吡咯替尼臨床合理用藥評價標準的建立與應用

中圖分類號 R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）06-0742-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.06.18

摘要 目的 建立吡咯替尼的臨床合理用藥評價（DUE）標準，促進其臨床合理應用。方法 以馬來酸吡咯替尼片說明書為基礎，以相關指導原則、診療指南等為評價依據(jù)，結(jié)合德爾菲法確定吡咯替尼的DUE標準；采用屬性層次模型（AHM）和熵權法（EWM）對DUE標準各指標進行組合賦權，并運用加權逼近理想解排序（TOPSIS）法對海南省腫瘤醫(yī)院和海南西部中心醫(yī)院2019 年11月－2023 年11 月使用吡咯替尼的歸檔病歷進行用藥合理性評價。結(jié)果 所建的吡咯替尼DUE標準包括4 個一級指標（處方權限、用藥指征、用藥過程、用藥結(jié)果）和11 個二級指標，組合權重較高的二級指標為給藥途徑及劑量（0.257）和說明書適應證（0.241）。在納入的88 例歸檔病歷中，用藥不合理的有28 例（31.82%），用藥基本合理的有43 例（48.86%），用藥合理的有17 例（19.32%）；不合理的主要問題包括超說明書適應證（42.05%）、給藥途徑及劑量不合理（43.18%）。結(jié)論 基于AHM-EWM-加權TOPSIS 法建立吡咯替尼DUE標準，操作性強、評價結(jié)果可量化。該藥在上述醫(yī)院的使用整體合理性還有待提高，存在超說明書適應證和給藥途徑及劑量不合理等問題。

關鍵詞 吡咯替尼；屬性層次模型；熵權法；加權逼近理想解排序法；藥物合理性評價

吡咯替尼是一種強效、新型的口服酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）類藥物，能不可逆地抑制人表皮生長因子受體1（human epidermal growth factorreceptor 1，HER1）、HER2、HER4。馬來酸吡咯替尼片（商品名艾瑞妮）由我國自主研發(fā)，于2018 年8 月12 日獲批上市。臨床試驗數(shù)據(jù)表明，該藥用于HER2 陽性乳腺癌的療效顯著，能提高患者的總體臨床反應率，降低其腫瘤標志物水平，是當前最有效的乳腺癌治療藥物之一[1―2]。然而，隨著吡咯替尼臨床應用的日益廣泛，其用藥安全性問題（如嚴重的腹瀉、嘔吐、手足綜合征、白細胞計數(shù)降低及中性粒細胞計數(shù)降低等）不容忽視；此外，吡咯替尼的不合理使用可能導致治療延誤，造成醫(yī)藥資源的浪費和藥源性疾病的發(fā)生，值得臨床關注。

1996 年，美國醫(yī)院藥師協(xié)會（American Society ofHospital Pharmacists，ASHP）提出了藥物利用評價（druguse evaluation，DUE）這一概念，即將事先擬定的標準用于評估用藥的合理性，以便臨床對不合理用藥情況進行相應干預，進一步改善醫(yī)療機構的用藥行為[3]。目前，DUE主要用于評價使用廣泛、價格高昂且治療窗窄的藥物，能為臨床用藥提供科學、合理的參考和建議。近年來，我國的DUE研究日益增多，尤其在抗腫瘤藥物領域，但尚未見有關吡咯替尼的DUE 報道。屬性層次模型（attribute hierarchical model，AHM）- 熵權法（entropyweight method，EWM）是一種賦予評價指標相應權重的組合賦權法，可避免主、客觀因素的干擾，從而使評價過程更清晰，結(jié)果更全面、合理[4]。加權逼近理想解排序（technique for order preference by similarity to an idealsolution，TOPSIS）法是一種評估評價對象相對于理想狀態(tài)優(yōu)劣的方法，可準確反映各評價指標/方案的優(yōu)劣[5―6]。AHM-EWM-加權TOPSIS 法在DUE等領域得到了廣泛應用，并顯示出一定的優(yōu)勢[7―8]。基于此，本研究擬建立吡咯替尼的DUE標準，采用AHM-EWM組合賦權法來確定各指標權重，并聯(lián)合加權TOPSIS 法對吡咯替尼在海南省腫瘤醫(yī)院和海南西部中心醫(yī)院的使用情況進行評價，以期為該藥的合理使用提供參考。

1 資料來源

本研究利用回顧性分析法，按如下標準從海南省腫瘤醫(yī)院和海南西部中心醫(yī)院的醫(yī)院信息管理系統(tǒng)中提取2019 年11 月－2023 年11 月使用馬來酸吡咯替尼片患者的歸檔病歷。納入標準包括：（1）醫(yī)囑中有馬來酸吡咯替尼片；（2）病歷信息完整（包括住院醫(yī)囑單、入出院診斷、病程記錄、護理記錄、檢查檢驗報告及費用信息等內(nèi)容）；（3）患者住院時間＞2 d。排除標準包括：（1）自動出院者；（2）轉(zhuǎn)院者；（3）死亡（與吡咯替尼使用無關）者。

2 研究方法

2.1 吡咯替尼DUE標準（草案）的擬定

本課題組以馬來酸吡咯替尼片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20180013，規(guī)格按C32H31ClN6O3計為80 mg）藥品說明書為基礎，以《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2022）》、中國臨床腫瘤學會（ChineseSociety of Clinical Oncology，CSCO）發(fā)布的相關指南以及《處方管理辦法》《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范（試行）》為評價依據(jù)，根據(jù)ASHP 對DUE標準的基本要求，結(jié)合吡咯替尼臨床應用的具體情況，從處方權限、用藥指征、用藥過程、用藥結(jié)果4 個方面出發(fā)，初步擬定DUE 標準（草案）。

2.2 吡咯替尼DUE標準的建立

本研究結(jié)合前期醫(yī)囑點評發(fā)現(xiàn)的問題，采用德爾菲法對DUE標準（草案）的科學性、實用性和可行性進行完善。首先，本課題組邀請13 名在三級甲等醫(yī)院臨床藥學和臨床醫(yī)學等領域具有高級職稱的本地專家組成專家組，根據(jù)Likert 5 級評分法對上述草案的各項指標進行重要性評分，包括“非常重要（5 分）”“重要（4 分）”“一般（3 分）”“不重要（2 分）”“非常不重要（1 分）”。然后，以權威系數(shù)來衡量專家的權威程度，權威系數(shù)為判斷依據(jù)系數(shù)與熟悉程度系數(shù)的均值[9]。最后，計算各指標的變異系數(shù)（coefficient of variation，CV），CV 為重要性評分標準差與其均值的比值，反映專家對某一指標重要性評分的波動程度。本研究以重要性評分均數(shù)＞3.5 或CV＜0.25 為標準[10]，對DUE 標準（草案）各指標進行篩選，最終形成吡咯替尼DUE標準。

2.3 吡咯替尼DUE標準的應用

2.3.1 AHM-EWM組合賦權法確定各指標權重

（1）AHM：本研究以專家對各指標評估的重要性評分為變量，采用AHM法計算DUE標準各指標的相對權重（相對權重越大，表示對應指標越重要）[11―12]。首先，本研究將各指標的相對重要性分別記為μij 和μji，μij 是指第i 個指標相對于第j 個指標的重要性，μji是指第j 個指標相對于第i 個指標的重要性（i≠j），且第i 個指標相對于自身的重要性μii 為0，μij+μji＝1[13―14]。隨后，構造屬性判斷矩陣并利用公式①～②進行一致性檢驗，若滿足公式③，則說明判斷矩陣一致性良好[13]。最后，利用公式④計算各指標的相對權重W1。數(shù)據(jù)均采用WPS Excel計算（下同）。

（2）EWM：由于AHM法的賦權具有一定的主觀性，本研究進一步采用EWM獲取各指標的客觀權重，以保證評價模型更具針對性[4]。利用“2.2”項下DUE標準對納入患者的用藥合理性進行評分，獲得病例評分[若評價結(jié)果為“A”，賦10 分，表示完全合理；若評價結(jié)果為“B”，則賦0 分，表示完全不合理]；再以上述病例評分為變量，采用EWM計算各指標的客觀權重——首先，利用公式⑤和公式⑥對各指標進行歸一化處理；然后，利用公式⑦計算第j 個指標的信息熵（hj），再根據(jù)公式⑧計算第j個指標的客觀權重W2。

（3）AHM-EWM組合賦權：利用組合賦權法來計算組合權重——將AHM法計算所得的相對權重與EWM計算所得的客觀權重進行加權平均，利用公式⑨得到組合權重W3[14]。

2.3.2 加權TOPSIS法評價吡咯替尼的用藥合理性

應用加權TOPSIS 法計算各病例與最優(yōu)方案的相對接近度（Ci）。首先，通過歸一化數(shù)據(jù)矩陣，確定最優(yōu)方案（Z+ij）和最劣方案（Z-ij）；然后，通過公式⑩～?計算得出各病例與Z+ij、Z-ij 的差值（即D+i 、D-i）；最后，根據(jù)公式?計算各病例與最優(yōu)方案的Ci。Ci 的取值范圍為0～1，其值越接近1，代表用藥越合理；Ci 越接近0，則代表用藥越不合理[16]。同時，參考相關文獻[15]，本研究設定Ci≥0.8為用藥合理，0.6≤Ci＜0.8 為用藥基本合理，Ci＜0.6 為用藥不合理。

3 結(jié)果

3.1 納入患者的基本情況

本研究共收集到使用馬來酸吡咯替尼片患者的歸檔病歷88 份。所涉及的88 例患者均為確診乳腺癌的女性，年齡為36～73 歲，體表面積為1.31～2.1 m2，體重指數(shù)為16.4～33.0 kg/m2。

3.2 吡咯替尼的DUE標準

本研究初擬的DUE標準（草案）含處方權限、用藥指征、用藥過程、用藥結(jié)果4 個一級指標，以及醫(yī)師處方權限、給藥途徑及劑量等13 個二級指標（表1）。在優(yōu)化評價指標的過程中，函詢專家對問題的判斷依據(jù)系數(shù)是0.90，熟悉程度系數(shù)是0.88，權威系數(shù)是0.89（＞0.70），說明函詢專家具有較高的權威性且咨詢結(jié)果具有較高的可靠性[10]。專家對吡咯替尼DUE標準（草案）的13 個二級指標的重要性進行了評價，有2 個指標因重要性評分均數(shù)＜3.5 被刪除（表1），最終的吡咯替尼DUE標準包含4 個一級指標、11 個二級指標（表2）。

3.3 納入患者的用藥合理性評分

88 例患者中，各二級指標對應的病例評分總和（即各患者同一指標的評分總和）為500～880 分；不合理情況主要為超說明書適應證（42.05%）、給藥途徑及劑量不合理（43.18%）等。結(jié)果見表3。

3.4 各評價指標的組合權重

本吡咯替尼DUE標準的11 個二級指標均滿足一致性檢驗，經(jīng)AHM-EWM組合賦權所得的具體權重如表4所示。其中，給藥途徑及劑量（0.257）、說明書適應證（0.241）的組合權重較高。

3.5 各評價指標與最優(yōu)方案的接近程度

利用加權TOPSIS 法，得Ci的最高值是1.000，最低值是0.441；Ci＜0.6 的有28 例（31.82%），0.6≤Ci＜0.8 的有43 例（48.86%），Ci≥0.8 的有17 例（19.32%）。

4 討論

DUE通常指針對藥物或疾病開展的持續(xù)且基于標準的系統(tǒng)評估，其評價體系能有助于臨床及時發(fā)現(xiàn)用藥過程中存在的問題，從而確保在患者個體水平上合理地使用藥物，最終達到用藥安全合理的目的[17]。本研究利用AHM-EWM組合賦權法確定了DUE各個指標的組合權重，并結(jié)合加權TOPSIS 法對88 例使用吡咯替尼患者的合理性進行了評價。結(jié)果顯示，Ci最高為1.000，最低為0.441；僅有31.82% 的病歷Ci＜0.6，提示該藥的整體使用合理性還有待提高；不合理指標主要包括超說明書適應證和給藥途徑及劑量不合理，這兩個指標的權重系數(shù)較大，分別為0.241、0.257，是判斷吡咯替尼用藥合理性的重要指標。

4.1 AHM-EWM-加權TOPSIS法評價藥物使用合理性的優(yōu)勢與應用

加權TOPSIS 法是一種常用的綜合評價方法，是根據(jù)有限的評價對象與理想化目標的接近程度進行排序的方法，能充分利用原始數(shù)據(jù)信息、精準反映各指標/方案之間的差距，被廣泛應用于選擇多指標項目中的最優(yōu)選項。為了解決不同指標之間的多樣性和復雜性，需要在加權TOPSIS 分析之前對各指標的權重進行修正，故本研究引入了指標權重校正方法。指標權重的確定方法分為主觀賦權法（AHM和層次分析法）、客觀賦權法（變異系數(shù)法和EWM）和主客觀組合權重法（AHM聯(lián)合EWM）。本研究使用主客觀組合權重法能夠避免主觀偏差和客觀片面，使所確定的權重能真實客觀地反映實際情況[18]。

4.2 不合理用藥問題分析

4.2.1 超說明書適應證

本研究結(jié)果顯示，涉及超吡咯替尼說明書適應證的病例占比高達42.05%。超適應證用藥是指超出藥品說明書規(guī)定的適應證或給藥方案范圍而使用藥品的行為[19]。由于藥品說明書的更新存在滯后性，在晚期惡性腫瘤治療的臨床實踐中，抗腫瘤藥物的超適應證用藥問題較為突出。吡咯替尼說明書推薦的治療方案是聯(lián)合卡培他濱或曲妥珠單抗+多西他賽，但筆者在本次研究過程中發(fā)現(xiàn)了較多的聯(lián)合長春瑞濱的情況（21 例），尤其是卡培他濱治療失敗的患者。Li 等[19]首次報道了吡咯替尼聯(lián)合長春瑞濱用于晚期HER2 陽性乳腺癌患者的真實世界研究數(shù)據(jù)，結(jié)果表明，該方案對晚期HER2 陽性乳腺癌難治型患者安全、有效，尤其是未使用拉帕替尼進行二線治療及腦轉(zhuǎn)移的患者。此外，筆者還在本次研究中發(fā)現(xiàn)了聯(lián)合其他化療藥物（10 例）以及單獨使用吡咯替尼（6 例）治療的情況。PRETTY 研究是一項多中心、前瞻性、觀察性的真實世界研究，納入的治療方案包括吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱等化療藥物、吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗及其他化療藥物以及吡咯替尼單藥治療等。該研究結(jié)果顯示，上述方案的整體安全性和有效性良好[20]。但現(xiàn)階段針對上述超說明書方案，臨床尚缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)（例如說明書、臨床指南或規(guī)范推薦），故具體方案仍需進一步優(yōu)化。

《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2022 版）》規(guī)定，抗腫瘤藥物的臨床應用須遵循藥品說明書，不能隨意超適應證使用。在尚無更好治療手段等特殊情況下，抗腫瘤藥物超適應證用藥可采納的循證醫(yī)學證據(jù)依次為：其他國家或地區(qū)藥品說明書中已注明的用法，國際權威學會/協(xié)會或組織發(fā)布的診療規(guī)范、臨床診療指南，國家級學會/協(xié)會發(fā)布的經(jīng)國家衛(wèi)生健康委員會認可的診療規(guī)范、臨床診療指南和臨床路徑等。抗腫瘤藥物的超適應證用藥存在較大風險，需要醫(yī)療機構對其使用進行更為嚴格的管理。針對這個情況，臨床可從以下幾個方面予以改進：（1）可使用已經(jīng)獲批的同類藥物進行治療；（2）不在無循證醫(yī)學證據(jù)或證據(jù)等級不明、不足的情況下隨意超適應證用藥；（3）讓患者充分知曉相關信息，并簽署知情同意書；（4）更嚴格地執(zhí)行相關管理規(guī)定，落實備案和申請制度，并嚴格執(zhí)行超適應證用藥監(jiān)測、處方審查及點評。

4.2.2 給藥途徑及劑量不合理

本研究結(jié)果顯示，涉及吡咯替尼給藥途徑及劑量不合理的病例占比高達43.18%，均為起始用量達不到標準起始給藥劑量400 mg（38 例）。由藥品說明書可知，腹瀉是該藥最常見的不良反應（發(fā)生率為25.5%～96.9%）。腹瀉不僅對患者生活質(zhì)量有較大影響，且嚴重腹瀉還可造成電解質(zhì)紊亂并引發(fā)其他并發(fā)癥。針對基礎狀態(tài)較差或依從性較差的患者，臨床可在評估其一般狀況后使用低起始劑量（240 mg或320 mg），以預防和控制腹瀉的發(fā)生[20]。盡管有研究者對無法耐受吡咯替尼標準劑量的老年患者（年齡≥65 歲）使用了320 mg或240 mg的替代劑量，并取得了不錯的療效[21]，但參考藥品說明書的推薦起始劑量（400 mg），本研究納入患者所用240 mg或320 mg的起始劑量是不合理的。針對這個問題，筆者認為臨床可從如下幾個方面對腹瀉相關不良反應進行管理：（1）對患者進行生活方式干預，包括飲食結(jié)構與習慣的調(diào)整，并就相應不良反應進行宣講與教育，指導患者及時就診；（2）對患者進行藥物干預，如給予腸道益生菌、止瀉藥物等可有效緩解患者腹瀉癥狀的藥物；（3）對于經(jīng)對癥治療后仍未好轉(zhuǎn)的患者，臨床可參考藥品說明書推薦將吡咯替尼減量或停用。

綜上所述，本研究基于AHM-EWM-加權TOPSIS 法建立了吡咯替尼的DUE標準，該法操作性強、評價結(jié)果可量化。本研究還利用建立的DUE標準評價了吡咯替尼在兩家醫(yī)院的使用合理性，評價結(jié)果顯示整體使用合理性還有待提高，不合理問題主要為超說明書適應證和給藥途徑及劑量不合理。針對上述問題，醫(yī)療機構需要建立和落實超說明書用藥管理措施，重視吡咯替尼給藥劑量的準確性問題，及時對患者進行不良反應干預并及時上報、處理，以促進該藥的合理使用。

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（收稿日期：2024-07-11 修回日期：2025-01-22）

（編輯：張元媛）