新型抗腫瘤藥物對肺動脈高壓的差異化作用研究進展

中圖分類號 R979.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）06-0758-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.06.21

摘要 肺動脈高壓（PH）是一種嚴重而罕見的慢性心肺疾病，現(xiàn)有的血管擴張療法只能改善癥狀，不能靶向或從根本上逆轉疾病，且長期預后不佳。近年來研究發(fā)現(xiàn)，部分新型抗腫瘤藥物（NADs）能夠減輕PH癥狀，如伊馬替尼、吉非替尼、索拉非尼、奧拉帕利、哌柏西利、依維莫司、利妥昔單抗等；但又有部分NADs會誘發(fā)PH或使PH癥狀加重，如達沙替尼、洛拉替尼、卡非佐米、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗、納武利尤單抗等；而拉帕替尼、蘆可替尼、硼替佐米等對PH的作用存在爭議。臨床在使用NADs治療PH時應進行個體化用藥，并注意密切監(jiān)測。

關鍵詞 新型抗腫瘤藥物；肺動脈高壓；伊馬替尼；納武利尤單抗

肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是一種嚴重而罕見的慢性心肺疾病，其特征是肺動脈內(nèi)皮細胞（pulmonary artery endothelial cells，PAEC）和平滑肌細胞（pulmonary artery smooth muscle cells，PASMC）的異常增殖和血管重塑，進而導致肺血管阻力升高、右心衰竭甚至死亡[1]。《2022 歐洲心臟病學會/歐洲呼吸學會肺動脈高壓診斷與治療指南》（以下簡稱《指南》）將PH分成5類：（1）動脈性PAH，如特發(fā)性PAH（idiopathic pulmonaryarterial hypertension，IPAH）、全身疾病相關性PAH等；（2）左心疾病相關PH，如射血分數(shù)降低或保留的心力衰竭、瓣膜性心臟病等；（3）肺部疾病或缺氧引起的PH；（4）肺動脈阻塞相關PH，如慢性血栓栓塞性PH（pulmonaryhypertension chronic thromboembolic，CTEPH）；（5）多因素或原因不明導致的PH[2]。目前PH 的主要療法是單獨或聯(lián)合使用肺血管擴張劑，然而，血管擴張療法只能在一定程度上改善PH 癥狀，并不能靶向或從根本上逆轉疾病，且長期預后不佳，迫切需要對因的藥物治療新方案[3]。

國家衛(wèi)生健康委《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2023 年版）》將抗腫瘤藥物中小分子靶向藥物（如伊馬替尼、達沙替尼等）和大分子單克隆抗體類藥物（如利妥昔單抗、納武利尤單抗等）定義為新型抗腫瘤藥物（novel anti-tumor drugs，NADs）[4]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，PH 和某些惡性腫瘤在導致PASMC增殖和血管病變方面共享一些生長因子和蛋白激酶信號傳導途徑[5]。由此推測，PH有可能從靶向這些途徑的NADs中獲益。但目前已開展的NADs對PH治療作用的基礎或臨床研究結果顯示，部分NADs能夠減輕PH癥狀，而另一部分則會誘發(fā)PH 或使PH 癥狀加重，表明NADs 對PH 的作用具有差異化，其機制尚不明確[6]。基于此，本文對NADs治療或誘導PH的研究進行了梳理，綜述了NADs對PH的差異化作用，旨在為闡明PH 的病理機制和開發(fā)新的治療策略提供依據(jù)。

1 對PH具有改善作用的NADs

NADs一般以腫瘤分子病理過程的關鍵調控分子為靶點來阻止腫瘤細胞生長和轉移[7]。對PH 具有改善作用的NADs主要有伊馬替尼、索拉非尼等，詳見表1。在NADs治療PH的臨床試驗中，招募的患者大部分為動脈性PH，如IPAH；少數(shù)為肺動脈阻塞相關PH，如CTEPH。NADs對其他PH亞型的治療作用尚不明確。

1.1 Bcr/Abl融合基因酪氨酸激酶抑制劑

Bcr/Abl 融合基因是由9 號染色體的Abl 基因和22號染色體的Bcr 基因易位形成的融合基因，其編碼的蛋白可持續(xù)激活酪氨酸激酶，導致細胞異常增殖和癌變。伊馬替尼是第一代Bcr/Abl 融合基因酪氨酸激酶抑制劑，在小鼠實驗模型中，其可抑制血小板衍生生長因子以及受體酪氨酸激酶c-KIT，抑制肺動脈重塑[8]。多項Ⅱ～Ⅲ期臨床研究評估了口服伊馬替尼的療效，提示伊馬替尼可改善嚴重PH 患者的血流動力狀態(tài)和運動耐量；但因伊馬替尼組患者的不良事件（如硬膜下血腫）多發(fā)，治療PH的伊馬替尼口服制劑開發(fā)被停止[9]。目前，新制劑伊馬替尼干粉吸入劑已進入臨床試驗階段[3]。

1.2 EGFR抑制劑

近年來，表皮生長因子已被證實是PH 病理機制中的重要參與者，抑制EGFR 可對抗肺血管重塑[10]。第一代EGFR 抑制劑吉非替尼和厄洛替尼對野百合堿（monocrotaline，MCT）誘導的PH大鼠有改善作用，但對慢性低氧（chronic hypoxia，CHP）誘導的PH大鼠沒有改善效果[10]。第一代EGFR 抑制劑埃克替尼可減弱MCT誘導的PH 大鼠肺血管重塑，這種作用可能與抑制EGFR/Akt/ERK信號通路，從而預防PASMC功能障礙有關[11]。達可替尼是第二代EGFR 抑制劑，其不僅在抑制PASMC增殖方面與吉非替尼、厄洛替尼無顯著差異，而且能夠通過調控PASMC 中的PI3K/Akt/mTOR 信號傳導，從而抑制缺氧誘導的PH大鼠PASMC的遷移和細胞周期進程，并促進自噬[12]，延緩肺血管重塑和PH 的發(fā)展。

1.3 多激酶抑制劑

激酶信號通路的失調是許多腫瘤組織以及PH的關鍵特征，酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶在PAEC 增殖、PASMC重塑和心肌肥大中起重要作用[13]。索拉非尼是酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，Ⅱ期臨床研究表明，索拉非尼對難治性PH有良好的治療效果，為治療PH和相關的右心重塑提供了新的選擇[14]。瑞戈非尼是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，其在MCT 或CHP誘導的PH大鼠模型中均表現(xiàn)出功能改善作用，表明瑞戈非尼可以用作PH 的抗重塑療法；進一步的研究證實，瑞戈非尼對心臟功能和肺血管重塑的有益作用是通過抑制ERK和JNK/MAPK信號通路介導的[13]。

1.4 PARP抑制劑

奧拉帕利是一種口服PARP抑制劑，用于卵巢癌的治療。在MCT或CHP誘導的PH大鼠模型中，奧拉帕利可抑制PARP，降低細胞和組織中PARP1 和PKM2 的表達，切斷PARP1/PKM2 信號通路，減少糖酵解和促炎因子的釋放，從而減輕肺動脈不良重塑，對PH發(fā)揮改善作用，并能預防右心室肥厚，改善右心室功能[15]。

1.5 CDK4/6 抑制劑

哌柏西利是一種合成的選擇性CDK4/6 抑制劑，被批準用于治療晚期乳腺癌。在MCT或CHP 誘導的PH大鼠模型中，哌柏西利可阻斷CDK過度激活，選擇性抑制并阻斷PAEC和PASMC細胞周期進程，干擾肺血管系統(tǒng)的結構重塑過程，最終逆轉右心室收縮壓的升高，緩解右心肥大，恢復心臟指數(shù)并減輕肺血管重塑[16]。

1.6 mTOR抑制劑

依維莫司是一種口服活性免疫抑制劑和抗增殖劑，其在體內(nèi)可與mTOR結合，抑制造血細胞和非造血內(nèi)皮細胞、PASMC和成纖維細胞中生長因子介導的細胞增殖，從而阻礙針對蛋白質合成和細胞生長的幾種信號傳導途徑，并導致細胞周期停滯[17]。一項Ⅱ期臨床試驗研究了依維莫司在10 名對標準治療藥物無反應的晚期PH患者中的安全性和有效性，2 名患者因不良反應提前退出試驗，剩余8 名患者中7 名患者病情得到有效控制，1名無明顯改善。該學者推測，依維莫司盡早使用和足夠長時間治療會產(chǎn)生更大的效果[18]。

1.7 CD20受體抑制劑

利妥昔單抗是一種針對CD20 受體的單克隆抗體，主要靶向免疫系統(tǒng)的B細胞。一項Ⅱ期臨床試驗表明，利妥昔單抗可通過耗竭B細胞對全身性硬化癥相關PH發(fā)揮治療作用[19]。B細胞耗竭療法是全身性硬化癥相關PH 的一種潛在有效且安全的輔助治療方法。由此可見，利妥昔單抗有望成為難治性全身性硬化癥伴重度PH的患者的合理選擇。

2 對PH有誘導作用的NADs

藥物誘導的PH 是PH 的一個未被充分認識的潛在病因，占所有PH的10% 左右，其預后與其他原因引起的PH 相似[20]。《指南》將藥物誘導的PH 歸類于PAH，此類PH 大部分是輕癥或可逆轉，停藥即可改善。癥狀嚴重或具有中高危特征的患者需要對癥治療，包括抗凝、利尿、吸氧以及靶向治療等[2]。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)的具有誘導PH作用的NADs主要有達沙替尼、克唑替尼、卡非佐米、納武利尤單抗等，詳見表2。

2.1 Bcr/Abl融合基因酪氨酸激酶抑制劑

達沙替尼是第二代Bcr/Abl 融合基因酪氨酸激酶抑制劑，第六屆世界PH研討會（2018 年）明確指出達沙替尼可以誘導PH[21]。達沙替尼與PH演變之間的因果關系可能涉及多種機制，其中被廣泛認可的機制是達沙替尼脫靶導致c-Src 激酶受到抑制，進而導致PASMC增殖，并釋放出活性氧導致PAEC 凋亡[22]。此外，第二代Bcr/Abl 融合基因酪氨酸激酶抑制劑博舒替尼、尼洛替尼和第三代Bcr/Abl 融合基因酪氨酸激酶抑制劑泊那替尼也有誘發(fā)PH的病例報告[23－24]。

2.2 ALK抑制劑

幾項觀察性研究報告，有接受ALK抑制劑（洛拉替尼、布格替尼、克唑替尼等）治療的肺癌患者發(fā)生了PH[25]。動物實驗也證實，克唑替尼可導致大鼠易患或加重現(xiàn)有的PH，其機制可能與克唑替尼通過脫靶效應抑制了多個與PH的發(fā)展密切相關的靶點（如Src、Abl 等），從而導致PAEC損傷有關[26]。

2.3 蛋白酶體抑制劑

卡非佐米是一種合成的蛋白酶體抑制劑，是復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的首選治療方案，藥品說明書中記錄其誘導的PH發(fā)生率高達2%。Mcgregor 等[27]報告了1 例多發(fā)性骨髓瘤老年男性患者在經(jīng)歷多種治療失敗后使用卡非佐米治療4 周后出現(xiàn)急性呼吸困難，隨后被發(fā)現(xiàn)患有嚴重的PH 并導致急性右心室衰竭，但在停用卡非佐米后，其右心室功能得到恢復。由此可見，卡非佐米引起的PH可能是可逆的。

2.4 VEGF抑制劑

Liotta 等[28]報道，2 例接受貝伐珠單抗治療復發(fā)性卵巢癌的患者發(fā)生了PH，可見貝伐珠單抗可誘發(fā)PH。Winter 等[29]在敲除小鼠VEGFR-2 基因后，發(fā)現(xiàn)VEGF信號傳導中斷可導致肺增殖性動脈病變，其可能的原因是VEGF信號傳導中斷導致PAEC生長失調，驅動了PH的血管病變。

2.5 HER2受體抑制劑

恩美曲妥珠單抗是一種用于治療HER2 陽性晚期乳腺癌的新型藥物。Szmit 等[30]報道了1 例女性患者在使用曲妥珠單抗后發(fā)生了PH，經(jīng)藥物治療后可恢復。Kwon 等[31]報道了1 例使用恩美曲妥珠單抗治療乳腺癌的患者，在治療期間發(fā)生中重度PH，停藥后癥狀消失，該藥誘導PH的機制可能是通過破壞細胞骨架微管和促進PAEC凋亡引起遠端小血管病變導致的。

2.6 PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑

一項藥物警戒研究確定了42 例PH 與使用PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑相關，其中38 例（90.5%）患者使用了PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑單藥治療，有21例（50%）患者使用了納武利尤單抗治療[32]。此外，帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、度伐利尤單抗相關的PH也有報道[33]。PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑誘導PH的機制可能是靶點局部存在大量過表達PD-L1 的細胞，同時T細胞的異常激活使得肺動脈血管系統(tǒng)中產(chǎn)生了大量炎癥細胞因子，從而引起血管重塑并增加肺血管阻力[34]。

3 對PH作用有爭議的NADs

部分NADs 對PH 有改善作用還是誘導作用，目前尚存在爭議，涉及藥物主要有小分子靶向藥物拉帕替尼、蘆可替尼和硼替佐米（表3）。這些爭議主要因為藥物在動物實驗得出的結果與真實世界不一致造成的。

3.1 EGFR抑制劑

多種生長因子已被證實在PH 的形成中起關鍵作用。在MCT或CHP誘導的PH大鼠模型中，拉帕替尼對PH 有改善作用[10]。與之相反，Alkhatib 等[4]開展的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，長期使用拉帕替尼治療的27 名患者中有6名患者發(fā)生了PH，停藥后癥狀消失。該學者認為拉帕替尼的長期使用可能與PH的發(fā)生相關。

3.2 JAK1/2抑制劑

蘆可替尼是一種選擇性JAK1/2 抑制劑，被獲批用于治療骨髓纖維化。Low等[35]報道了1 例骨髓纖維化患者使用蘆可替尼治療6 周后引發(fā)PH的病例，經(jīng)驗證，該PH 并非由骨髓纖維化誘導，而是與蘆可替尼相關。與之矛盾的是，Miyawaki 等[36]報道的1 例骨髓纖維化相關PH 患者在使用蘆可替尼治療后PH 癥狀得到改善；Karpov 等[37]研究發(fā)現(xiàn)，蘆可替尼可降低CTEPH 大鼠的肺動脈壓，改善其右心肥大。

3.3 蛋白酶體抑制劑

在MCT或CHP誘導的PH大鼠模型中，硼替佐米可通過恢復線粒體融合蛋白2 的表達和活性、促進一氧化氮的產(chǎn)生來改善缺氧誘導的PASMC 增殖[38]。與之相反，Akosman 等[39]報道的1 例多發(fā)性骨髓瘤男性在使用硼替佐米治療后發(fā)生急性PH，停藥后癥狀迅速消失。該學者認為硼替佐米誘導PH的機制可能與硼替佐米導致促炎細胞因子的過量產(chǎn)生或積累有關。另一份研究報告顯示，硼替佐米誘導PH的發(fā)生率為2.8%[40]。

4 討論

4.1 NADs對PH產(chǎn)生差異化作用的原因分析

PH是一種危及生命的多因素疾病，其致病因素/途徑包括遺傳、炎癥和免疫、各種神經(jīng)體液的信號通路、線粒體功能障礙等[7]。不同的NADs只針對多種致病因素/途徑中的小部分產(chǎn)生作用，這可能是NADs 對PH 產(chǎn)生差異化作用的原因之一。此外，Cornet 等[41]研究發(fā)現(xiàn)，在35 種參與PH 病理生理學的蛋白激酶中，有5 種與多靶點蛋白激酶抑制劑的誘導作用顯著相關；部分NADs對抗腫瘤靶點的特異性不夠，對許多靶點以外的其他蛋白激酶或非蛋白激酶也具有不同的特異性和親和力，這可能也是其對PH 產(chǎn)生差異化作用的一個重要原因。Michelakis 等[42]研究發(fā)現(xiàn)，早期PH的特征是內(nèi)皮層細胞凋亡增加，晚期PH的特征卻是細胞凋亡受到抑制、內(nèi)膜和中層增殖增加。這種PH的雙相細胞凋亡模式可能也是導致NADs對PH產(chǎn)生差異化作用的又一原因。

4.2 NADs對PH發(fā)生差異化作用的應對策略

本文綜述發(fā)現(xiàn)，一部分NADs 對PH 具有良好的治療作用，尤其是在多種疾病并發(fā)的復雜難治性PH中，因此可以嘗試對這部分患者應用合適的NADs進行治療。此外，同一種藥物對不同的患者可能產(chǎn)生不同甚至相反的作用，臨床使用時需要針對個體情況，包括遺傳因素、免疫反應、病程進展等進行綜合考量，必要時借助基因檢測等手段來確定治療藥物。另外，高特異性是藥物研發(fā)的新方向。理想的藥物應該能夠封閉次要靶點，只作用于主要靶點，從而提高抗腫瘤效率，降低NADs對PH的誘導作用，減輕毒副作用；或者只激活具有治療PH作用的靶點，對因治療PH。由此可見，研發(fā)高特異性藥物可能成為PH藥物研發(fā)的新思路。

4.3 NADs誘導PH的藥學監(jiān)護

雖然《指南》沒有提到在開始使用NADs之前是否應篩查PH，但如果患者在治療中出現(xiàn)PH 相關癥狀，臨床應盡快進行超聲心動圖評估，以判斷是否發(fā)生PH。對于新診斷的PH 患者，建議在治療期間減少NADs 的劑量或停藥，并隨時監(jiān)測相應癥狀變化。對于發(fā)生過NADs誘導PH的患者，不論輕癥或重癥，都應在3～4 個月內(nèi)再次評估PH 相關癥狀[43]。此外，多學科治療和密切的臨床隨訪對于確保PH 消退和早期發(fā)現(xiàn)PH 復發(fā)具有重要意義。

5 結語

已有研究表明，一些信號通路是腫瘤和PH共有的，這導致NADs 對PH 的發(fā)生具有一定的影響，且這種影響具有差異化。部分NADs對PH的治療作用可能為難治性PH 提供新的治療方案，但這需要更嚴密的臨床試驗進行驗證；部分NADs可能會誘導PH，臨床應根據(jù)患者生理狀態(tài)和伴隨疾病進行個體化用藥，并對藥物可能產(chǎn)生的不良反應做好預案，以獲得更好的治療效果。

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（收稿日期：2024-09-25 修回日期：2025-02-26）

（編輯：鄒麗娟）