中藥調控Nrf2/HO-1信號通路干預帕金森病的機制研究進展

中圖分類號 R965；R742.5 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）06-0764-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.06.22

摘要 帕金森病（PD）是一種臨床常見的以運動障礙為主要臨床表現的慢性神經退行性疾病，核轉錄因子紅系2 相關因子2（Nrf2）/血紅素加氧酶1（HO-1）信號通路與PD的發生發展密切相關。中藥單體黃酮類（金魚草素、蘆丁等）、生物堿類（喜樹堿、青藤堿、鉤藤中提取的生物堿）、萜類（丹參酮ⅡA、香芹酚、芍藥苷）、酚類（鞣花酸、迷迭香酸）、皂苷類（人參皂苷RK1）及中藥復方（五子衍宗丸、帕病2 號方）可通過激活Nrf2/HO-1 信號通路來抵抗氧化應激損傷、抑制炎癥反應和α-突觸核蛋白的異常聚集、調節神經營養因子，從而減輕多巴胺能神經元損傷。

關鍵詞 帕金森病；中藥；Nrf2/HO-1 信號通路

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是全球第二常見神經退行性疾病，以靜止性震顫、運動遲緩、肌肉緊張和運動不協調為主要臨床表現[1]。流行病學調查顯示，目前全球約有超過850 萬的PD患者，且患病率呈逐年上升趨勢，預計到2040 年，全球PD患者的數量將超過1 200萬人，將會帶來巨大的經濟和社會負擔[2]。該病的主要病理特征為α 突觸核蛋白（α-synuclein，α-Syn）異常聚集體（即路易體）的增多和腦黑質多巴胺能神經元的丟失。目前已被報道的病理機制主要包括氧化應激、神經炎癥、線粒體功能障礙、蛋白質降解受損和鈣穩態紊亂等[3]。藥物治療是PD的主要治療手段，化學藥治療以多巴胺替代治療為主，但長期使用會導致癥狀波動或伴隨異動癥等并發癥，且此類方案存在難以修復神經損傷、改善認知和精神障礙等缺陷，增加了PD 患者的周圍神經病變、認知障礙和骨質疏松風險[4]。

中醫理論中PD屬“顫證”范疇，病機屬本虛標實，以肝腎虧虛為本、風火痰瘀為標。中藥可通過多途徑、多靶點、多通路治療PD，再通過組方配伍，對機體神經、免疫、內分泌等多個系統產生整體調節作用，在緩解運動障礙的同時，還能夠對便秘、失眠、多汗等非運動癥狀產生較好療效，有助于減輕PD患者的用藥負擔，提高患者的生活質量。核轉錄因子紅系2 相關因子2（nuclearfactor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）/血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）信號通路與PD的發生發展密切相關，具有作為PD 治療靶點的潛力。本文總結了Nrf2/HO-1 信號通路在PD中的作用機制，并綜述了中藥單體及中藥復方通過調控該通路干預PD 的研究進展，以期為PD的防治提供新的治療策略和思路。

1 Nrf2/HO-1與PD的關系

Nrf2 是一種堿性亮氨酸拉鏈轉錄因子，可特異性地識別并結合抗氧化反應元件（antioxidant response element，ARE），調控包括HO-1 在內的多種抗氧化基因的表達，是關鍵的抗氧化反應轉錄因子[5]。HO-1 是血紅素降解的限速酶，其代謝產物包括一氧化碳（CO）、游離亞鐵（Fe2+）和膽綠素（biliverdin，BV）[6]。其中，BV 被還原生成膽紅素（bilirubin，BR）后，能夠清除腦組織中羥自由基等活性氧從而發揮抗氧化效應；CO可通過激活可溶性鳥苷酸環化酶（soluble guanylate cyclase，SGC）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路等機制介導抗凋亡和抗炎效應；Fe2+可通過誘導鐵蛋白重鏈的合成和激活膜鐵轉運蛋白來降低細胞內Fe2+水平，從而減輕氧化損傷[7]。正常生理狀態下，Kelch 樣環氧氯丙烷相關蛋白1（Kelch-like ECH associatedprotein 1，Keap1）能持續降解Nrf2 以維持其低水平表達；轉錄因子BTB-CNC同源體1（BTB and CNC homology1，BACH1）可通過與Nrf2 競爭結合ARE 位點，抑制HO-1 表達[8]。當機體遭受氧化應激反應時，Keap1-Nrf2 復合體會解離，從而使Nrf2 轉位至細胞核，激活HO-1等基因的表達，以增強細胞的抗氧化損傷能力[9]。

1.1 抗氧化應激損傷

PD 的發生存在多種氧化應激機制，主要包括線粒體功能障礙、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶激活、多巴胺自身氧化代謝以及Fe2+積累等[10]。Nrf2 是機體氧化還原的主要轉錄因子，其表達能夠激活下游HO-1、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）、谷胱甘肽S-轉移酶（glutathione S-transferase，GST）、醌氧化還原酶1[NAD（P）H：quinone oxidoreductase 1，NQO1]和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）等抗氧化酶，顯著提高神經元的抗氧化應激能力[11]。相關研究報道，Nrf2-ARE激活劑能通過誘導Nrf2 轉位至細胞核，增加NQO1 和HO-1 的表達，從而增強多巴胺能神經元對慢性氧化應激損傷的抵抗能力，減輕PD 患者大腦黑質和紋狀體多巴胺能神經元酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）的丟失[12]。Williamson 等[13]的研究證實，Nrf2/ARE信號通路的激活能增強1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）誘導的PD 模型小鼠的抗氧化應激能力，從而減輕小鼠的多巴胺能神經元損傷。

1.2 減輕神經炎癥

慢性神經炎癥是PD 的病理學特征之一，小膠質細胞和星形膠質細胞介導的炎癥反應與神經元退化和疾病進展直接相關，二者均可釋放促炎因子，造成神經元的永久性損傷[14]。同時，α-Syn 的積累也會引發并維持神經炎癥反應[15]。Nrf2 能夠通過激活下游HO-1 等抗氧化酶，減少活性氧的生成，從而抑制核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）信號通路的活化，抑制促炎因子腫瘤壞死因子α、白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-6 的生成，同時抑制核苷酸結合結構域富含亮氨酸重復序列和含熱蛋白結構域受體3（nucleotide-binding domainleucine-rich repeat and pyrin domain-containing receptor3，NLRP3）的活化，從而抑制PD中的炎癥反應[3]。通過激活Nrf2/HO-1 信號通路能夠促使巨噬細胞向抗炎M2 表型轉換，抑制小膠質細胞的過度激活，顯著改善PD中的炎癥損傷[16]。

1.3 抑制α-Syn異常聚集

α-Syn 是路易體的主要組成成分，是PD發病的關鍵因素。α-Syn 的異常聚集可導致神經炎癥和線粒體功能障礙，進而引發多巴胺能神經元的變性[17]。因此，減少α-Syn 的生成、抑制其聚集以及促進其降解被認為是治療PD 的有效途徑。相關研究表明，在神經母細胞瘤細胞中，Fe2+能通過抑制Nrf2/HO-1 信號通路的激活，加劇α-Syn 聚集，并產生神經毒性[18]。實驗研究發現，HO-1過表達能夠促進PD模型細胞中蛋白酶體對α-Syn 的降解[19]，同時還能夠誘導星形膠質細胞自噬以清除聚集的α-Syn[20]。

1.4 調節神經營養因子

腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophicfactor，BDNF）和膠質細胞源性神經營養因子（glial cellderivedneurotrophic factor，GDNF）在多巴胺能神經元的存活和形態分化中起著重要作用，并能夠抑制其退化，已被證明是PD的潛在治療靶點。Cao 等[21]研究發現，激活Nrf2 能夠調控BDNF 的轉錄，逆轉MPTP 誘導的PD模型小鼠大腦黑質中BDNF的下降；蘿卜硫素能通過激活Nrf2 促進BDNF的表達，從而保護PD 模型小鼠的多巴胺能神經元受損。Hung 等[22]研究表明，誘導HO-1 激活可上調PD 模型大鼠黑質中BDNF 和GDNF 的表達；HO-1 的下游產物CO和BR也能夠調節BDNF和GDNF的表達。

綜上所述，激活Nrf2/HO-1 信號通路能夠抗氧化應激、減輕神經炎癥、抑制α-Syn異常聚集以及調節神經營養因子，從而改善PD癥狀。

2 中藥調控Nrf2/HO-1信號通路干預PD

2.1 中藥單體

2.1.1 黃酮類化合物

金魚草素是一種存在于骨碎補中的天然黃酮類化合物。Hu 等[23]的研究發現，金魚草素在6-羥基多巴胺（6-hydroxydopamine，6-OHDA）誘導的PD 模型細胞中能夠通過激活Nrf2/HO-1 信號通路和線粒體依賴性細胞凋亡通路，發揮神經保護作用。蘆丁是一種天然黃酮醇，存在于瓜蔞皮、連翹等多種中藥中。Lai 等[24]的研究表明，蘆丁在1-甲基-4-苯基吡啶離子（MPP+）誘導的PD模型細胞中可能通過激活Nrf2/HO-1/NQO1 信號通路、增加抗增殖蛋白2 和自噬體標記蛋白的表達來發揮抗氧化應激和改善線粒體功能的作用，進而逆轉PD。知母的活性成分芒果苷是一種由C-葡萄糖基黃酮組成的天然化合物。Zhou 等[25]的研究發現，芒果苷能夠減少α-Syn 異常聚集，調節G蛋白偶聯受體激酶相互作用蛋白1，激活Nrf2/HO-1 信號通路，抵抗氧化應激反應，從而減輕魚藤酮誘導的PD 模型細胞損傷，改善MPTP 誘導的PD小鼠運動障礙。

2.1.2 生物堿類化合物

喜樹堿（camptothecin，CPT）來自珙桐科植物喜樹，是一種天然吡咯喹啉類生物堿。He 等[26]的研究發現，CPT 能夠抑制PD 模型小鼠的黑質神經元損傷，能通過激活蛋白激酶B（又名Akt）/Nrf2/HO-1 信號通路、NF-κB信號通路，來抑制小膠質細胞的M1 極化，促進其M2 極化，從而抑制神經炎癥反應，改善PD模型小鼠的運動障礙。青藤堿是中藥青風藤中的一種重要的活性成分。張玲玉等[27]的研究表明，青藤堿能夠上調MPTP誘導的PD 模型小鼠腦皮質中TH、Nrf2、HO-1 蛋白的表達以及磷酸化糖原合成酶激酶-3β與糖原合酶激酶-3β的蛋白表達比值，降低腦內及外周IL-1β、IL-6 水平，減少NF-κB抑制蛋白降解和NF-κB活化，從而緩解氧化應激損傷，抑制炎癥反應，發揮神經保護作用。Zhang 等[28]的研究發現，鉤藤中提取的生物堿能夠抑制TLR4、NLRP3 等基因的表達，促進Nrf2/HO-1 信號通路的激活，抑制炎癥介質分泌，從而減輕SH-SY5Y神經元細胞的神經炎癥損傷，顯著緩解MPTP誘導的PD模型小鼠的運動障礙。

2.1.3 萜類化合物

丹參酮ⅡA是一種從丹參根部分離所得的二萜類化合物。Zhang 等[29]的研究表明，丹參酮ⅡA能夠劑量依賴性地抑制PD模型小鼠大腦黑質中TH陽性細胞減少和胱天蛋白酶3（Caspase-3）的活化，上調B淋巴細胞瘤2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）水平，下調Bcl-2 相關X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）、活性氧和丙二醛水平，促進帕金森病蛋白7（又稱DJ-1）、Nrf2 的表達，有效改善PD小鼠的肌肉協調和運動學習功能。香芹酚是一種廣泛存在于多種芳香植物中的單萜類化合物。Shah 等[30]的研究顯示，香芹酚能夠劑量依賴性地增加NQO1 蛋白的表達，通過激活Nrf2/HO-1 信號通路抑制NLRP3 炎癥小體的激活，從而降低PD模型小鼠腦組織中炎癥因子IL-1β、IL-18 水平，改善PD模型小鼠的神經炎癥，進而逆轉PD 模型小鼠的運動障礙。芍藥苷是芍藥的主要活性成分。Zhang 等[31]的研究顯示，芍藥苷能夠顯著增加MPTP 誘導的PD 模型小鼠黑質TH 陽性細胞的表達，減少多巴胺能神經元損傷和凋亡，提高SOD和GSH含量，減少丙二醛含量，增加Bcl-2 蛋白表達，抑制Bax 的蛋白表達，明顯改善PD 模型小鼠的運動功能障礙，其機制可能與激活Nrf2/HO-1 信號通路、抑制多巴胺能神經元的氧化應激和凋亡相關。

2.1.4 酚類化合物

鞣花酸是一種來自石榴、覆盆子等植物的天然多酚類化合物。研究表明，鞣花酸能夠緩解6-OHDA誘導的PD模型大鼠的行為異常，增加大鼠黑質中TH陽性神經元的數量，降低紋狀體單胺氧化酶B 水平，誘導Nrf2、HO-1 的表達；其可通過激活雌激素受體β/Nrf2/HO-1 信號通路，改善細胞凋亡和氧化應激，從而發揮神經元保護作用[32]。迷迭香酸來自迷迭香，是一種天然酚酸類化合物。Zhao 等[33]的研究發現，迷迭香酸能夠減輕MPTP誘導的多巴胺能神經元損傷，抑制活性氧和丙二醛的生成，促進DJ-1、磷酸化Akt、Nrf2 的表達，其對PD模型斑馬魚的神經保護作用可能與調節DJ-1/磷酸化Akt/Nrf2信號通路相關。

2.1.5 皂苷類化合物

人參皂苷RK1主要來自中藥紅參。Ren 等[34]的研究顯示，人參皂苷RK1能夠抑制MPP+誘導的PD模型小鼠紋狀體和黑質區域中TH的表達減少和小膠質細胞M1型標志物離子鈣結合適配分子1 的表達增加，顯著逆轉MPP+誘導的PC-12 細胞Bax、Bcl-2 和Caspase-3 水平變化，降低乳酸脫氫酶和活性氧水平，促進SOD表達，能通過上調去乙酰化酶Sirtuin 3 激活Nrf2/HO-1 信號通路，抑制細胞凋亡、氧化應激和炎癥反應，緩解MPTP 誘導的PD模型小鼠運動障礙，保護神經元。

2.1.6 聯苯類化合物

天麻是一種常用于眩暈、頭痛等神經系統疾病的中藥，具有抗氧化活性。20C是天麻分離所得的一種新型聯苯化合物，Huang 等[35]的研究發現，20C能夠抑制魚藤酮誘導的PD 模型細胞（PC12 細胞）凋亡和氧化應激損傷，運用小干擾RNA 敲除NFE2L2 基因后部分逆轉了20C對PD模型細胞的保護作用，表明20C的上述作用可能與激活Nrf2/ARE/HO-1信號通路有關。

2.2 中藥復方

五子衍宗丸出自唐代《懸解錄》，是補腎益精的經典名方。潘濤等[36]的研究發現，五子衍宗丸能夠緩解MPTP誘導的PD模型小鼠的運動功能障礙，升高PD模型小鼠腦組織中TH、Nrf2、HO-1 的表達水平，抑制腦組織中Keap1 表達，表明五子衍宗丸的神經保護機制可能與調控Keap1/Nrf2/HO-1 信號通路、抑制氧化應激反應有關。帕病2 號方是國家優秀中醫臨床人才雒曉東主任中醫師根據長期治療PD 的臨證經驗總結所得，具有滋補肝腎、熄風止顫之效。研究顯示，帕病2 號方能明顯上調6-OHDA誘導的PD模型大鼠黑質組織中Nrf2 核蛋白和HO-1 蛋白的表達，提示帕病2 號方可能通過激活Nrf2/HO-1 信號通路發揮抗氧化應激損傷、保護神經元的作用[37]。

3 總結與展望

Nrf2/HO-1 信號通路在PD 治療中具有重要作用。本研究以Nrf2/HO-1 信號通路為切入點，系統梳理了中藥干預PD的最新研究進展，發現中藥單體黃酮類（如金魚草素、金絲桃苷等）、生物堿類（喜樹堿、青藤堿、鉤藤中提取的生物堿）、萜類（丹參酮ⅡA、香芹酚、芍藥苷等）、酚類（鞣花酸、迷迭香酸）、皂苷類（人參皂苷RK1）及中藥復方（五子衍宗丸、帕病2 號方）可通過激活Nrf2/HO-1 信號通路來抵抗氧化應激損傷、抑制炎癥反應和α-Syn 的異常聚集、調節神經營養因子，從而保護多巴胺能神經元。

然而目前對于中藥調節Nrf2/HO-1 信號通路治療PD的研究尚存在一些不足：（1）目前中藥復方及中成藥的相關研究相對較少，主要集中于中藥活性成分對Nrf2/HO-1 信號通路的調節機制方面，但如何通過藥物配伍更高效地發揮治療作用，以及中藥復方和中成藥如何通過調節Nrf2/HO-1 信號通路治療PD的相關機制等方面仍需深入研究。（2）目前關于中藥調控Nrf2/HO-1 信號通路干預PD 的研究大多集中在細胞或動物水平的研究，尚缺乏在臨床中的應用效果及安全性研究，今后需通過進一步的臨床研究為相關藥物的開發應用提供指導。（3）現已發現多種中藥活性成分對PD具有治療作用，然而這些活性成分通過何種給藥途徑以及藥物代謝途徑能夠更好地發揮療效，還需進一步開展相關藥劑學及藥動學研究。（4）Nrf2/HO-1 信號通路與多條通路多個靶點存在交互作用，如Keap1、DJ-1、NLRP3 等，該信號通路及上游、下游靶點之間的交互作用有待進一步研究。未來，仍需通過更深入、更廣泛的實驗和臨床研究，為中藥對PD的治療提供更多理論支持和科學指導，從而為PD的治療提供更多可能。

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（收稿日期：2024-09-24 修回日期：2024-10-22）

（編輯：李勁）