針刺偏頭痛患者即刻腦效應機制的fMRI研究

［摘要］ 目的：采用動態低頻振幅（dALFF）技術結合機器學習算法分析針刺無先兆偏頭痛（MWoA）患者的即刻腦效應。方法：采用3.0 T MRI掃描儀與新型頭顱柔性線圈對50例MWoA患者行電針前及電針即刻2個階段的BOLD-fMRI掃描，觀察針刺前后各腦區dALFF值的差異，提取差異有統計學意義腦區（差異腦區）的dALFF值，結合支持向量機算法對針刺即刻腦效應進行分析。結果：針刺即刻與針刺前相比，右側枕上回、右側眶部額上回、右側島蓋部額下回、左側枕中回、左側距狀裂周圍皮質及左側楔葉的 dALFF值顯著下降（GRF校正，體素水平均P＜0.005，簇水平均P＜0.05）。基于這些差異腦區dALFF值構建的分類模型，能有效區分針刺前后的狀態，其準確率為0.86，特異度為0.80，敏感度為0.88，AUC為0.88。結論：針刺MWoA即刻腦效應的核心在于調節異常的視覺傳導通路活動，緩解視覺處理區域的過度激活狀態，從而降低頭痛發作的風險。

［關鍵詞］ 無先兆偏頭痛；針刺；動態低頻振幅；磁共振成像

An fMRI study of elucidating immediate cerebral effects mechanisms of electroacupuncture in migraine without aura

LIU Fei XU Chunyang YANG Yuchan TAN Wenli ZHAN Songhua

1Longhua Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200030，China；2Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200120，China；3Shuguang Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200120，China.

［Abstract］ Objective：To investigate the immediate cerebral effects mechanisms of electroacupuncture in migraine without aura （MWoA） patients through dynamic amplitude of low-frequency fluctuation （dALFF） analysis combined with machine learning algorithms. Methods：A 3.0 T MRI scanner with a novel head flex coil was used to perform BOLD-fMRI scans on 50 MWoA patients before and during electroacupuncture. Regional dALFF variations were analyzed. The dALFF values of the different brain regions were extracted and analyzed using support vector machine （SVM） algorithms to assess the immediate brain effects of electroacupuncture. Results：Significant dALFF decreases were observed during electroacupuncture in the right superior occipital gyrus，right orbital superior frontal gyrus，right opercular inferior frontal gyrus，left middle occipital gyrus，left pericalcarine cortex，and left cuneus （GRF correction，voxel-level Plt;0.005，cluster-level Plt;0.05）. The classification model based on these significantly different dALFF values effectively distinguished between before and during electroacupuncture states，with the accuracy of 0.86，the specificity of 0.80，the sensitivity of 0.88，and the AUC of 0.88. Conclusions：Electroacupuncture exerts immediate therapeutic effects in MWoA by normalizing hyperactivity in visual processing pathways，potentially mitigating migraine pathogenesis through modulation of visuospatial information processing networks.

［Key words］ Migraine without aura；Acupuncture；Dynamic amplitude of low-frequency fluctuation；Magnetic resonance imaging

偏頭痛是神經內科常見的慢性頭痛疾病，其主要臨床特征為反復發作的偏側性搏動樣頭痛，無先兆偏頭痛（migraine without aura，MWoA）為其發病的主要類型［1］。針刺療法作為一種傳統中醫療法，因起效快、疼痛緩解效果顯著、不良反應小、操作便捷等優勢，是WHO推薦的偏頭痛治療方法［2］。針刺治療雖在緩解偏頭痛方面效果顯著，但缺乏客觀證據。fMRI技術使針刺效應的特異性可視化，為證實針刺療法的治療效果提供更直接、精準的數據支持，但其揭示的結果常具有群體差異性，基于組間差異的結果可能無法真實反映個體的針刺狀態［3］。fMRI結合機器學習技術，可有效觀察并捕捉針刺治療過程中患者的特征性影像學信息，更好地掌握針刺治療的個體化效果。本研究采用fMRI結合機器學習技術，探討針刺MWoA患者的即刻腦效應機制。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

收集2021年3月至2023年1月上海中醫藥大學附屬曙光醫院診斷為MWoA的患者60例。納入標準：①符合第3版的國際頭痛疾病分類（ICHD-Ⅲ）對MWoA的診斷標準［1］；②處于MWoA頻繁發作期，每月發作 ≥ 2次或單次發作 ≥ 4 d；③年齡18～65歲，右利手；④無飲酒、藥物濫用史；⑤未行針刺相關治療；⑥自愿參與本研究，同意并適宜接受針刺治療及MRI檢查。排除標準：①繼發性或其他類型的偏頭痛；②合并其他心腦血管、精神心理疾病或嚴重基礎疾病；③使用精神、鎮痛類藥物。排除10例頭動幅度過大者，共納入50例，其中男18例，女32例；年齡18～50歲，平均（38.12±12.22）年；平均受教育年限（8.82±4.41）年。本研究獲得醫院臨床試驗倫理委員會批準（批號：2019-767-122-01）。所有患者均簽署知情同意書。

1.2" MWoA評估指標

①主要指標：MWoA發作頻率和疼痛程度，須完成半結構性偏頭痛日記。偏頭痛發作頻率采用每月偏頭痛天數評估，頭痛強度采用疼痛視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）評估。②次要指標：采用頭痛影響測量量表（headache impact test-6，HIT-6）評估頭痛對生活質量的影響。

1.3" 儀器與方法

1.3.1" MRI檢查" 使用聯影uMR 790 3.0 T MRI掃描儀，32通道硬質頭顱線圈，以新型柔式頭顱線圈作為接收線圈。MRI檢查前72 h患者無頭痛發作。檢查時患者取仰臥位，固定頭部，佩戴降噪耳機，掃描過程保持清醒、安靜、閉眼，并盡量避免思維活動。先行T1WI結構相掃描，掃描參數：TR 7.2 ms，TE 3.1 ms，翻轉角10°，視野256 mm×256 mm，層厚1 mm，層數192；BOLD-fMRI掃描參數：TR 2 000 ms，TE 30 ms，翻轉角90°，視野224 mm×224 mm，矩陣64×64，層數33。體素3.5 mm×3.5 mm×3.5 mm，每期掃描時間8 min，采集240個時間點。先行結構及靜息態BOLD-fMRI檢查后，平刺法取穴施針，待針進入帽狀腱膜時捻轉得氣后留針，行第2次靜息態BOLD-fMRI檢查。

1.3.2" 針刺方法" 按WHO針灸經穴定位國際標準（WHO 90/8579-Atar-8000）［4］選取8個穴位：雙側風池［GB20］、風府［GV16］、百會［GV20］、雙側太陽［EX-HN5］和雙側合谷［LI4］。進針10～15 mm，以平補平瀉法提插捻轉，患者自覺針刺局部酸脹感為得氣。得氣后留針30 min，每10 min重復行針以維持得氣感。針刺操作由具有3年以上臨床經驗的針灸醫師進行。

1.4" 數據處理

采用基于Matlab2019b平臺的DPARSF V3.1（http：//rfmri.org/dpabi）工具包進行數據預處理，步驟包括：①將數據轉化為NIFTI格式；②去除前10個時間點；③時間層校正；④頭動校正，剔除頭動位移＞2 mm、旋轉角度＞2°；⑤空間標準化，將功能圖像同步至蒙特利爾神經病學研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）標準模板；⑥去除線性偏移；⑦回歸協變量，去除白質、腦脊液信號及24個頭動參數；⑧以0.01～0.08 Hz濾波。

1.5" 動態低頻振幅（dynamic amplitude of low frequency fluctuation，dALFF）分析

采用DPABI軟件的時間動態分析（temporal dynamic analysis，TDA）工具包行dALFF，窗寬50 TR（100 s），步長1 TR（2 s）。每個窗口可獲得一幀ALFF圖，并對圖像進行標準化處理。

1.6" 模型構建

基于Python平臺中的Scikit Learn工具包完成機器學習算法模型的構建：①特征準備，提取針刺前后差異有統計學意義的dALFF值，作為訓練特征。②特征工程，提高數據泛化能力、模型預測能力的效度，對所選特征行歸一化、標準化處理，采用留一法驗證創建訓練集、測試集。③模型構建，將針刺前后差異有統計學意義腦區（差異腦區）的dALFF值作為特征，納入支持向量機分類器中進行模型構建。④超參數調整，進行網格搜索優化支持向量機的超參數（如C、γ），以提升分類性能。⑤評估模型，采用ROC曲線評估模型在測試集的效能。

1.7" 統計學分析

采用SPSS 26.0軟件進行統計分析。計數資料以例表示；符合正態分布的計量資料以x±s表示，行配對t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。圖像采用SPM12進行統計分析，配對t檢驗比較組內dALFF值差異。比較時行高斯隨機場多重比較校正（Gaussian random field，GRF），以P＜0.005、團簇大小 ≥ 10個體素塊為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1" 治療前后VAS評分比較

治療后VAS評分較治療前顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療前后HIT-6評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

2.2" 針刺前后差異腦區比較

針刺即刻后，MWoA患者右側枕上回、左側枕中回、左側距狀裂周圍皮質、右側眶部額上回、右側島蓋部額下回、左側楔葉dALFF值減低（GRF校正，體素水平均P＜0.005，簇水平均P＜0.005）（表2，圖1）。

2.3" 模型診斷效能的分類結果

基于針刺前后差異腦區dALFF值構建的分類模型區分MWoA患者針刺前后狀態的準確率為0.86，特異度為0.80，敏感度為0.88，AUC為0.88（圖2）。

3" 討論

由于MRI設備及頭部線圈的限制，以往fMRI針灸研究主要集中在四肢和軀干部穴位，如足三里、三陰交、合谷、陰陵泉等，對頭部穴位即刻腦效應的研究仍為空白。本研究團隊在前期設計了一種頭顱柔性線圈和電針刺激儀，通過頭顱線圈的孔道，可對相應的頭部穴位進行針刺。防磁的電針儀和導線設計，解決了電刺激儀無法進入MRI室內的難題，而特制的金針不受磁場影響，也不會產生一般金屬導致的MRI圖像偽影，使針刺頭部穴位即刻fMRI研究成為可能［5］。既往fMRI針灸研究多基于靜態fMRI方法進行后處理靜態分析，其僅計算整個掃描時間內平均固有腦活動水平，忽略了大腦活動具有瞬時變化特征，無法真實反映大腦活動變化［6-7］。本研究采用動態fMRI分析方法，在靜態分析方法的基礎上結合滑動時間窗口的方式實現大腦內部活動的量化，獲得MWoA患者大腦自發局部活動隨時間變化的真實情況［8-10］。但基于fMRI后處理中動態分析方法和傳統靜態分析方法得到的是群體水平的統計差異結果；而針灸治療強調個體差異，基于群體水平、共性差異的結果不能直接應用于個體化針灸診療中，對臨床指導意義有限；聯合應用fMRI與機器學習算法模型可充分挖掘個體潛在的影像學信息，從而更好地把握針灸治療的個體化效果［11］。本研究發現，MWoA患者在針刺即刻后，右側枕上回、右側眶部額上回、右側島蓋部額下回、左側枕中回、左側距狀裂周圍皮質及左側楔葉的dALFF值顯著下降。基于上述差異腦區dALFF值構建的分類模型，能有效區分針刺前后的狀態，其準確率為0.86，特異度為0.80，敏感度為0.88，AUC為0.88。

距狀裂周圍皮質、枕中回、楔葉和枕上回是視覺網絡的重要組成部分，負責初級和高級的視覺信息處理。距狀裂周圍皮質接收來自視網膜通過視神經傳遞到初級視皮質的視覺信息，并進行初級處理，之后傳遞至中級視覺區域，如枕中回和楔葉。這些中級視覺處理區域將整合的視覺特征信息傳至枕上回的高級視覺區域，經過高級視覺區域加工后，信息形成全面的視覺感知，能辨別出具體的物質特征［12-13］。近期研究發現，MWoA患者在疼痛信息的反復刺激下，其視覺皮質區域也會出現異常活動，視覺皮質體積發生改變［14］。Zielman等［15］利用DWI與1H-MRS觀察到，MWoA患者視覺皮質內的谷氨酸水平增高，而谷氨酸水平的增高可引起大腦皮質活動增加，這表明MWoA患者在發作間期，視覺皮質處于高興奮狀態。Denuelle等［16］研究同樣發現，MWoA患者在低光強度刺激下，視覺皮質的活動處于高強度的激活狀態。有學者對MWoA患者進行了4年的隨訪調查，結果顯示MWoA患者視覺皮質區域的灰質體積減少與偏頭痛病情的惡化相關［17］。以上研究表明，MWoA患者可能因長期頭痛的折磨，初級視覺皮質中的距狀裂周圍皮質至高級視覺區域枕上回的視覺傳導通路長期處于高強度的激活狀態，對視覺刺激信息敏感，導致視覺傳遞信息過載，從而降低外界視覺信息處理速度，導致出現畏光、視覺不適閾值低等癥狀。MWoA患者的視覺皮質區域體積減少可能是機體應對長期不適視覺刺激的自我調節。從群體結果看，本研究發現，針刺即刻可能通過平衡MWoA患者視覺傳導通路的異常活動，減少視覺處理區域的高強度激活狀態，緩解偏頭痛引起的畏光和視覺不適等癥狀，從而降低頭痛癥狀發作的強度與頻率。針刺對MWoA患者的即刻腦效應主要表現為調節視覺皮質的異常活動。

基于群體結果差異腦區的dALFF值結合支持向量機算法所構建的模型，可有效觀察針刺在個體MWoA患者的即刻腦效應，并能有效區分個體是否行針刺治療。這表明個體接受針灸治療的即刻腦效應同樣表現為糾正視覺傳導通路的異常活動，緩解視覺處理區域的高強度活躍狀態，從而減少偏頭痛發作等癥狀，是個體針灸治療偏頭痛即刻效應的理論基礎之一。糾正視覺傳導通路的異常，可能成為未來預測個體針灸療效的潛在理論機制。

總之，無論從個體還是群體分析來看，針刺MWoA患者即刻腦效應的核心在于調節異常的視覺傳導通路活動，緩解視覺處理區域的過度激活狀態，從而降低頭痛發作的風險。本研究存在的不足：樣本量較小，且掃描數據來源于同一臺MRI，可能限制了結論的推廣和適用范圍。

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（收稿日期" 2024-08-21）