S-(-)-尼古丁-山梨酸鹽的制備、特性及其應(yīng)用研究

［摘 要］ 為合成S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽，評(píng)估其在電子煙油中的應(yīng)用潛力，提升電子煙的抽吸體驗(yàn)，減少S-（-）-尼古丁的氧化損失，通過超聲法將S-（-）-尼古丁與山梨酸反應(yīng)，成功制備S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽，并通過1H-NMR和高效液相色譜（HPLC）技術(shù)驗(yàn)證了其化學(xué)結(jié)構(gòu)和純度。此外，還考察了S-（-）-尼古丁-山梨酸的鹽抗氧化性和熱穩(wěn)定性，并進(jìn)行了電子煙油的評(píng)吸實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示：S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽成功合成純度達(dá)到了99.28%，收率為95.8%。在抗氧化性測(cè)試中，S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽的有效物質(zhì)損失率顯著低于S-（-）-尼古丁，表現(xiàn)出更佳的穩(wěn)定性。熱穩(wěn)定性分析表明，S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽的熱穩(wěn)定性優(yōu)于S-（-）-尼古丁。評(píng)吸實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)：含有S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽的電子煙油在多個(gè)抽吸體驗(yàn)指標(biāo)上得分高于含有S-（-）-尼古丁的電子煙油。 S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽制備過程簡(jiǎn)便，其卓越的抗氧化性和熱穩(wěn)定性能有效改善電子煙油的抽吸體驗(yàn)，展現(xiàn)出工業(yè)化生產(chǎn)的潛力和市場(chǎng)應(yīng)用前景。

［關(guān)鍵詞］ S-（-）-尼古丁； S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽； 電子煙油

［中圖分類號(hào)］ O69

［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］ A

S- （-）-尼古丁作為電子煙油的關(guān)鍵成分，其分子結(jié)構(gòu)中的吡咯環(huán)在空氣中易氧化，導(dǎo)致在電子煙油中不穩(wěn)定，進(jìn)而因其有效物質(zhì)的損失，限制了其在電子煙油中的應(yīng)用[1]。將機(jī)酸與S-（-）-尼古丁結(jié)合形成鹽類后應(yīng)用于電子煙油中，能有效抑制S- （-）-尼古丁的氧化過程，減少有效物質(zhì)的損失，并顯著減輕S-（-）-尼古丁對(duì)喉部的不適，從而改善用戶抽吸體驗(yàn)[2-5]。因此，開發(fā)一種具有良好抽吸體驗(yàn)的S-（-）-尼古丁鹽類，對(duì)于電子煙油的發(fā)展具有重要意義[6]。山梨酸，作為一種含有羧基的有機(jī)酸，因其易于與堿形成鹽且在食品行業(yè)中廣泛應(yīng)用，用于添加食品的酸味[7]。基于此，本研究選取S-（-）-尼古丁和山梨酸作為原料，采用超聲法制備S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽，并對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確認(rèn)。此外，本研究還評(píng)估了該鹽類的抗氧化性和熱穩(wěn)定性，并通過評(píng)吸實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)了其在電子煙油應(yīng)用中的優(yōu)勢(shì)。

1 合成線路

合成路線見圖1。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 儀器與試劑

JY2301型電子天平，上海天祥儀器儀表廠；DF-101S型磁力攪拌器，鞏義市予華儀器有限公司；RE-3型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；PS-60A超聲反應(yīng)器，東莞市潔康超聲波設(shè)備有限公司；D-2型真空干燥箱，上海真空設(shè)備有限公司；TA高分辨率熱重分析儀，耐馳儀器商貿(mào)上海有限公司；1260 infinity II高效液相色譜儀，安捷倫科技有限公司；MH-2型循環(huán)水式真空泵，寧波真空器械有限責(zé)任公司；400M超導(dǎo)核磁共振波譜儀，安捷倫科技有限公司。

S-（-）-尼古丁純度為99.4%，實(shí)驗(yàn)室自制。各香料購于廣東詳凱香精香料有限公司；其他試劑、溶劑均為分析純，購于上海泰坦科技股份有限公司。

2.2 S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽的合成

將山梨酸（520 mg，4.65 mmol）溶于22 mL乙醇，控制pH = 6.5，30 ℃下攪拌10 min后加入S-（-）-尼古丁（0.75 mL，4.65 mmol）；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，100 kHz頻率超聲反應(yīng)6 h；反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾，真空干燥，得到淡綠色油狀物S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽1.22 g，收率為95.8%，純度為99.28%。1H-NMR （400 MHz， DMSO-d6） δ： 8.48 （d， 1H），8.45 （dd， 1H），7.69 （m， 1H），7.33 （t， 1H），7.14 （m， 1H），6.25 （t， 1H），6.20 （m， 1H），5.77 （d， 1H），3.42 （m， 1H），3.09 （m， 2H），2.23 （m， 2H）， 2.06 （s， 3H），1.79 （d， 3H），1.58 （m， 2H）。

2.3 S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽的抗氧化性研究

采用高效液相色譜進(jìn)行純度分析，對(duì)比有機(jī)酸鹽和S-（-）-尼古丁的抗氧化性[8]。取 S-（-）-尼古丁、S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽各0.5 mL，在相同的室溫、密封、避光的條件下保存。每20 d進(jìn)行一次高效液相色譜分析（表1），以比較S-（-）-尼古丁的純度，并據(jù)此評(píng)估S-（-）-尼古丁和S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽的穩(wěn)定性，及穩(wěn)定性的強(qiáng)弱。分析樣品準(zhǔn)備如下：1）S-（-）-尼古丁（10 μL溶于2.5 mL乙酸乙酯，取1.5 mL過膜，裝瓶）；2）S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽（20 μL溶于4 mL乙酸乙酯，取1.5 mL過膜，裝瓶）。

分析條件如下：

流動(dòng)相A，在900 mL純水中加入25 mL的60 g/L醋酸溶液和6 mL濃氨水，用稀氨水或稀醋酸調(diào)整pH至10，然后用純水稀釋至1000 mL；流動(dòng)相B，乙腈；流速，1.0 mL/min ; 檢測(cè)波長，254 nm ; 柱溫，30 ℃；進(jìn)樣量，20 μL ；色譜柱，C18色譜柱。

2.4 S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽的熱穩(wěn)定性

本研究旨在探究S-（-）-尼古丁和S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽在不同溫度和時(shí)間條件下的質(zhì)量變化，通過分析熱重曲線，比較兩個(gè)樣品的熱穩(wěn)定性和熱分解情況[9]。以S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽與S-（-）-尼古丁作為熱重分析對(duì)比樣本，分別取兩種化合物各11 mg，使用高分辨率熱重分析儀進(jìn)行掃描，空氣氛圍下，加熱速率為5 ℃/min，溫度范圍從40～400 ℃。將每次掃描所得的數(shù)據(jù)繪制成熱重曲線，并據(jù)此分析并比較了兩種樣品的熱穩(wěn)定性。

2.5 含有S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽和S-（-）-尼古丁的電子煙油的制備

2.5.1 含S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽的電子煙煙油（煙油A） 按質(zhì)量分?jǐn)?shù)配置煙油A：丙二醇30%、甘油55%、蘋果香料2%、薄荷香料1%、葡萄香料1%、煙草提取物香料2%、S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽3%、聚乙二醇6%。

2.5.2 含S-（-）-尼古丁的電子煙煙油（煙油B） 按質(zhì)量分?jǐn)?shù)配置油煙B：丙二醇33%、甘油55%、蘋果香料1.5%、薄荷香料1%、葡萄香料1%、煙草提取物香料2%、S-（-）-尼古丁0.5%、聚乙二醇6%。

2.6 電子煙油的評(píng)吸實(shí)驗(yàn)

為了評(píng)估這兩種煙油的口感和抽吸體驗(yàn)，進(jìn)行了電子煙油的評(píng)吸實(shí)驗(yàn)。將等體積的煙油A和B加入相同功率的電子煙霧化器中，制備成除煙油成分不同外其他條件相同的兩個(gè)電子煙裝置。25名志愿者對(duì)這兩種不同煙油的電子煙進(jìn)行抽吸評(píng)價(jià)。他們根據(jù)煙氣量、回味度、口感順滑度、香味香氣、滿足感（每個(gè)指標(biāo)的評(píng)分范圍為1至10分）對(duì)兩種煙油進(jìn)行評(píng)分。通過這種方式，以全面評(píng)估這兩種煙油的抽吸體驗(yàn)。

3 結(jié)果與討論

3.1 S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽的分析表征

圖2為S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽的核磁氫譜，1H-NMR （400 MHz， DMSO-d6） δ： 8.48 （d， 1H），8.45 （dd， 1H），7.69 （m， 1H），7.33 （t， 1H），7.14 （m， 1H），6.25 （t， 1H），6.20 （m， 1H），5.77 （d， 1H），3.42 （m， 1H），3.09 （m， 2H），2.23 （m， 2H）， 2.06 （s， 3H），1.79 （d， 3H），1.58 （m， 2H）。

S-（-）-尼古丁有9個(gè)不同環(huán)境的H，而山梨酸的羧基中的H由于與尼古丁四氫吡咯環(huán)中的叔胺結(jié)合成鹽，使得其失去羧基上的H，剩余碳鏈中共有5種不同環(huán)境的H，成鹽后的S-（-）-尼古丁共有14種不同環(huán)境的H，與圖譜解析結(jié)果一致，表明S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽合成成功。

對(duì)S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽的含量進(jìn)行液相色譜分析，出峰時(shí)間在31 min左右，有效物質(zhì)含量為99.28%（圖3）。

3.2 S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽抗氧化性

利用高效液相色譜對(duì)兩種化合物有效物質(zhì)純度進(jìn)行分析，從第0 d到第100 d，每隔20 d進(jìn)行一次分析，分析結(jié)果見表1。

對(duì)兩種樣品有效物質(zhì)含量的變化趨勢(shì)分析可知（圖4），從第0 d到第100 d，S-（-）-尼古丁和S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽兩者的總體降幅分別為6.02%和1.1%，后者中有效物質(zhì)損失率明顯低于S-（-）-尼古丁。故與游離的S-（-）-尼古丁相比，S-（-）-尼古丁成鹽后穩(wěn)定性更好，有效物質(zhì)損失率低，抗氧化性有所提升。

3.3 S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽熱穩(wěn)定性

利用高分辨率熱重分析儀對(duì)二種等質(zhì)量的化合物（11 mg）進(jìn)行掃描熱分析，得到熱重分析圖（圖5）。

由熱重曲線分析可知：在0～100 ℃范圍內(nèi)，兩種樣品熱失重比例較小，說明二者在此溫度下相對(duì)穩(wěn)定；在100～150 ℃范圍內(nèi)，S-（-）-尼古丁樣品熱失重速率快，剩余樣品已經(jīng)降為原重量的50%，這表明S-（-）-尼古丁在該溫度范圍內(nèi)隨著溫度升高而揮發(fā)，從而大量地被流動(dòng)空氣吹掃帶走，而S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽失重比例約為80%，表明成鹽后的S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽的熱穩(wěn)定性高于S-（-）-尼古丁；在150～200 ℃范圍內(nèi)，S-（-）-尼古丁的剩余重量比已經(jīng)從50%降為0，而S-（-）-尼古丁的實(shí)際沸點(diǎn)約為243～248 ℃，樣品重量比在未達(dá)到沸點(diǎn)對(duì)應(yīng)的溫度之前已經(jīng)降為0，表明S-（-）-尼古丁熱穩(wěn)定性較差，這也解釋了天然尼古丁易揮發(fā)的缺點(diǎn)，與S-（-）-尼古丁相比，S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽在該范圍內(nèi)剩余重量未降為0，其完全降為0需要更高的溫度，因此相較于S-（-）-尼古丁來說，S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽熱穩(wěn)定性有所提高。

熱重分析結(jié)果表明，S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽比未成鹽的S-（-）-尼古丁具有更好的熱穩(wěn)定性，這說明成鹽后的S-（-）-尼古丁不容易揮發(fā)，這在一定程度上緩解了S-（-）-尼古丁易揮發(fā)所造成的有效物質(zhì)損失。

3.4 電子煙油評(píng)吸實(shí)驗(yàn)結(jié)果

25名志愿者對(duì)含有兩種不同電子煙油的電子煙進(jìn)行抽吸并評(píng)價(jià)打分，打分結(jié)果記錄見表2。

志愿者們根據(jù)煙氣量、回味度、口感順滑度、香味香氣、滿足感等指標(biāo)對(duì)兩種煙油的抽吸體驗(yàn)進(jìn)行評(píng)分。結(jié)果顯示，添加了S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽的煙油A在多個(gè)關(guān)鍵體驗(yàn)指標(biāo)上相較于煙油B表現(xiàn)出更好的抽吸體驗(yàn)，從而證實(shí)了S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽在電子煙油中的應(yīng)用潛力，顯示出其在市場(chǎng)上具有廣闊的發(fā)展前景。

4 結(jié)論

本研究以S-（-）-尼古丁和山梨酸為原料，通過超聲法制備S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽。經(jīng)高效液相色譜分析，該鹽類的檢測(cè)純度達(dá)到99.28%，收率為95.8%，并通過1H-NMR確證其分子結(jié)構(gòu)。研究結(jié)果表明，S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽制備工藝簡(jiǎn)便，具有優(yōu)異的抗氧化性和較高的熱穩(wěn)定性，能夠有效改善電子煙油的抽吸體驗(yàn)。因此，本研究所得的S-（-）-尼古丁-山梨酸鹽不僅適合工業(yè)化生產(chǎn)，而且在電子煙油領(lǐng)域具有重要的研究和應(yīng)用價(jià)值，預(yù)示著其在市場(chǎng)上的巨大潛力。

［ 參 考 文 獻(xiàn) ］

［1］ LEVETT J Y， FILION K B， REYNIER P， et al. Efficacy and safety of e-cigarette use for smoking cessation： a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials [J]. AM.J.MED， 2023， 14： 1693-1704.

[2] CHAVARRIO CAAS J E， MONGEPALACIOS M， GRAJALESGONZALEZ E， et al. Early chemistry of nicotine degradationin heat-not-burn smoking devices and conventional cigarettes： implications for users and second- and third-hand smokers [J]. J. Phys. Chem.A， 2021， 125（15）： 5-8.

[3] EL-HELLANI A， EL-HAGE R， BAALBAKI R， et al. Free-base and protonated nicotine in electronic cigarette liquids and aerosols [J]. Chem Res Toxicol， 2015， 28（08）： 1532-1537.

[4] 鄒陽， 鄒軍， 尹一冰， 等. 一種新型尼古丁鹽的制備方法[P]. CN： 114343229B， 2023-03-10.

[5] 李強(qiáng)祿. 一種復(fù)合尼古丁鹽及電子煙油的制備方法及應(yīng)用[P]. CN： 110477442A， 2019-11-22.

[6] 楊鵬， 蘇磊， 唐澤龍， 等. 一種抗氧化尼古丁鹽的制備方法及應(yīng)用[P]. CN： 115281366A， 2022-11-04.

[7] HARVANKO A M， HAVEL C M， JACOB P， et al. Characterization of nicotine salts in 23 electronic cigarette refill liquids [J]. Nicotine Tob Res， 2020， 22（07）： 1239-1243.

[8] VIKRAMJEET J， RAKESH N， RUCHITA O， et al. Preservative evaluation of novel 2，4-hexadienoic acid derivatives in aluminium hydroxide Gel-USP [J]. Sci Pharm， 2008， 76： 269-277.

[9] JENSEN K， NIZAMUTDINOV D， GUERRIER M， et al. General mechanisms of nicotine-induced fibrogenesis [J]. FASEB J， 2012， 26（12）： 4778-4787.

[10] NOOSHIN S， CARILLO G， SARAH A， et al. Experimental methods in chemical engineering： Thermogravimetric analysis-TGA [J]. Can J Chem Eng， 2020， 98： 34-43.

Study on Preparation， Characteristics and Applicationof S-（-）-Nicotine Sorbate

XIAO Zhixin1， LI Jiang2， HUANG Xiaojiang1， HE Shibo1， LIU Mingxing1

（1 School of Biological Engineering. and Food， Hubei Univ. of Tech.， Wuhan 430068， China;2 Hubei Heno Biological Engineering Co.， Ltd.， Enshi 445000， China）

Abstract： S-（-）-Nicotine sorbate was prepared by ultrasound using S（ ） Nicotine and sorbic acid as raw materials with 99.28% of purity by high performance liquid chromatography， 95.8% of yield and its structure was confirmed by 1 H NMR. The oxidation resistance and thermal stability of S-（-）-Nicotine sorbate were also discussed. At the same time， its application in electronic cigarette oil was evaluated through the evaluation and smoking experiment. The preparation method of S-（-）-Nicotine sorbate is simple， operable and suitable for industrial production; It effectively avoids the shortcoming of S-（-）-Nicotine perishability， and can improve the taste and pumping experience， which will have a good application prospect.

Keywords： S-（-）-Nicotine；S-（-）-Nicotine sorbate；Electronic cigarette oil

［責(zé)任編校： 張 眾］

［收稿日期］ 2023-06-12

［基金項(xiàng)目］ 恩施州“揭榜制”科技計(jì)劃項(xiàng)目（202202）

［第一作者］ 肖智心（2000-）， 男， 湖北洪湖人， 湖北工業(yè)大學(xué)碩士研究生， 研究方向?yàn)樾滤幯邪l(fā)。

［通信作者］ 劉明星（1970-）， 男， 湖北武漢人， 工學(xué)博士， 湖北工業(yè)大學(xué)教授， 研究方向?yàn)閯?chuàng)新化學(xué)藥物的合成與工藝。