小膠質細胞極化在神經系統炎癥反應中的作用機制

【摘要】 在中樞神經系統當中，小膠質細胞約占細胞總數的10%，它們是神經系統中的主要免疫細胞，負責免疫監測、炎癥應答和清除有害物質。當神經系統遭受損傷、感染或炎癥刺激時，小膠質細胞會被激活為巨噬細胞樣態，并釋放炎癥介質和細胞因子。這些分子可以引導免疫細胞的遷移、調節炎癥反應，并參與修復和恢復過程。文章主要針對神經系統炎癥反應中小膠質細胞激活以及作用機制，深入闡述神經系統炎癥反應過程，以及在一些特定神經系統疾病中小膠質細胞發揮的作用。

【關鍵詞】 神經系統炎癥反應；小膠質細胞；M1型極化；M2型極化

The mechanism of microglial polarization in the inflammatory response of the nervous system

CAO Wenda1， HU Nana1， LI Lei1， YAO Lihe2， WANG Tianhong2， GU Youquan2

（1.First Clinical Medical School of Lanzhou University， Lanzhou 730030， China； 2.Department of Neurology， First Hospital of Lanzhou University， Lanzhou 730030， China）

Corresponding author： GU Youquan， E-mail： guyq@lzu.edu.cn

【Abstract】 In the central nervous system， microglia account for about 10% of the total number of cells. They are the main immune cells in the nervous system， responsible for immune surveILlance， inflammatory response， and removal of harmful substances. When the nervous system is damaged， infected， or inflammatory， microglia are activated into macrophage-like cells and release inflammatory mediators and cytokines. These molecules can guide the migration of immune cells， regulate inflammatory responses， and participate in the repair and recovery process. In this review， we mainly focus on the activation and mechanism of microglia in the inflammatory response of the nervous system， further explain the inflammatory response process of the nervous system and the role of microglia in some specific neurological diseases.

【Key words】 Inflammatory response in the nervous system； Microglial； M1 polarization； M2 polarization

神經系統是人體高度復雜和精密的系統，在維持身體的正常功能和應對外界刺激中起著至關重要的作用。神經系統中的炎癥反應是其應對損傷、感染和疾病的重要自我保護機制，在這一過程中，小膠質細胞扮演了關鍵角色［1］。神經系統炎癥反應過程涉及神經系統中的小膠質細胞、神經元、星形膠質細胞、外周免疫細胞，以及細胞因子、趨化因子和補體系統的參與，這些因素引發細胞免疫及體液免疫協同參與的免疫反應。神經元損傷后釋放出大量炎性介質和損傷相關分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），DAMPS通過與浸潤的巨噬細胞或小膠質細胞膜上的Toll樣受體（toll-like receptor，TLR）結合，激活免疫細胞內部處于靜息狀態的核轉錄因子-κB，具有啟動轉錄活性的核轉錄因子-κB亞基轉移至細胞核，啟動促炎因子的轉錄與表達過程，這是巨噬細胞或小膠質細胞引發損傷性炎癥反應的關鍵效應分子［2］。創傷性腦損傷、感染、衰老、毒性代謝產物、自身免疫以及遺傳風險等因素均可引發無菌性神經炎癥。無菌性神經炎癥在多種神經退行性疾病和神經系統急性損傷進程中發揮了重要的病理生理作用［1］。

小膠質細胞作為先天免疫系統中的關鍵細胞，是中樞神經系統中的主要免疫細胞，約占腦實質細胞總數的10%～15%。在中樞神經系統發生炎癥反應后，小膠質細胞是最早對炎癥反應做出應答的非神經元細胞［3］，其被激活進而轉化為M1型（促炎）或M2型（抗炎）表型。激活的M1型小膠質細胞使促炎性細胞因子白介素-1β（interleukin，IL-1β）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等大量表達，并且誘導環氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）和誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）表達，產生高氧化應激產物活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）、一氧化氮（nitricoxide，NO）等，導致神經炎癥和中樞神經系統損傷［4］。因此M1型小膠質細胞可提高氧化產物及促炎因子的產生或表達，擴大炎癥反應，引起神經元凋亡。而M2型又稱選擇性激活型，該型小膠質細胞處于發揮免疫保護作用的狀態以保護神經元［5］。此外，小膠質細胞在組織發育、結構完善、神經環境維持以及組織修復過程中也發揮著重要的調節作用。因此，小膠質細胞在受到外界環境刺激后，由經典激活途徑極化成M1型小膠質細胞通常被認為會加重腦損傷，而由選擇性激活途徑極化成M2型小膠質細胞則具有神經保護特性，兩者共同參與神經退行性疾病、缺血性腦卒中以及多發性硬化等疾病的病理過程。本文針對小膠質細胞激活后不同分型在神經系統炎癥反應中的作用進行闡述，從而了解小膠質細胞在這些疾病的炎癥反應中具體作用機制，針對神經系統炎癥反應中小膠質細胞極化的具體過程進行分析總結，為認識和預測相關治療靶點提供參考，為新的疾病診治提供另一種思路。

1 小膠質細胞極化類型被激活后的作用

1.1 M1型小膠質細胞

1.1.1 產生促炎因子

作為中樞神經系統中的促炎細胞，M1型小膠質細胞在創傷、缺血、再灌注損傷等因素的刺激作用下釋放促炎細胞因子，促進炎癥反應進而造成損傷。研究表明，M1型小膠質細胞是中樞神經系統中促炎細胞因子的主要來源之一，會釋放干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）、TNF-α、IL-6、IL-12、IL-1α以及IL-1β等促炎細胞因子，這些因子均會引發中樞神經系統中的無菌性炎癥反應，并導致炎癥反應持續加劇［6］。

1.1.2 加劇炎癥反應過程

小膠質細胞與外周單核細胞具有相似的表型特征，其可通過TLR、NOD樣受體（nucleotide binding，oligomerization domain-like receptors，NLR）等一系列免疫受體來識別機體內的有害刺激。其中NLR家族蛋白3（NLRP3） 炎癥小體作為NOD樣受體家族中的重要成員，主要集中在小膠質細胞中，并在炎癥反應中起關鍵調控作用，其激活過程可能與小膠質細胞的極化過程密切相關［6］。NLRP3炎性小體可促進活性半胱氨酸天冬氨酸特異蛋白酶1（Caspase-1）的產生，進而促進IL-1β和 IL-18的生成。NLRP1、NLRP3 和含CARD結構蛋白4（NLR family CARD domain-containing protein 4，NLRC4）的復合體可促進Caspase-1 的激活，此過程可促進促炎細胞因子的釋放從而激活相關炎癥反應的發生［7］。

因此，激活后的M1型小膠質細胞可釋放多種促炎因子，進而加重中樞神經系統的炎癥反應。首先，小膠質細胞可通過相關免疫受體，如NLRP3炎癥小體，促炎細胞因子的釋放從而激活相關炎癥反應的發生。小膠質細胞在極化為M1型小膠質細胞后，其吞噬功能明顯減弱。隨后，M1型小膠質細胞可通過產生多種炎癥介質促進神經元的炎癥級聯反應的發生，導致中樞神經系統炎癥反應的擴大和延續，進而導致神經元損傷，并阻礙神經元的修復過程。

1.2 M2型小膠質細胞

1.2.1 M2型小膠質細胞抗炎作用

在中樞神經系統發生感染時，小膠質細胞首先會極化為M1型小膠質細胞，促進體內炎癥反應的發生。隨著炎癥反應的發展，小膠質細胞表面標志物表達發生變化，從而極化為M2型小膠質細胞，幫助修復炎癥反應中受損的組織［8］。研究顯示，M2型小膠質細胞中的精氨酸酶1（arginase-1，Arg-1）、甘露糖受體CD206、抗炎因子IL-10以及CC趨化因子配體17（CC chemokine ligand 17，CCL17）和CCL12的表達水平較小膠質細胞有所上調，上述這些分子在抗炎反應和組織修復中均發揮著重要作用［9］。M2型小膠質細胞可通過釋放IL-10、IL-1、轉化生長因子-β（transforming growth factor beta，TGF-β） 和Arg-1等抗炎因子降低體內炎癥因子的水平，通過IL-10促進體內細胞凋亡，并通過吞噬損傷部位的壞死細胞碎片來減輕局部炎癥反應，進而促進體內炎癥消退和腦組織的恢復。在中樞神經系統損傷后，M2型小膠質細胞會參與到體內修復過程中，M2小膠質細胞參與上調Arg-1的表達，與iNOS競爭精氨酸底物，下調NO水平，從而減少活性氧對神經元組織的損傷，并參與損傷修復［10］。因此小膠質細胞極化狀態紊亂可能會引發慢性神經退行性疾病、中樞神經系統自身免疫性疾病與創傷、腦卒中等的發生。

1.2.2 M2型小膠質細胞分化亞型

在不同微環境條件下，M2型小膠質細胞可進一步分化為M2a、M2b和M2c 3種亞型［10］。M2a型小膠質細胞和M2b型小膠質細胞具有重要的免疫調節作用，M2c型小膠質細胞卻可以抑制免疫反應。研究顯示，當發生中樞神經系統炎癥反應時，IL-4或IL-13可激活M2a型小膠質細胞，然后表達更高水平的CD206，并產生CCL24、CCL22、CCL17和CCL18，招募嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和輔助性T細胞參與免疫調節［11］。M2b 型小膠質細胞由IL-1、脂多糖和免疫復合物誘導產生，參與免疫調節，生成IL-1、IL-6和TNF-α，也能分泌CCL1招募調節性T細胞［12］。M2c型小膠質細胞表達獨特的表面受體，如CD163和CD206，并分泌大量的細胞因子，包括IL-10和TGF-β，抑制免疫反應、參與組織修復和基質重建［12］。

2 神經系統退行性疾病炎癥反應中小膠質細胞的作用

2.1 阿爾茨海默病炎癥反應病理機制與小膠質細胞極化

在神經退行性疾病中，神經炎癥反應通常是一個慢性過程，對疾病的發展具有重要推動作用。阿爾茨海默病（Aizheimer’s disease，AD）是最常見的神經退行性疾病，其會逐漸導致患者進行性癡呆，具有較高的致殘率和病死率［13］。AD發病機制尚無確切的定論，現主要有以下幾種假說：β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）異常沉積；微管相關蛋白Tau蛋白過度磷酸化；氧化應激；炎性反應；胰島素信號傳導通路障礙。研究表明，神經炎癥通過激活小膠質細胞和星形膠質細胞參與AD的病理生理過程［14］。小膠質細胞激活可以對抗神經炎癥介導的AD誘導的神經病理損傷［15］。

在AD早期，甚至在老年斑形成之前，活化的小膠質細胞就通過減少Aβ沉積，有效減輕Tau蛋白過度磷酸化，促進神經營養因子的分泌，進而發揮保護神經系統作用［16-17］。研究顯示，小膠質細胞在AD病理機制中具有雙重作用。一方面，患者老年斑中大量小膠質細胞激活后可表現出吞噬功能，它們通過吞噬作用以助消除Aβ聚集。小膠質細胞還可通過清道夫受體的表達發揮作用，清道夫受體分為清道夫受體A類（scavenger receptor class A，SR-A）與SR-B，發揮清除凋亡細胞和保護神經的作用，從而延緩AD的發展。另一方面，Aβ與Tau蛋白的過度聚集會激活NLRP3炎性小體，促使小膠質細胞從靜息狀態轉變為促炎狀態，造成其異常自噬、產生活性氧，進一步加劇炎癥反應的進程。另外小膠質細胞通過TLR的表達、補體系統的異常激活對神經元造成損傷和Aβ的積累［18-19］。因此，持續的神經炎癥會導致小膠質細胞激活，并加劇Aβ的沉積，引發神經元損傷。Aβ是重要的神經毒性因素，可以激活小膠質細胞和神經炎癥反應的發生［20］。

另有研究顯示，Tau蛋白低聚物和原纖維可以提供足夠刺激誘導小膠質細胞發生形態改變并增加IL的表達［14］。不同種類的Aβ聚集體可以激活小膠質細胞并釋放細胞因子導致神經元功能障礙和死亡［21］。

神經炎癥反應在AD的發病進程中可能起到驅動作用，抗炎治療可能為治療AD的其中一種方法。但是，目前多數大型抗炎藥物治療AD的臨床試驗均提示無明顯改善作用［22］。一項臨床隨機對照研究顯示，采用非甾體類抗炎藥物治療攜帶ApoE4等位基因的輕中度AD患者有助于改善其認知功能［23］。另一研究顯示，在AD患者出現癥狀之前應用非甾體類抗炎藥物對于認知功能確有保護作用，但在認知功能損害后應用則是有害的［24］。

2.2 帕金森病中小膠質細胞極化與炎癥因子產生

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是較為常見的一種神經退行性疾病。其主要病因是由于大腦黑質致密部多巴胺能神經元的喪失以及細胞內α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）的聚集，而成熟的中樞神經系統中小膠質細胞分布不均勻，黑質中密度最高，所以小膠質細胞活化在PD的發生及病理發展中起重要作用。神經炎癥是多巴胺能神經元變性和PD發生的關鍵起始步驟，神經炎癥促使小膠質細胞活化，并表達iNOS和還原型輔酶Ⅱ氧化酶［25］。

小膠質細胞的激活發生在PD的早期，并在整個病程中持續存在［26］。神經元損傷可能影響細胞外基質成分，從而激活小膠質細胞，促進炎癥因子的產生。具體為當α-syn在細胞外積聚且未被及時清除時，其可以通過細胞表面以及內體膜上的模式識別受體（pattern recognition receptors，PRR）激活小膠質細胞，導致炎癥細胞因子的釋放［27］。進而，活化的小膠質細胞可產生自由基，引起細胞壞死和凋亡，還可抑制神經元傳遞，導致多巴胺神經元的退化和死亡，損害中樞神經系統。Cheng等［28］的研究顯示，小鼠腦內小膠質細胞缺乏自噬相關基因5Atg5時會導致小膠質細胞的自噬缺陷，從而引發PD樣癥狀。人類和細胞模型研究表明，從細胞中釋放的α-syn能夠被先天免疫細胞識別，從而促進炎癥反應并加劇體內氧化應激反應。此外，錯誤折疊的α-syn還可直接激活小膠質細胞，促進氧化應激反應的發生并誘導促炎細胞因子TNF-α的生成和釋放［29］。

綜上，在探究PD小膠質細胞激活機制的過程中，許多研究者通過調節小膠質細胞的活化以期改善PD引起的神經損傷。因此，靶向小膠質細胞活化狀態的藥物能夠將小膠質細胞從M1型轉變為M2型，進而有效減輕帕金森病神經損傷 ［30］。也通過抑制小膠質細胞的有害促炎神經毒性同時加強其有益的抗炎保護功能來調控小膠質細胞的活化狀態［30］。一項動物實驗發現牛磺酸可以通過調節mac1和Src-Erk信號通路，降低小鼠海馬小膠質細胞NADPH氧化酶表達水平，從而改善學習和記憶功能受損情況［31］。因此，通過干預小膠質細胞的激活狀態來調節其功能，可為治療帕金森病提供一種新的治療策略。

2.3 多發性硬化中小膠質細胞極化可能的炎性致病機制

多發性硬化（multiple sclerosis，MS）是中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病。目前病因未闡明，發病機制與自身免疫性反應有關。研究表明，MS患者的小膠質細胞通過炎癥反應釋放大量的活性氧簇作用于髓鞘，破壞其線粒體呼吸鏈導致能量代謝異常，最后造成組織損傷引發脫髓鞘［32］。在MS的疾病過程中，小膠質細胞充當著常駐免疫效應細胞，通過不同的極化狀態（M1型和M2型）參與疾病的進展和調節。M1型小膠質細胞可協調慢性炎癥反應，造成破壞性影響。然而，M2型小膠質細胞也可以通過清除病變部位的有害分子及壞死細胞碎片，并通過分泌營養和生長因子來促進髓鞘修復。在疾病的急性期，M1型小膠質細胞的比例顯著增加，導致強烈的局部炎癥反應和髓鞘損傷。在慢性期，盡管部分M2型小膠質細胞試圖進行修復，但M1型小膠質細胞在激活后會產生NO和TNF-α等細胞因子產生持續炎癥刺激而導致修復無法完成。這些細胞因子可能對中樞神經系統細胞中髓鞘的少突膠質細胞和神經元產生損害［33］。相關動物實驗研究表明，M1型小膠質細胞的炎癥活動會損害髓磷脂并破壞軸突和突觸活性。然而，M2型小膠質細胞強大的吞噬和組織重塑能力有助于支持內源性修復機制。因此在MS病程中，M1型及M2型小膠質細胞存在于MS髓鞘病變進展的各個階段［34］。

小膠質細胞的極化在MS的病理過程中扮演著至關重要的角色。M1型細胞的促炎作用和M2型細胞的抗炎修復功能之間的平衡失調是MS病程進展的重要機制。深入了解小膠質細胞極化的分子機制，有望為MS的治療提供新的靶點和策略。

3 腦血管疾病中的炎癥反應

3.1 小膠質細胞極化與缺血性腦卒中的炎癥反應過程

腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，缺血性卒中約占85%，缺血性腦卒中具有發病率高、致死率高和復發率高等特點，會引起神經細胞炎癥改變，缺血后神經細胞炎癥是決定患者遠期預后的關鍵因素［35］。腦組織缺血后，神經元發生廣泛性壞死，釋放出大量炎性介質和DAMPs，DAMPs和小膠質細胞表面的TLR4受體結合，激活腦內小膠質細胞和外周巨噬細胞，吞噬死亡細胞的碎片［36］。其中，小膠質細胞活化可通過清除細胞碎片和恢復組織完整性來修復受損的腦部，但是腦卒中后存活的神經元也會釋放吞噬信號，此時劇烈的小膠質細胞活化會導致缺血性梗死病灶的繼發性擴大和神經系統病變的惡化。研究表明，缺血神經元會促使小膠質細胞極化發展為M1型小膠質細胞。M1型小膠質細胞也會加劇氧葡萄糖缺乏從而造成神經元死亡。而局部小膠質細胞在缺血性卒中的早期階段呈現為M2型，保護神經元免受缺氧、缺糖的影響［37］。研究顯示，轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）是小膠質細胞極化和炎癥反應的關鍵介質，其可通過調節小膠質細胞的極化在缺血性腦卒中模型中發揮重要的神經保護作用，非受體型酪氨酸蛋白激酶2（janus kinase 2，JAK2）/STAT3信號通路可調節腦缺血再灌注期間的小膠質細胞極化。其中，STAT3主要引起小膠質細胞M2型極化，當中樞神經系統發生缺血再灌注損傷時，體內炎癥反應程度加劇，而M2型小膠質細胞則可通過降低缺血后活性氧的水平，并增加谷胱甘肽（glutathione，GSH）和血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）的含量來發揮重要的抗氧化作用，進而降低體內炎癥反應程度，從而減輕腦損傷［38］。小膠質細胞在缺血性腦卒中的病理過程中發揮了關鍵作用。M1型小膠質細胞的促炎作用和M2型小膠質細胞的抗炎修復功能之間的平衡失調，是腦卒中病程進展和預后不良的重要機制。

小膠質細胞極化與缺血性腦卒中病理變化關聯密切，因此針對這些細胞的預處理療法可能是治療缺血性卒中的策略之一。通過誘導M2型小膠質細胞的產生保護神經元免受缺血性損傷可能是針對缺血性卒中的有效保護性治療［39］。除此之外，一項動物實驗顯示，在小鼠大腦中動脈缺血模型中給予IL-13可顯著縮小病變體積，減輕CD45+白細胞的浸潤，并促進缺血區域內的小膠質細胞M2型活化，IL-13的存在可增強體內和體外的小膠質細胞/巨噬細胞的抗炎反應，減少缺血引起的腦細胞死亡，并改善感覺和運動功能［40］。

3.2 小膠質細胞極化在出血性腦卒中炎癥反應中的作用

腦出血占所有腦卒中的10%～15%［41］。腦出血患者血腫形成后的損傷組織、凋亡細胞釋放的物質及析出的血液成分均會引起小膠質細胞活化［42］。小膠質細胞一方面通過啟動自噬，減輕腦出血后繼發性損傷，而自噬的過度激活則導致腦損傷加重；另一方面，通過炎癥小體途徑產生炎癥因子破壞血腦屏障，最終形成腦出血后炎癥。

在腦出血病程中，小膠質細胞極化為M1型可誘導各種炎癥因子的產生。一項大鼠腦出血模型研究顯示，與M1型小膠質細胞相關的IL-1β、IL-6、TNF和iNOS等炎癥因子的mRNA在急性期上調，其表達的相應蛋白質水平也同樣升高［43］。而M2型小膠質細胞除可增強小膠質細胞吞噬作用外，還可誘導巨噬細胞信號轉導及STAT3抑制促炎性因子的產生［44］。目前，關于腦出血后小膠質細胞自噬和炎癥相互作用的相關研究報道較少，不能進行全面分析。腦出血后小膠質細胞極化的機制尚未明確，如何抑制M1型小膠質細胞激活，促進M2型小膠質細胞激活，需待進一步驗證。

4 結語與展望

綜上所述，在神經系統炎癥反應中，小膠質細胞作為中樞神經系統的主要免疫細胞，其作用不僅限于維持正常的生理功能，在病理條件下的反應和調節能力也同樣重要。慢性神經炎癥的激活導致炎癥介質的過量產生，導致神經元功能障礙和退化，這與多種神經系統疾病有關，包括PD、AD、MS和腦血管病。小膠質細胞在神經系統炎癥反應中具有重要的調節作用。理解并干預小膠質細胞的活化機制，有望為臨床治療帶來新的進展，特別是在應對神經退行性疾病和急性神經損傷方面。此外，由于小膠質細胞介導神經炎癥，因此其可能是治療神經系統非細菌性炎癥反應的治療靶點，但目前尚缺少深入研究和干預研究，仍未發現抗炎癥新藥的研究項目，相信未來進一步探討小膠質細胞在不同病理狀態下的具體作用機制后，能夠開發更有效的治療藥物。通過調控小膠質細胞的極化狀態，可能為神經退行性疾病、腦血管疾病和其他神經系統疾病的治療提供新的思路。通過誘導細胞向小膠質細胞、星形膠質細胞分化的細胞療法也有望被用于抑制或調節免疫反應，減輕炎癥程度，從而改善病程進展。

利益沖突聲明：本研究未受到企業、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。

參 考 文 獻

［1］ 黃南渠， 金海， 石京山， 等. 白藜蘆醇抑制小膠質細胞激活在神經炎癥中的研究進展［J］. 中國藥學雜志， 2018， 53（2）：85-91. DOI： 10.11669/cpj.2018.02.001.

HUANG N Q， JIN H， SHI J S， et al. Research progress of resveratrol inhibiting microglial activation in neuroinflammation［J］.

Chin Pharm J， 2018， 53（2）： 85-91. DOI： 10.11669/cpj.

2018.02.001.

［2］ 張建文， 王萍， 任超， 等. 缺血性卒中中后期炎癥反應機制研究進展與新藥研發的契機［J］. 中國藥理學通報， 2019， 35（4）： 468-473. DOI： 10.3969/j.issn.1001-1978.2019.04.005.

ZHANG J W， WANG P， REN C， et al. Advance in mechanism study of inflammation in post-ischemic stroke and opportunity of new drug development［J］. Chin Pharmacol Bull， 2019， 35（4）： 468-473. DOI： 10.3969/j.issn.1001-1978.2019.04.005.

［3］ 王佳， 張麗， 隗和儒， 等. 趨化因子和小膠質細胞在阿爾茨海默病神經炎癥中的作用研究進展［J］. 中國比較醫學雜志， 2021， 31（6）： 139-147. DOI： 10.3969/j.issn.1671-7856.

2021.06.022.

WANG J， ZHANG L， WEI H R， et al. Progress in research on the role of chemokines and microglia in the neuroinflammation of Alzheimer’s disease［J］. Chin J Comp Med， 2021， 31（6）： 139-147. DOI： 10.3969/j.issn.1671-7856.2021.06.022.

［4］ GOLDMANN T， PRINZ M. Role of microglia in CNS autoimmunity［J］. Clin Dev Immunol， 2013， 2013： 208093. DOI： 10.1155/2013/208093.

［5］ KAUR G， HAN S J， YANG I， et al. Microglia and central nervous system immunity［J］. Neurosurg Clin N Am， 2010，

21（1）： 43-51. DOI： 10.1016/j.nec.2009.08.009.

［6］ OLCUM M， TASTAN B， KISER C， et al. Microglial NLRP3 inflammasome activation in multiple sclerosis［J］. Adv Protein Chem Struct Biol， 2020， 119： 247-308. DOI： 10.1016/bs.

apcsb.2019.08.007.

［7］ ORECCHIONI M， GHOSHEH Y， PRAMOD A B， et al. Macrophage polarization： different gene signatures in M1（LPS+） vs. classically and M2（LPS-） vs. alternatively activated macrophages［J］. Front Immunol， 2019， 10： 1084. DOI： 10.3389/fimmu.2019.01084.

［8］ CHEN Y， HU M， WANG L， et al. Macrophage M1/M2 polarization［J］. Eur J Pharmacol， 2020， 877： 173090. DOI： 10.1016/j.ejphar.2020.173090.

［9］ ZHU D， JOHNSON T K， WANG Y， et al. Macrophage M2 polarization induced by exosomes from adipose-derived stem cells contributes to the exosomal proangiogenic effect on mouse ischemic hindlimb［J］. Stem Cell Res Ther， 2020， 11（1）： 162. DOI： 10.1186/s13287-020-01669-9.

［10］ 史旭， 李瑞語， 張兵， 等. 小膠質細胞極化介導炎癥反應在脊髓損傷中的作用［J］. 中國組織工程研究， 2023， 27（1）： 121-129.

SHI X， LI R Y， ZHANG B， et al. Effect of inflammatory reaction mediated by microglia polarization in spinal cord injury［J］.

Chin J Tissue Eng Res， 2023， 27（1）： 121-129.

［11］ WANG J， HE W， ZHANG J. A richer and more diverse future for microglia phenotypes［J］. Heliyon， 2023， 9（4）： e14713. DOI： 10.1016/j.heliyon.2023.e14713.

［12］ MADO H， ADAMCZYK-SOWA M， SOWA P. Role of microglial cells in the pathophysiology of MS： synergistic or

antagonistic［J］. Int J Mol Sci， 2023， 24（3）： 1861. DOI： 10.3390/ijms24031861.

［13］ LI F， MA Q， ZHAO H， et al. L-3-n-Butylphthalide reduces ischemic stroke injury and increases M2 microglial

polarization［J］. Metab Brain Dis， 2018， 33（6）： 1995-2003. DOI： 10.1007/s11011-018-0307-2.

［14］ KWON H S， KOH S H. Neuroinflammation in neurodegenerative disorders： the roles of microglia and astrocytes［J］. Transl Neurodegener， 2020， 9（1）： 42. DOI： 10.1186/s40035-020-00221-2.

［15］ AYYUBOVA G. Dysfunctional microglia and tau pathology in Alzheimer’s disease［J］. Rev Neurosci， 2022， 34（4）： 443-458. DOI： 10.1515/revneuro-2022-0087.

［16］ GUAN Y H， ZHANG L J， WANG S Y， et al. The role of microglia in Alzheimer’s disease and progress of treatment［J］. Ibrain， 2022， 8（1）： 37-47. DOI： 10.1002/ibra.12023.

［17］ 王丁， 張海波， 宮平， 等. 小膠質細胞在阿爾茨海默病中的作用及機制［J］. 中國新藥雜志， 2018， 27（10）： 1144-1148.

WANG D， ZHANG H B， GONG P， et al. Pathological roles and mechanisms of microglia in Alzheimer’s disease［J］. Chin J New Drugs， 2018， 27（10）： 1144-1148.

［18］ GRATHWOHL S A， K?LIN R E， BOLMONT T， et al. Formation and maintenance of Alzheimer’s disease beta-amyloid plaques in the absence of microglia［J］. Nat Neurosci， 2009，

12（11）： 1361-1363. DOI： 10.1038/nn.2432.

［19］ ARD M D， COLE G M， WEI J， et al. Scavenging of Alzheimer’s amyloid？ -protein by microglia in culture［J］. J Neurosci Res， 1996， 43（2）： 190-202. DOI： 10.1002/（sici）1097-4547（19960115）43： 2lt;190 ： ： aid-jnr7gt;3.0.co； 2-b.

［20］ LENG F， EDISON P. Neuroinflammation and microglial activation in Alzheimer disease： where do we go from here［J］. Nat Rev Neurol， 2021， 17： 157-172. DOI： 10.1038/s41582-020-00435-y.

［21］ LU?IūNAIT? A， MCMANUS R M， JANKUNEC M， et al. Soluble Aβ oligomers and protofibrils induce NLRP3 inflammasome activation in microglia［J］. J Neurochem， 2020， 155（6）： 650-661. DOI： 10.1111/jnc.14945.

［22］ 李慧源， 姜源， 孫曉紅. 阿爾茨海默病炎性反應機制的研究進展［J］. 中國臨床研究， 2016， 29（1）： 130-132. DOI： 10.13429/j.cnki.cjcr.2016.01.041.

LI H Y， JIANG Y， SUN X H. et al. Research progress on the inflammatory mechanisms of Alzheime’s disease ［J］. Chin J Clin Res， 2016， 29（1）： 130-132. DOI： 10.13429/j.cnki.cjcr.2016.01.041.

［23］ PASQUALETTI P， BONOMINI C， DAL FORNO G， et al. A randomized controlled study on effects of ibuprofen on cognitive progression of Alzheimer’s disease［J］. Aging Clin Exp Res， 2009， 21（2）： 102-110. DOI： 10.1007/BF03325217.

［24］ BREITNER J C， BAKER L D， MONTINE T J， et al. Extended results of the Alzheimer’s disease anti-inflammatory prevention trial［J］. Alzheimers Dement， 2011， 7（4）： 402-411. DOI： 10.1016/j.jalz.2010.12.014.

［25］ DORSZEWSKA J， KOWALSKA M， PRENDECKI M， et al. Oxidative stress factors in Parkinson’s disease［J］. Neural Regen Res， 2021， 16（7）： 1383-1391. DOI： 10.4103/1673-5374.300980.

［26］ JANDA E， BOI L， CARTA A R. Microglial phagocytosis and its regulation： a therapeutic target in Parkinson’s disease［J］.

Front Mol Neurosci， 2018， 11： 144. DOI： 10.3389/fnmol.

2018.00144.

［27］ GAO C， JIANG J， TAN Y， et al. Microglia in neurodegenerative diseases： mechanism and potential therapeutic targets［J］. Signal Transduct Target Ther， 2023， 8（1）： 359. DOI： 10.1038/s41392-023-01588-0.

［28］ CHENG J， LIAO Y， DONG Y， et al. Microglial autophagy defect causes parkinson disease-like symptoms by accelerating inflammasome activation in mice［J］. Autophagy， 2020，

16（12）： 2193-2205. DOI： 10.1080/15548627.2020.1719723.

［29］ LI Y， XIA Y， YIN S， et al. Targeting microglial α-synuclein/TLRs/NF-kappaB/NLRP3 inflammasome axis in Parkinson’s disease［J］. Front Immunol， 2021， 12： 719807. DOI： 10.3389/fimmu.2021.719807.

［30］ SUBRAMANIAM S R， FEDEROFF H J. Targeting microglial activation states as a therapeutic avenue in Parkinson’s disease［J］.

Front Aging Neurosci， 2017， 9： 176. DOI： 10.3389/fnagi.2017.

00176.

［31］ WANG K， SHI Y， LIU W， et al. Taurine improves neuron injuries and cognitive impairment in a mouse Parkinson’s disease model through inhibition of microglial activation［J］.

Neurotoxicology， 2021， 83： 129-136. DOI： 10.1016/j.neuro.2021.01.002.

［32］ CIGNARELLA F， FILIPELLO F， BOLLMAN B， et al. TREM2 activation on microglia promotes myelin debris clearance and remyelination in a model of multiple sclerosis［J］. Acta Neuropathol， 2020， 140（4）： 513-534. DOI： 10.1007/s00401-020-02193-z.

［33］ PRINEAS J W， LEE S. Microglia subtypes in acute， subacute， and chronic multiple sclerosis［J］. J Neuropathol Exp Neurol， 2023， 82（8）： 674-694. DOI： 10.1093/jnen/nlad046.

［34］ DISTéFANO-GAGNé F， BITARAFAN S， LACROIX S， et al. Roles and regulation of microglia activity in multiple sclerosis： insights from animal models［J］. Nat Rev Neurosci， 2023，

24（7）： 397-415. DOI： 10.1038/s41583-023-00709-6.

［35］ YUAN Q， YUAN Y， ZHENG Y， et al. Anti-cerebral ischemia reperfusion injury of polysaccharides： a review of the mechanisms［J］. Biomed Pharmacother， 2021， 137： 111303. DOI： 10.1016/j.biopha.2021.111303.

［36］ LYU J， XIE D， BHATIA T N， et al. Microglial/Macrophage polarization and function in brain injury and repair after

stroke［J］. CNS Neurosci Ther， 2021， 27（5）： 515-527. DOI： 10.1111/cns.13620.

［37］ HU X， LI P， GUO Y， et al. Microglia/macrophage polarization dynamics reveal novel mechanism of injury expansion after focal cerebral ischemia［J］. Stroke， 2012， 43（11）： 3063-3070. DOI： 10.1161/STROKEAHA.112.659656.

［38］ ZHONG Y， GU L， YE Y， et al. JAK2/STAT3 axis intermediates microglia/macrophage polarization during cerebral ischemia/reperfusion injury［J］. Neuroscience， 2022， 496： 119-128. DOI： 10.1016/j.neuroscience.2022.05.016.

［39］ RAWLINSON C， JENKINS S， THEI L， et al. Post-ischaemic immunological response in the brain： targeting microglia in ischaemic stroke therapy［J］. Brain Sci， 2020， 10（3）： 159. DOI： 10.3390/brainsci10030159.

［40］ KOLOSOWSKA N， KEUTERS M H， WOJCIECHOWSKI S， et al.

Peripheral administration of IL-13 induces anti-inflammatory microglial/macrophage responses and provides neuroprotection in ischemic stroke［J］. Neurotherapeutics， 2019， 16（4）： 1304-1319. DOI： 10.1007/s13311-019-00761-0.

［41］ HOSTETTLER I C， SEIFFGE D J， WERRING D J. Intracerebral hemorrhage： an update on diagnosis and

treatment［J］. Expert Rev Neurother， 2019， 19（7）： 679-694. DOI： 10.1080/14737175.2019.1623671.

［42］ YOU T， CHENG Y， ZHONG J， et al. Roflupram， a phosphodiesterase 4 inhibitior， suppresses inflammasome activation through autophagy in microglial cells［J］. ACS Chem Neurosci， 2017， 8（11）： 2381-2392. DOI： 10.1021/acschemneuro.

7b00065.

［43］ LIU D L， ZHAO L X， ZHANG S， et al. Peroxiredoxin 1-mediated activation of TLR4/NF-κB pathway contributes to neuroinflammatory injury in intracerebral hemorrhage［J］. Int Immunopharmacol， 2016， 41： 82-89. DOI： 10.1016/j.intimp.

2016.10.025.

［44］ 嚴美茹， 張燕平， 羅瑞琦， 等. PI3K/Akt信號通路與腦出血的研究進展［J］. 新醫學， 2022， 53（5）： 310-313. DOI： 10.3969/j.issn.0253-9802.2022.05.002.

YAN M R， ZHANG Y P， LUO R Q， et al. Research progress on PI3K/Akt signaling pathway and cerebral hemorrhage［J］.

J New Med， 2022， 53（5）： 310-313. DOI： 10.3969/j.issn.0253-

9802.2022.05.002.

（責任編輯：洪悅民）