帕博利珠單抗致再生障礙性貧血/純紅細胞再生障礙性貧血的文獻分析

中圖分類號 R979.1；R556.5 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）06-0737-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.06.17

摘要 目的 分析帕博利珠單抗致再生障礙性貧血（AA）/純紅細胞再生障礙性貧血（PRCA）的臨床特征，為臨床安全用藥提供參考。方法 以“帕博利珠單抗”“貧血”“再生障礙性貧血”“pembrolizumab”“keytruda”“anemia”等為中英文檢索詞，檢索PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)和維普網(wǎng)，收集帕博利珠單抗致AA/PRCA的相關(guān)文獻并進行描述性統(tǒng)計分析。結(jié)果 共納入10 篇文獻，共計10 例患者。10 例患者中，男性5 例、女性5 例，65 歲以上有5 例；原患疾病以轉(zhuǎn)移性黑色素瘤為主（4 例）；AA/PRCA的發(fā)生時間為帕博利珠單抗第1 次用藥后13 d～3 年，臨床表現(xiàn)主要包括疲勞、呼吸急促、口腔/鼻出血、全身紫癜等，其中8 例患者出現(xiàn)中度貧血，2 例患者出現(xiàn)重度貧血。經(jīng)停藥并予以治療后，5 例患者好轉(zhuǎn)，1 例患者貧血加重，4 例患者死亡。結(jié)論 臨床應(yīng)用帕博利珠單抗時應(yīng)定期監(jiān)測血常規(guī)，出現(xiàn)AA/PRCA等相關(guān)癥狀時，應(yīng)及時停藥并根據(jù)患者具體情況進行對癥治療，以保障患者的用藥安全。

關(guān)鍵詞 帕博利珠單抗；再生障礙性貧血；純紅細胞再生障礙性貧血；文獻分析

帕博利珠單抗是一種人源化單克隆抗體，可通過與T 細胞上的程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）結(jié)合，克服PD-1 介導的“免疫逃逸”，重新激活T細胞對腫瘤細胞的免疫監(jiān)視，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。帕博利珠單抗為免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI），于2018 年在我國上市，現(xiàn)已獲批14 個抗腫瘤相關(guān)適應(yīng)證。帕博利珠單抗的應(yīng)用顯著提高了腫瘤患者的總體生存率，但由于該藥可誘發(fā)自身抗原的免疫反應(yīng)，從而導致一系列免疫相關(guān)不良事件（immunerelatedadverse events，irAEs）的發(fā)生，主要涉及皮膚（Stevens-Johnson 綜合征、中毒性表皮壞死松解癥）、消化系統(tǒng)（結(jié)腸炎、胰腺炎）、內(nèi)分泌系統(tǒng)（甲狀腺功能減退、腎上腺功能不全）、呼吸系統(tǒng)（肺炎）以及血液系統(tǒng)[貧血、血小板（platelet，PLT）減少癥]等[2]。據(jù)報道，ICI血液學irAEs 的發(fā)生率為3.6%，其中3～4 級血液學irAEs 的發(fā)生率為0.7%，死亡率為14%[3]。再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）和純紅細胞再生障礙性貧血（pure red cell aplasia，PRCA）是帕博利珠單抗較為罕見且嚴重的血液學irAEs，治療后的緩解率較低，主要表現(xiàn)為各系血細胞減少，如貧血、出血等，嚴重時可危及生命[4]。帕博利珠單抗是最早在我國上市的ICI，隨著臨床用藥經(jīng)驗的不斷增加，以及醫(yī)患對其毒性認知水平的提升，其血液學irAEs 陸續(xù)被報道，已逐漸引起臨床的關(guān)注。2023 年8 月，加拿大衛(wèi)生部宣布更新帕博利珠單抗的安全性信息，增加AA的潛在風險提示。為了解帕博利珠單抗致AA/PRCA 的臨床特點，本研究對國內(nèi)外發(fā)表的帕博利珠單抗致AA/PRCA的病例報告進行文獻分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)和維普網(wǎng)等中英文數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“帕博利珠單抗”“貧血”“再生障礙性貧血”；英文檢索詞為“pembrolizumab”“keytruda”“anemia”“aplastic”“aplasia”。檢索時限為建庫起至2024年6月30日。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

本研究的納入標準為：（1）國內(nèi)外公開發(fā)表的帕博利珠單抗致AA/PRCA的病例報告；（2）病例資料相對完整，至少包括患者的性別、年齡、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）水平和轉(zhuǎn)歸；（3）語種為中文和英文。

1.2.2 排除標準

本研究的排除標準為：（1）重復發(fā)表的文獻；（2）無法獲取原文的文獻；（3）綜述、基礎(chǔ)研究及會議論文。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2 名研究人員根據(jù)納入與排除標準獨立篩選文獻，如遇分歧則由第3 名研究人員進行判斷和裁決。提取信息包括患者性別、年齡、原患疾病、用藥情況、AA/PRCA發(fā)生的臨床特點、檢驗指標、臨床處置及轉(zhuǎn)歸等。

1.4 貧血嚴重程度評估

根據(jù)《中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤相關(guān)性貧血臨床實踐指南2024》[5]進行貧血嚴重程度分級，Hb 在正常范圍內(nèi)為0 級（正常），90 g/L～＜正常范圍為1 級（輕度），60～＜90 g/L 為2 級（中度），30～＜60 g/L 為3 級（重度），＜30 g/L 為4 級（極重度）。其中，我國成年男性的Hb正常范圍為不低于120 g/L，非妊娠成年女性為Hb不低于110 g/L，妊娠女性為Hb不低于100 g/L。

1.5 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評估

根據(jù)我國藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價標準[6] 或Naranjo’s 評估量表[7]對納入患者的不良反應(yīng)進行關(guān)聯(lián)性評估，Naranjo’s 評估量表得分≥9 分為“肯定”，5～8分為“很可能”，1～4 分為“可能”，≤0 分為“可疑”。

1.6 數(shù)據(jù)分析方法

采用Excel 2020 軟件進行資料整理，對結(jié)果進行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入患者的基本特征

本研究共納入10 篇文獻[8―17]，共計10 例患者，男性5例、女性5 例；年齡45～77 歲，中位年齡為65.5 歲，65 歲以上有5 例（50.0%）。結(jié)果見表1。

2.2 原患疾病

10 例患者中，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤4 例（其中1 例合并慢性淋巴細胞白血病），轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌2 例，晚期肺腺癌、轉(zhuǎn)移性舌鱗狀細胞癌、轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌、復發(fā)經(jīng)典霍奇金淋巴瘤各1 例。結(jié)果見表1。

2.3 患者用藥情況及AA/PRCA的發(fā)生時間

10 例患者中，3 例患者描述了合并用藥情況，其中2例患者（病例5、10）聯(lián)用了卡鉑和培美曲塞，1 例患者（病例9）聯(lián)用了奧拉帕利。3 例患者描述了帕博利珠單抗的用法用量，分別給予200 mg/m2（病例6）、2 mg/kg（病例7）、200 mg（病例9），給藥頻次均為每3 周1 次。AA/PRCA 發(fā)生時間為帕博利珠單抗第1 次用藥后13 d～3年。結(jié)果見表1。

2.4 AA/PRCA的臨床表現(xiàn)

6 例患者描述了發(fā)生AA/PRCA后的臨床表現(xiàn)，包括疲勞、虛弱、呼吸急促、口腔出血、鼻出血、全身紫癜、皮膚黏膜蒼白和瘀點、口腔及咽黏膜起泡和潰瘍等。10 例患者的骨髓檢查結(jié)果提示，紅系發(fā)育不全或骨髓增生程度降低，其中1 例AA患者（病例8）骨髓細胞增生程度＜10%，PLT 4×109 L－1，中性粒細胞0.02×109 L－1，符合極重型AA的診斷標準。10 例患者的細小病毒B19 檢驗均為陰性。5 例患者Coombs 試驗為陽性，其中2 例患者（病例1、4）伴有藥物誘發(fā)的AIHA，其他3 例患者實驗室數(shù)據(jù)未見明顯溶血，骨髓檢查未見明顯形態(tài)學異常，排除了溶血性貧血的診斷。

2.5 貧血嚴重程度及處置、轉(zhuǎn)歸

10 例患者中，8 例為2 級貧血，2 例（病例7、8）為3 級貧血。所有患者在出現(xiàn)貧血后均停用了帕博利珠單抗，并予以輸血、免疫抑制以及升WBC、PLT 等對癥支持治療后，5 例患者好轉(zhuǎn)，1 例患者（病例2）貧血加重，4 例患者（病例3、5、8、9）因原患疾病或其他并發(fā)癥死亡。結(jié)果見表1。

2.6 關(guān)聯(lián)性評價

10 例患者中，帕博利珠單抗與不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性為“肯定”的有1 例，“很可能”的有7 例，“可能”的有2 例。結(jié)果見表1。

3 討論

3.1 帕博利珠單抗致AA/PRCA的可能機制

目前，ICI 誘導AA/PRCA 的具體機制尚未完全闡明。有學者認為，AA是由造血干細胞和造血微環(huán)境異常或免疫介導的造血干細胞損傷所引起，活化T淋巴細胞的增加被認為在AA/PRCA 發(fā)病機制中具有關(guān)鍵作用[18]。AA 患者的骨髓檢查結(jié)果也顯示存在激活的CD8+ T細胞，激活的CD8+ T細胞可能通過免疫介導的病理過程破壞造血干細胞，從而誘導AA的發(fā)生[19]。也有研究認為，AA患者的PD-1 在CD3+、CD4+、CD8+ T 細胞上呈高表達，意味著完整的PD-1/程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）軸可能對免疫介導的造血微環(huán)境的損傷具有保護作用[3]。此外，腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）分泌增加也是AA的發(fā)生機制之一，抗PD-1 免疫治療可以增加TNF-α的分泌，進而參與了AA的發(fā)生[20]。

大多數(shù)獲得性PRCA被認為是由阻斷紅細胞分化的免疫機制引起[21]。研究表明，在獲得性PRCA患者中觀察到γ/δ T細胞的異常增殖，γ/δ T細胞可以抑制紅系爆式集落形成單位和紅系集落形成單位的生成，使紅系的成熟阻滯在原紅細胞階段，從而導致PRCA的發(fā)生[22]。此外，PD-1 不僅在CD8+ T細胞上表達，也在CD4+ T細胞和活化的B細胞上表達，PD-1 可以通過T細胞依賴性和T 細胞非依賴性機制對B 細胞進行調(diào)節(jié)[23]。有研究表明，PD-1 抑制劑可以促進針對甲狀腺和肌肉組織的致病性自身抗體的產(chǎn)生，意味著體液免疫也可能在血液學irAEs中發(fā)揮重要作用[24―25]。

3.2 帕博利珠單抗致AA/PRCA的臨床特征

流行病學資料顯示，AA 在我國發(fā)病率為0.74/10萬，好發(fā)于15～25 歲青壯年和65～69 歲老年人，發(fā)病率沒有明顯的性別差異[26]。本研究中，AA/PRCA患者的中位年齡為65.5 歲，男性、女性各有5 例，與流行病學資料基本符合。有4 例AA/PRCA患者為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，可能與帕博利珠單抗獲批用于該適應(yīng)證的時間較長有關(guān)。Delanoy 等[27]研究顯示，患者使用抗PD-1/PD-L1單抗治療后發(fā)生血液學irAEs 的中位時間為10.1（0.1～198.0）周，可發(fā)生于用藥后的任何時間，且在不同類型的irAEs 之間沒有顯著性差異。Guo 等[28―29]通過檢索美國FDA不良事件報告系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，AA/PRCA發(fā)生在ICI 治療后早期的中位發(fā)病時間分別為34 d（AA）和53 d（PRCA），多發(fā)生在ICI 治療后2 個月內(nèi)（AA）和3 個月內(nèi)（PRCA）。本研究結(jié)果顯示，AA/PRCA的發(fā)生時間為第1 次用藥后13 d～3 年，50% 的患者發(fā)生在前3 個用藥周期后。因此，臨床在用藥期間，特別是前3 個用藥周期后應(yīng)密切監(jiān)測患者的血常規(guī)。此外，有學者指出，當抗PD-1/PD-L1 單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療時，其血液學irAEs 的中位發(fā)病時間更早（23 d vs. 47.5 d）[30]。值得注意的是，本研究中，有3 例患者同時出現(xiàn)了2 種血液學irAEs，1 例為PRCA合并AIHA（病例1），1 例為PRCA合并IT（病例3），1 例為AA合并AIHA（病例4），提示當患者出現(xiàn)貧血癥狀或多系細胞減少時，可通過骨髓檢查、溶血相關(guān)檢查、病毒學檢查、營養(yǎng)評估等手段來鑒別其他血液學irAEs，以免因治療不當導致疾病加重。

3.3 帕博利珠單抗致AA/PRCA的處置與轉(zhuǎn)歸

AA/PRCA 的主要治療方式包括對癥支持治療（成分血輸注、促造血、抗感染及祛鐵治療等）及免疫抑制治療（給予環(huán)孢素、糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、靜注人免疫球蛋白、抗胸腺細胞球蛋白、利妥昔單抗等）[26，31]。《免疫檢查點抑制劑相關(guān)不良事件的臨床實踐指南》推薦，對于ICI 相關(guān)性AA患者，應(yīng)使用類固醇以外的免疫抑制劑，如環(huán)孢素和抗胸腺細胞球蛋白；對于PRCA 患者，類固醇是標準的治療方案，類固醇難治性PRCA患者可能需要額外的免疫抑制治療[32]。本研究中，10 例患者均在發(fā)現(xiàn)AA/PRCA 后停用了帕博利珠單抗，并根據(jù)患者的情況給予了對癥治療及免疫抑制治療。2 例PRCA 患者（病例7、10）和1 例AA患者（病例4）經(jīng)糖皮質(zhì)激素和輸注紅細胞后血常規(guī)指標好轉(zhuǎn)，2 例PRCA患者（病例1、6）在糖皮質(zhì)激素治療無效后應(yīng)用靜注人免疫球蛋白血常規(guī)指標好轉(zhuǎn)，1 例AA患者（病例8）在接受抗胸腺細胞球蛋白后血常規(guī)指標逐漸恢復。綜合來看，帕博利珠單抗誘導的PRCA對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)率為28.6%（2/7），對于糖皮質(zhì)激素難治性PRCA患者，靜注人免疫球蛋白可能具有較好的臨床療效。研究發(fā)現(xiàn)，在抗PD-1 單抗誘導的血液學irAEs 中，有9% 的患者有B細胞慢性淋巴細胞白血病病史[27]，提示具有潛在成熟B細胞克隆增殖性腫瘤的患者，應(yīng)用抗PD-1 單抗后血液學irAEs 的發(fā)生風險增加，對于這一類患者應(yīng)及時進行抗B細胞治療，如給予利妥昔單抗等。本研究中，1 例患者（病例9）繼發(fā)LPL/WM，停用帕博利珠單抗、給予苯達莫司汀和利妥昔單抗治療后血常規(guī)指標恢復，LPL/WM 達到完全緩解，提示ICI 治療后患者出現(xiàn)血液學irAEs 時，應(yīng)注意篩查潛在的淋巴細胞增殖性疾病，并根據(jù)疾病類型選擇用藥方案。

3.4 本研究的局限性

本研究的局限性包括：（1）本研究為文獻分析，納入的樣本量有限；（2）收集的原始文獻未對帕博利珠單抗致AA/PRCA 的關(guān)聯(lián)性進行評價，筆者自行依據(jù)Naranjo’s 評估量表進行評估，可能會與實際情況存在偏倚；（3）本研究僅納入了英文文獻，可能存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，AA/PRCA 是帕博利珠單抗罕見且嚴重的血液學irAEs，臨床應(yīng)用帕博利珠單抗時應(yīng)定期監(jiān)測血常規(guī)指標，懷疑發(fā)生AA/PRCA 時應(yīng)注意與其他血液學irAEs 鑒別；一旦確診為AA/PRCA，需及時停藥并根據(jù)患者具體情況制訂治療方案，以保障患者的用藥安全。

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（收稿日期：2024-08-26 修回日期：2025-02-20）

（編輯：李勁）