基于fMRI探究針刺對無先兆偏頭痛患者腦功能活動的影響

［摘要］ 目的：應用fMRI的局部一致性（ReHo）方法探討經穴針刺與安慰針刺2種干預方式對無先兆偏頭痛（MWoA）患者局部腦功能的影響及其差異。方法：納入MWoA患者36例，隨機分為經穴針刺組與安慰針刺組各18例。于治療前后分別行fMRI掃描，并記錄患者頭痛發作次數、持續時間、無法工作/學習時間，以及視覺模擬量表（VAS）、頭痛影響測試問卷（HIT-6）、偏頭痛患者生活品質問卷（MSQ）評分。采用ReHo方法分析影像數據，提取2組治療前后差異有統計學意義腦區（差異腦區）的ReHo值，并與臨床指標行相關性分析。結果：經穴針刺組治療前后，VAS、HIT-6、MSQ（功能受限領域、功能障礙領域、情感領域）評分及頭痛無法工作/學習時間差異均有統計學意義（均P＜0.05）。安慰針刺組在針刺前后VAS、HIT-6、MSQ（功能受限領域）評分差異均有統計學意義（均P＜0.05）。2組治療后各臨床療效評價指標比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。經穴針刺組針刺后，右側顳上回、右側中央前回ReHo值升高，右側額中回、右側前扣帶回、左側中扣帶回、右側角回ReHo值降低；安慰針刺組針刺后，左側頂下回的ReHo值降低，其余腦區無顯著變化。相關性分析發現，經穴針刺組右側前扣帶回針刺前后ReHo值變化與VAS評分改善值呈負相關（r=-0.57，P=0.02），安慰針刺組ReHo值變化與各臨床療效指標均無相關性（均P＞0.05）。經穴針刺組針刺后與安慰針刺組針刺后相比，左側中央后回、右側枕中回、左側枕上回、左側額上回、左側中央前回、右側中央前回、左側中央旁小葉ReHo值升高，右側顳下回、右側頂上回、右側額下回ReHo值降低。結論：經穴針刺與安慰針刺均可改善MWoA患者的VAS、HIT-6、MSQ（功能受限領域）評分，但經穴針刺還可改善MWoA因頭痛無法工作/學習時間及MSQ（功能障礙和情感領域）評分。額中回、前扣帶回及顳上回腦功能的變化可能為針刺調節MWoA患者臨床癥狀的主要中樞機制，頂下回可能是安慰針刺治療MWoA起效的關鍵腦區。

［關鍵詞］ 針刺；磁共振成像；無先兆偏頭痛；局部一致性

Exploring the effect of acupuncture on brain functional activity in migraine without aura based on fMRI technology

GAO Xiaoyu TIAN Tian WANG Xiao NI Xixiu OUYANG Xu ZHAO Ling DONG Linglin

1College of Acupuncture，Moxibustion and Tuina，Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 611137，China；2Department of Neurology，Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China.

［Abstract］ Objective：To use fMRI and regional homogeneity （ReHo） analysis method to explore the effects and differences of true and sham acupuncture on brain function in patients with migraine without aura （MWoA）. Methods：A total of 36 patients with MWoA were included in this study，randomly assigned to either true acupuncture （18 cases） or sham acupuncture （18 cases）. All patients underwent fMRI scans before and after acupuncture，and the number of headache attacks，duration，work/learning incapacity duration，visual analogue scale （VAS），headache impact test-6 （HIT-6） and migraine-specific questionnaire （MSQ） scores were recorded. Using ReHo’s method for image data analysis，and extracting the differences in brain area values before and after acupuncture between the two groups for correlation analysis with clinical indicators. Results：In the true acupuncture group，the VAS，HIT-6，MSQ （Role Function-Restrictive，Role Function-Preventive，Emotional Function） scores，work/learning incapacity duration showed statistical differences before and after acupuncture （all Plt;0.05）. In the sham acupuncture group，VAS，HIT-6 and MSQ （Role Function-Restrictive） scores showed statistical differences before and after acupuncture （all Plt;0.05）. There were no statistically significant differences in clinical efficacy evaluation indicators between the two groups after acupuncture （all Pgt;0.05）. The true acupuncture group induced ReHo increases in right superior temporal gyrus，right precentral gyrus，and ReHo decreases in right middle frontal gyrus，right anterior cingulate cortex，left mid-cingulate cortex，right angular gyrus after acupuncture，while the sham acupuncture group reduced ReHo decrease in left parietal inferior gyrus. Correlation analysis showed that the ReHo changes of right anterior cingulate gyrus in the true acupuncture group before and after treatment were negatively correlated with VAS score changes （r=-0.57，P=0.02），while the ReHo changes in the sham acupuncture group were not correlated with clinical efficacy indicators （all Pgt;0.05）. Compared with the sham acupuncture group，the true acupuncture group induced ReHo increases in left posterior central gyrus，right middle occipital gyrus，left supraoccipital gyrus，left superior frontal gyrus，left precentral gyrus，right precentral gyrus，left paracentral lobule，and ReHo decreases in right infratemporal gyrus，right superior parietal gyrus，right inferior frontal gyrus after acupuncture. Conclusions：Both true and sham acupuncture improve VAS，HIT-6，and MSQ （Role Function-Restrictive） scores in MWoA patients，but the true acupuncture also improves work/learning incapacity duration，MSQ （Role Function-Preventive，Emotional Function） scores in MWoA patients. Changes in brain function in the middle frontal gyrus，anterior cingulate gyrus，and superior temporal gyrus may be the main central mechanism by which acupuncture modulates clinical symptoms in MWoA patients，and the inferior parietal gyrus may be a key brain region for the efficacy of comfort acupuncture for MWoA.

［Key words］ Acupuncture；Magnetic resonance imaging；Migraine without aura；Regional homogeneity

偏頭痛是第二大常見的神經系統失能性疾病［1］；其中無先兆偏頭痛（migraine without aura，MWoA）為最常見的一種類型［2］。針刺治療偏頭痛的應用十分廣泛，針刺可改善偏頭痛患者頭痛持續時間和程度，并減少發作頻率等，且療效有一定的持續性［3-6］。目前已有使用局部一致性（regional homogeneity，ReHo）［7］、低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuations，ALFF）［8］、獨立成分分析（independent component analysis，ICA）［9］及多個腦區的功能連接［10］等方法分析針刺治療偏頭痛的療效機制。研究發現偏頭痛患者存在持續的腦結構及腦區功能的損害［11-12］，而針刺可通過調節疼痛、情緒相關腦區［13-14］改善偏頭痛臨床癥狀。但以上研究多以健康人、針刺非經非穴、經穴淺刺、針刺非特異性經穴等安慰針刺方法為對照，不能排除針刺淺刺的效應及穴位的近治遠治作用，而將經穴假刺設為對照可避免上述問題。因此，本試驗將安慰針刺（經穴假刺）設置為對照組，觀察針刺治療MWoA的中樞機制。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

2020年2—12月在四川省人民醫院招募MWoA患者36例，隨機分為經穴針刺組與安慰針刺組各18例。

納入標準：①18～55歲，性別不限；②符合2018年《國際頭痛疾病分類》第3版（ICHD-3）［2］中MWoA的診斷標準；③近3個月，每月發作次數 ≥ 2次，且每月發作時間＜15 d；④視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）評分3～7分；⑤偏頭痛病程＞1年；⑥可獨立完成頭痛日記；⑦簽署知情同意書。

排除標準：①合并其他原發性頭痛及診斷不明的頭痛者；②并發嚴重的器質性病變者；③有頭部外傷、精神障礙和智力低下者；④有出血傾向及皮膚病患者；⑤6個月內有生育要求或孕期、哺乳期婦女；⑥長期服用鎮痛藥、酒精等；⑧近4周內行針灸或其他預防性治療；⑨3個月內參加過類似研究者；⑩有MRI檢查禁忌證。

采集2組人口資料；記錄療效評價指標：頭痛發作次數、持續時間、無法工作/學習時間，以及VAS、頭痛影響測試問卷（headache impact test-6，HIT-6）、偏頭痛患者生活品質問卷（migraine-specific questionnaire，MSQ）評分。

本試驗經成都中醫藥大學倫理委員會批準（批號：2019KL-030）；并在中國臨床試驗注冊中心進行注冊（批號：ChiCTR2000034417）。

1.2" 治療方法

1.2.1" 取穴" 2組取穴方案均參考課題組前期研究［4］及2021年《偏頭痛非藥物防治中國專家共識》［15］制訂。主穴：風池、率谷、百會；辨經配穴：少陽經的陽陵泉、外關；太陽經的昆侖、后溪；陽明經的合谷、內庭；厥陰經的太沖、內關。

1.2.2" 針刺操作" 經穴針刺組采用Park安慰針具（DongBang Acupuncture）+毫針（規格0.30 mm×25 mm、0.30 mm×40 mm，1～1.5寸），導入一次性毫針，進針后，行提插捻轉平補平瀉手法，以得氣為度。安慰針刺組采用Park安慰針具+平頭針（規格0.30 mm×40 mm，1.5寸），導入平頭針，針頭接觸皮膚產生針刺感，但不刺入皮膚。2組均留針30 min，隔日治療1次，每周治療3次，共治療12次。

1.3" 儀器與方法

采用GE 750 3.0 T MRI掃描儀。采用T1WI快速擾相梯度回波序列（FSPGR序列）行結構像軸位掃描，TR/TE 2 530 ms/3.4 ms，視野240 mm×240 mm，矩陣512×512，翻轉角12°，層厚1 mm。采用單次激發GRE-EPI序列行功能像掃描，TR 2 000 ms，TE 30 ms，矩陣64×64，視野240 mm×240 mm，翻轉角90°，層厚5 mm，無間隔連續掃描，體素3.75 mm×3.75 mm×5 mm。分別于入組時（治療前）及入組4周（治療完12次）時行MRI掃描。掃描時避開偏頭痛的發作期。

1.4" 數據處理

基于MATLAB2013b平臺，采用DPARSF_V2.3軟件（http：//www.rfmri.org/dpabi）行數據預處理，主要步驟：去除時間點數據，切片時差校正，頭動校正，空間標準化，去線性漂移和帶通濾波。使用SPM8軟件包進行ReHo分析。采用肯德爾和諧系數測量計算全腦每個體素與其周圍相鄰的26個體素在同一時間序列中的肯德系數，生成受試者全腦的ReHo圖。用每個體素的ReHo值除以全腦的平均ReHo值以達到標準化的目的。采用全寬半高為6 mm的平滑核對產生的ReHo圖進行空間平滑，以濾除噪聲。

1.5" 統計學分析

1.5.1" 基線和臨床數據分析" 應用SPSS 24.0軟件進行分析，計數資料組間比較行χ2檢驗。符合正態分布的計量資料以x±s表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內比較行配對t檢驗；不符合正態分布時以M（QL，QU）表示，采用非參數秩和檢驗（Mann-Whitney U檢驗）進行組間差異比較，組內差異比較行秩和檢驗。采用雙側檢驗法，以P＜0.05為差異有統計學意義。

1.5.2" 腦功能活動特征與臨床數據的相關性分析" 提取差異有統計意義腦區（差異腦區）的ReHo值，并使用Prism 7軟件將差異有統計學意義的臨床療效評價指標與差異腦區的ReHo值行Pearson相關分析，統計閾值為P＜0.05。

2" 結果

2.1" 2組一般資料比較

2組后期圖像因頭動過大及數據轉化不完整各剔除2例，2組各納入16例。2組一般資料差異比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性（表1）。

2.2" 2組療效比較

2.2.1" 經穴針刺組針刺前后療效比較" 經穴針刺組針刺治療前后的VAS、HIT-6、MSQ（功能受限領域、功能障礙領域、情感領域）評分及因頭痛無法正常工作/學習時間的差異均有統計學意義（均P＜0.05），在頭痛發作次數及持續時間上差異均無統計學意義（均P＞0.05）（表2）。

2.2.2" 安慰針刺組針刺前后療效比較" 安慰針刺組針刺前后，VAS、HIT-6、MSQ（功能受限領域）評分差異均有統計學意義（均P＜0.05），在頭痛發作次數、持續時間、MSQ（功能障礙領域與情感領域）評分，以及因頭痛無法工作、學習時間上差異均無統計學意義（均P＞0.05）（表3）。

2.2.3" 2組療效差異比較" 2組治療后的頭痛發作次數、持續時間、因頭痛無法工作/學習時間、VAS、HIT-6、MSQ評分比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.3" 2組腦功能活動的ReHo分析

經穴針刺組針刺前后相比，ReHo值升高的腦區為右側顳上回、右側中央前回；ReHo值降低的腦區為右側額中回、右側前扣帶回、左側中扣帶回、右側角回（表4，圖1）。經穴針刺組針刺后右側前扣帶回的ReHo變化值與VAS評分改善值呈負相關（r=-0.57，P=0.02）（圖2）。

安慰針刺組針刺前后相比，僅左側頂下回ReHo值下降（表5），其余腦區無顯著變化（圖3）。ReHo值變化腦區與臨床療效指標無相關性（均P＞0.05）。

經穴針刺組針刺后與安慰針刺組針刺后相比，ReHo值升高的腦區為左側中央后回、右側枕中回、左側枕上回、左側額上回、左側中央前回、右側中央前回、左側中央旁小葉；ReHo值降低的腦區為右側顳下回、右側頂上回、右側額下回（表6，圖4）。

3" 討論

3.1" 針刺治療偏頭痛療效分析

本研究發現，經穴針刺組在治療4周后較治療前的VAS、HIT-6、MSQ（功能受限領域、功能障礙領域、情感領域）評分及無法工作/學習時間等指標均有明顯改善（均P＜0.05）。而安慰針刺組針刺前后的VAS、HIT-6、MSQ（功能受限領域）評分差異均有統計學意義（均P＜0.05）。既往研究發現，針刺可改善MWoA頭痛頻率［4］、頭痛發作天數［16］等，與本研究結果相似。本研究2組治療后療效差異雖無統計學意義，但經穴針刺組改善的臨床指標較安慰針刺組更多，可能是由于樣本量過小，存在一定的偏倚；且安慰針刺進針部位與經穴針刺組所選穴位處于同一神經節段支配的區域，可能導致安慰針刺與經穴針刺產生相同的生理作用，尤其在疼痛類疾病中表現最明顯［17］；此外，患者看到施術部位后產生心理安慰效應，可能對臨床療效評定和結果測量造成影響［18］。

3.2" 針刺治療MWoA影像結果分析

本研究中，經穴針刺組治療后ReHo降低的腦區為額葉及扣帶回，而扣帶回與偏頭痛患者治療后頭痛程度呈負相關，進一步證明了扣帶回與頭痛程度改善的關系。前額葉皮質為大腦發揮鎮痛作用的重要腦區，而額葉解剖位置位于中央溝以前，是大腦發育程度最高級的功能皮質區之一，主要參與調節高級運動與表達（如情緒系統、軀體運動、注意力等）［19］。通過認知來感受和分析疼痛信號的強弱可能為其鎮痛機制，前額葉皮質的功能受損常引起該區腦功能信號發生改變［20］。DE Tommaso等［21］研究發現，在MWoA患者中，大腦痛覺調節的額葉皮質存在功能失調。Russo等［22］研究發現，MWoA發作的疼痛強度與左側額中回的功能連接呈負相關。Apkarian等［23］發現，與健康受試者相比，MWoA患者右側額中回的功能連接明顯降低，且與頭痛發作程度呈明顯相關性。扣帶回是疼痛的抑制、情感反應和自主神經反應等的關鍵腦區。徐錦萍［24］在慢性疼痛與健康受試者的對比研究中觀察到高濃度阿片受體的結合位點存在于前扣帶回皮質，表明前扣帶回皮質在痛覺的形成方面發揮了重要作用。此外，針刺組ReHo升高的腦區為顳上回。顳葉通常參與機體高水平的認知、感覺的處理加工過程，也參與多模式-感覺-信息整合過程，還參與記憶類信息的編碼和提取。受試者頭痛發作時，顳葉處在異常活躍的狀態［25］。而MWoA患者此腦葉異常的功能活動狀態，通常會引起多種感覺及認知的處理障礙，從而引發畏光、畏聲等一系列癥狀。扣帶回、額葉、顳葉都是默認網絡的關鍵腦區，也是疼痛矩陣的組成部分，在中樞鎮痛機制中起重要作用。可見，針刺治療MWoA可能通過調節患者的額葉、扣帶回及顳上回的腦功能活動，從而起到鎮痛作用，緩解頭痛相關癥狀。

此外，安慰針刺組在治療后頂葉ReHo值下降。頂葉與額葉、顳葉、枕葉、島葉及皮脂下結構等有豐富的纖維聯系。前頂葉與頂蓋是第一軀體感覺皮質與第二軀體感覺皮質的重要組成部分［25］。后頂葉則整合了感覺、認知、運動、記憶、視覺等相關的信號，以及皮質下區域的本體感覺和前庭信號［26-27］，在感覺輸入、感覺運動整合、空間感知、意圖及視覺運動轉換等方面具有重要作用。本試驗結束后向所有患者詢問盲法是否成功，患者均認為接受的干預方式為針刺，說明盲法實施成功，而在疾病治療過程中會產生安慰劑效應，使癥狀得到一定程度緩解，結合頂下回參與感覺與認知等的功能，可認為頂下回可能是安慰針刺組起效的關鍵腦區。

綜上所述，本研究通過對比經穴針刺與安慰針刺對MWoA的臨床療效及局部腦功能活動，證實經穴針刺與安慰針刺均可改善MWoA的VAS、HIT-6及MSQ（功能受限領域）評分，且經穴針刺還可改善因頭痛無法工作/學習時間及MSQ（功能障礙、情感障礙領域）評分。額中回、前扣帶回及顳上回腦功能的變化可能為針刺調節MWoA臨床癥狀的主要中樞機制，而頂下回可能是安慰針刺治療MWoA起效的關鍵腦區。

本研究存在的不足：納入例數較少，可能是2組臨床療效無統計學意義的原因，今后需擴大樣本量以提供更客觀的證據。由于時間限制，未對患者進行隨訪，以致未分析針刺的長期效應及隨訪期腦區變化。僅從局部腦功能角度討論針刺治療偏頭痛的中樞機制，未結合全腦復雜網絡及結構像進行分析，在后續研究中，可結合其他分析方法，如靜息態及動態腦功能連接等進行分析。

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（收稿日期" 2023-10-25）