胞攝取LDL?C的能力可能是由于LDLR豐度提高引起。在檢測到LDLR蛋白表達增加的同時發現，其mRNA水平變化不明顯，提示金絲桃苷可能通過影響LDLR蛋白質穩定性發揮作用，應予以進一步研究。

4" 創新之處

已有的治療研究更關注金絲桃苷對高膽固醇血癥的預防作用，但本研究是從飲食護理角度出發，旨在通過對日常飲食的干預遏止高膽固醇血癥的發生，研究發現了金絲桃苷能夠調控LDLR表達的新機制，為金絲桃苷降膽固醇的機制研究提供了新方向。

5" 小結

本研究通過體內外實驗明確了金絲桃苷可能是一種潛在的天然降膽固醇化合物，對于血膽固醇異常的調節具有重要意義，并初步探索了金絲桃苷可能通過提高LDLR豐度促進小鼠肝組織攝取血LDL?C，進而降低小鼠血漿總膽固醇水平的新機制。未來研究人員將繼續深入探究該作用機制，以期完善高膽固醇血癥的預防策略，并為推動富含金絲桃苷的EMPs的開發和應用提供理論指導。

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（收稿日期：2024?04?07；修回日期：2025?03?03）

（本文編輯 陳瓊）