非小細(xì)胞肺癌免疫微環(huán)境近十年熱點(diǎn)CiteSpace分析

摘要：目的" 探討近十年非小細(xì)胞肺癌免疫微環(huán)境相關(guān)研究的發(fā)展趨勢和熱點(diǎn)，為該領(lǐng)域發(fā)展提供參考。方法" 利用中國知網(wǎng)（CNKI）和Web of Science（WOS）核心合集數(shù)據(jù)對2013-2023年發(fā)表的與非小細(xì)胞肺癌免疫微環(huán)境相關(guān)的中、英文文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)檢索，隨后運(yùn)用CiteSpace6.2軟件對這些文獻(xiàn)的國家、機(jī)構(gòu)、作者合作、關(guān)鍵詞共現(xiàn)、關(guān)鍵詞聚類、關(guān)鍵詞突顯進(jìn)行分析并可視化。結(jié)果" 共納入321篇中文文獻(xiàn)，999篇英文文獻(xiàn)，研究文獻(xiàn)數(shù)量呈快速增長趨勢，尤其2020年之后增速更為明顯，論文數(shù)量呈現(xiàn)出爆發(fā)性增長（增幅約61%）。作者合作可視化分析顯示國外作者之間較國內(nèi)作者聯(lián)系緊密，均可見形成密集的小團(tuán)體。機(jī)構(gòu)可視化分析顯示國外機(jī)構(gòu)相對于國內(nèi)機(jī)構(gòu)擁有更多發(fā)文量，國家可視化分析顯示我國在該領(lǐng)域的發(fā)文量位于全球首位。關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析顯示當(dāng)前研究熱點(diǎn)集中在預(yù)后、免疫治療等方面，聚類分析發(fā)現(xiàn)主要類別包括免疫治療、預(yù)后、腸道菌群、缺氧等，關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析顯示研究關(guān)注重點(diǎn)早期更關(guān)注藥物安全性評估，近年來逐漸轉(zhuǎn)向關(guān)注微環(huán)境、基因調(diào)控、腫瘤進(jìn)展等機(jī)制方面。結(jié)論" 非小細(xì)胞肺癌免疫微環(huán)境研究正處于快速發(fā)展期，研究視角也在不斷深入。當(dāng)前研究重點(diǎn)是解析腫瘤微環(huán)境的免疫抑制機(jī)制、腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞的功能狀態(tài)，以及相關(guān)信號通路和基因的調(diào)控，這些研究有助于優(yōu)化和開發(fā)免疫治療策略。

關(guān)鍵詞：非小細(xì)胞肺癌；免疫微環(huán)境；CiteSpace；文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)；可視化分析

中圖分類號：R734.2" " " " " " " " " " " " " " " " "文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.05.008

文章編號：1006-1959（2025）05-0053-09

Abstract： Objective" To explore the development trend and hotspots of immune microenvironment related research in non-small cell lung cancer in recent ten years， and to provide reference for the development of this field. Methods" The Chinese and English literatures related to the immune microenvironment of non-small cell lung cancer published from 2013 to 2023 were systematically searched by using the core collection data of CNKI and Web of Science （WOS）. Then， CiteSpace6.2 software was used to analyze and visualize the countries， institutions， author cooperation， keyword co-occurrence， keyword clustering and keyword highlighting of these literatures. Results" A total of 321 Chinese literatures and 999 English literatures were included. The number of research literatures showed a rapid growth trend， especially after 2020， and the number of literatures showed an explosive growth （an increase of about 61%）. The visual analysis of author cooperation showed that compared with domestic authors， foreign authors were more closely linked and formed dense small groups. Visualization analysis of institutions showed that foreign institutions had more publications than domestic institutions. National visualization analysis showed that China's number of literatures in this field ranked first in the world. Keyword co-occurrence analysis showed that the current research hotspots focused on prognosis， immunotherapy， etc. Cluster analysis showed that the main categories included immunotherapy， prognosis， intestinal flora， hypoxia， etc. Keyword burst analysis showed that the focus of research was more on drug safety assessment in the early stage， and gradually shifted to the mechanisms of microenvironment， gene regulation and tumor progression in recent years. Conclusion" The research on the immune microenvironment of non-small cell lung cancer is in a period of rapid development， and the research perspective is also deepening. The current research focuses on analyzing the immunosuppressive mechanism of tumor microenvironment， the functional status of tumor-associated immune cells， and the regulation of related signaling pathways and genes， these studies are helpful to optimize and develop immunotherapy strategies.

肺癌（lung cancer）是導(dǎo)致癌癥死亡的首要原因，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer）約占所有肺癌的85%[1，2]。近年來，免疫療法的興起為各種癌癥帶來了新的治療選擇。相比傳統(tǒng)化療的“一刀切”式治療模式，調(diào)節(jié)和增強(qiáng)人體自身免疫功能的免疫療法及聯(lián)合治療策略，有望為癌癥患者帶來更好的臨床獲益[3]。腫瘤免疫微環(huán)境（tumor immune microenvironment， TIME）中免疫細(xì)胞之間以及免疫細(xì)胞與其他細(xì)胞之間的空間互作決定了抗腫瘤免疫效果，并影響腫瘤的發(fā)展與預(yù)后[4]。癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）通過其強(qiáng)大的免疫抑制活性，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用[5，6]。此外，腫瘤發(fā)生的常見驅(qū)動(dòng)因素還可以調(diào)控腫瘤免疫環(huán)境[7，8]。因此，深入研究非小細(xì)胞肺癌免疫微環(huán)境，有助于開發(fā)出新的免疫治療策略，對改善臨床結(jié)果非常重要。隨著對非小細(xì)胞肺癌免疫微環(huán)境研究的不斷深入，為了全面梳理該領(lǐng)域的發(fā)展脈絡(luò)和前沿?zé)狳c(diǎn)，本研究采用文獻(xiàn)計(jì)量分析和可視化的方法對非小細(xì)胞肺癌免疫微環(huán)境近十年的研究熱點(diǎn)進(jìn)行分析。CiteSpace是一種新興的文獻(xiàn)分析工具，通過關(guān)鍵詞的共現(xiàn)、聚類等可視化手段有助于揭示一個(gè)領(lǐng)域的知識結(jié)構(gòu)和發(fā)展熱點(diǎn)[9]。本研究運(yùn)用CiteSpace對非小細(xì)胞肺癌免疫微環(huán)境研究進(jìn)行全面分析，系統(tǒng)梳理非小細(xì)胞肺癌免疫微環(huán)境研究領(lǐng)域的發(fā)展脈絡(luò)、重要節(jié)點(diǎn)和前沿?zé)狳c(diǎn)，為該領(lǐng)域的發(fā)展提供參考。

1資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源

以“非小細(xì)胞肺癌”和“免疫微環(huán)境”為主題詞在中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，時(shí)間節(jié)點(diǎn)為2013年1月1日-2023年9月30日，獲得非小細(xì)胞肺癌免疫微環(huán)境中文文獻(xiàn)。由2位研究人員獨(dú)立剔除檢索結(jié)果中與主題無關(guān)的文獻(xiàn)（包括報(bào)紙、標(biāo)準(zhǔn)、成果等）并交叉核對，納入文獻(xiàn)以“Refworks”格式導(dǎo)出。以（“Non-small cell lung cancer”（Topic）） AND （“Immune microenvironment”（Topic））在Web of Science數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，發(fā)布年份選擇2013年1月1日-2023年9月30日，選擇文獻(xiàn)類型Article，經(jīng)獨(dú)立篩選、交叉核對后，獲得非小細(xì)胞肺癌免疫微環(huán)境英文文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)以“Plain text file”格式導(dǎo)出。

1.2方法

分別運(yùn)行CNKI可視化分析功能和Web of Science數(shù)據(jù)庫分析檢索結(jié)果功能對中文和英文文獻(xiàn)進(jìn)行分析，可以精確得到十年中關(guān)于“非小細(xì)胞肺癌免疫微環(huán)境”主題的年發(fā)文量。采用CiteSpace 6.2.R4軟件進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量分析，根據(jù)文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間和數(shù)量設(shè)定時(shí)間分區(qū)和g-index K值。中文文獻(xiàn)時(shí)間分區(qū)設(shè)置為“2013年1月-2023年9月”，g-index設(shè)定K=25；英文文獻(xiàn)時(shí)間分區(qū)設(shè)置為“2013年1月-2023年9月”，g-index設(shè)定K=15。時(shí)間切片（Year Per Slice）均為1年，節(jié)點(diǎn)類型（Node Types）選擇關(guān)鍵詞（Keyword），閾值（top N%）均設(shè)定“10%”。對關(guān)鍵詞采用共現(xiàn)分析、聚類分析以及突現(xiàn)分析非小細(xì)胞肺癌免疫微環(huán)境的研究熱點(diǎn)和前沿，通過時(shí)間線圖分析非小細(xì)胞肺癌免疫微環(huán)境的研究發(fā)展歷程，預(yù)測未來研究趨勢，并結(jié)合可視化結(jié)果及人工信息整合對知識圖譜進(jìn)行深入分析。聚類分析中，聚類模塊值（Q）＞0.3、聚類平均輪廓值（S）＞0.5說明結(jié)構(gòu)合理，S＞0.7說明聚類結(jié)果更令人信服。

2結(jié)果

2.1發(fā)文量分析

最終納入321篇中文文獻(xiàn)和999篇英文文獻(xiàn)，英文文獻(xiàn)中有相當(dāng)一部分（488篇）是中國學(xué)者在外文期刊上發(fā)表的。時(shí)序分析顯示，非小細(xì)胞肺癌免疫微環(huán)境研究在過去十年呈現(xiàn)快速增長的發(fā)展態(tài)勢。由圖1可知，從2013年的中文文獻(xiàn)10篇、英文文獻(xiàn)10篇，到2021年中文增長至58篇，英文達(dá)到195篇，2022年中文發(fā)文數(shù)為51篇，英文發(fā)文數(shù)達(dá)到256篇，反映出該研究領(lǐng)域激增的關(guān)注度。特別是2020年之后，論文數(shù)量呈現(xiàn)出爆發(fā)性增長（增幅約61%），這可能與免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法在近年來的迅速發(fā)展與應(yīng)用有關(guān)。同時(shí)，英文發(fā)文量也持續(xù)快速增長，2020年之后增速更為明顯，表明該領(lǐng)域研究越來越引起國際學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注。

2.2作者合作可視化分析

對CNKI數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)進(jìn)行分析，以作者為節(jié)點(diǎn)，運(yùn)行CiteSpace軟件，321篇中文文獻(xiàn)中包含270位作者，發(fā)文量為3篇的作者共1位，發(fā)文量為2篇的作者共29位，發(fā)文量為1篇的作者共240位。中文文獻(xiàn)發(fā)文量最多的作者依次為劉磊（北京協(xié)和醫(yī)院胸外科，3篇）、喬天運(yùn)（空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院，2篇）、肖臻（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，2篇）、胡曉波（上海市臨床檢驗(yàn)中心，2篇）。

中文文獻(xiàn)作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜共有270個(gè)節(jié)點(diǎn)，270條連線。作者間存在合作關(guān)系，并形成穩(wěn)定的團(tuán)隊(duì)，例如以劉磊為核心的團(tuán)隊(duì)，該團(tuán)隊(duì)由劉磊、李單青、李力三人形成合作網(wǎng)絡(luò)；以任秀寶為核心的團(tuán)隊(duì)，與劉亮、李慧以及于津浦等人形成合作網(wǎng)絡(luò)。但各團(tuán)隊(duì)間合作較少，作者合作可視化網(wǎng)絡(luò)圖譜見圖2。

對WOS數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)進(jìn)行分析，以作者為節(jié)點(diǎn)，運(yùn)行CiteSpace軟件，999篇英文文獻(xiàn)中包含446位作者，發(fā)文量為10篇的作者共1位，發(fā)文量為9篇的作者共1位，發(fā)文量為8篇及以下的作者共444位。英文文獻(xiàn)發(fā)文量最多的作者依次為Damotte D（Univ Paris Cite，10篇）、Wistuba II（Univ Texas MD Anderson Canc Ctr，9篇）、Zhang J（Southern Med Univ，8篇）、Lee SH（Sungkyunkwan Univ，8篇）、Gibbons DL（Univ Texas MD Anderson Canc Ctr，8篇）。

英文文獻(xiàn)作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜，共有446個(gè)節(jié)點(diǎn)，1174條連線。作者間存在合作關(guān)系，并形成穩(wěn)定的團(tuán)隊(duì)。例如以Damotte D為中心，包括Alifano M、Cremer I及Biton J等研究者組成的合作團(tuán)隊(duì)；以Wistuba II為核心，包括Gibbons DL、Fujimoto J等研究者的團(tuán)隊(duì)；以及Lee SH為核心，包括Ahn MJ、Sun JM及Park S等研究者在內(nèi)的合作團(tuán)隊(duì)。相對于中文文獻(xiàn)作者團(tuán)隊(duì)，英文文獻(xiàn)各作者團(tuán)隊(duì)間合作更為密切，作者合作可視化網(wǎng)絡(luò)圖譜見圖3。

2.3機(jī)構(gòu)可視化分析

對CNKI數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)進(jìn)行分析，以機(jī)構(gòu)為節(jié)點(diǎn)，運(yùn)行CiteSpace軟件，321篇中文文獻(xiàn)中共計(jì)203所機(jī)構(gòu)發(fā)表相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)文量前5位分別是鄭州大學(xué)、蘇州大學(xué)、南方醫(yī)科大學(xué)、天津醫(yī)科大學(xué)、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，見表1。

國內(nèi)研究機(jī)構(gòu)可視化網(wǎng)絡(luò)圖譜，共有203個(gè)節(jié)點(diǎn)，86條連線，見圖4。部分研究機(jī)構(gòu)形成合作網(wǎng)絡(luò)，大部分研究機(jī)構(gòu)以獨(dú)立研究為主，形成合作網(wǎng)絡(luò)的機(jī)構(gòu)有：以上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科為核心，包括上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院等的合作團(tuán)體，以及以大連醫(yī)科大學(xué)為核心的合作團(tuán)體。

對WOS數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)進(jìn)行分析，以機(jī)構(gòu)為節(jié)點(diǎn)，運(yùn)行CiteSpace軟件，999篇英文文獻(xiàn)中共計(jì)208所機(jī)構(gòu)發(fā)表相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)文量前5位分別是University of Texas System、UTMD Anderson Cancer Center、Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale （Inserm）、UDICE-French Research Universities、Fudan University，見表2。

國外研究機(jī)構(gòu)可視化網(wǎng)絡(luò)圖譜，共有208個(gè)節(jié)點(diǎn)，876條連線，研究機(jī)構(gòu)之間普遍存在合作關(guān)系，并形成穩(wěn)定網(wǎng)絡(luò)，形成合作網(wǎng)絡(luò)的機(jī)構(gòu)有：以University of Texas System為核心，包括Massachusetts Institute of Technolog及Rice University等的合作團(tuán)體；及以UTMD Anderson Cancer Center為核心，包括University of London與NYU Langone Medical Center等機(jī)構(gòu)的合作團(tuán)體，國外研究機(jī)構(gòu)可視化網(wǎng)絡(luò)圖譜見圖5。

2.4國家可視化分析

對WOS數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)進(jìn)行分析，以國家為節(jié)點(diǎn)，運(yùn)行CiteSpace軟件，999篇英文文獻(xiàn)中共計(jì)56個(gè)國家發(fā)表相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)文量前5位分別是中國（PEOPLES R CHINA）（487篇）、美國（USA）（256篇）、日本（JAPAN）（79篇）、意大利（ITALY）（55篇）、法國（FRANCE）（51篇）。中心性排名前5位的分別是美國（USA）0.63、法國（FRANCE）0.19、中國（PEOPLES R CHINA）0.15、意大利（ITALY）0.15、英國（ENGLAND）0.13。由發(fā)表文獻(xiàn)的國家發(fā)文量可知，我國在近十年內(nèi)對非小細(xì)胞肺癌免疫微環(huán)境的研究力度明顯大于世界其他國家，綜合發(fā)文量和中心性，中國和美國是此領(lǐng)域的主要研究國家，國家可視化網(wǎng)絡(luò)圖譜見圖6。

2.5關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

在共現(xiàn)知識圖譜中，節(jié)點(diǎn)代表關(guān)鍵詞，節(jié)點(diǎn)大小對應(yīng)關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次，不同顏色深度圓環(huán)表示不同時(shí)間段，圓環(huán)寬度代表該時(shí)間段內(nèi)頻次，節(jié)點(diǎn)之間連線粗細(xì)表示關(guān)鍵詞間聯(lián)系緊密程度，高頻次高中心度關(guān)鍵詞為研究熱點(diǎn)。運(yùn)用CiteSpace軟件對CNKI數(shù)據(jù)庫檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析顯示，CNKI數(shù)據(jù)庫可視化圖譜中節(jié)點(diǎn)178個(gè)，連線244條，網(wǎng)絡(luò)密度為0.0155，見圖7。其中預(yù)后、肺癌和免疫治療是中心度較大的3個(gè)關(guān)鍵詞節(jié)點(diǎn)，在非小細(xì)胞肺癌免疫微環(huán)境研究中具有一定代表性。由于圖譜中不能直接顯示關(guān)鍵詞高頻次數(shù)，通過CiteSpace 生成的數(shù)據(jù)繪制出高頻關(guān)鍵詞表，出現(xiàn)頻次前10的關(guān)鍵詞見表3。結(jié)合圖7和表3可知，關(guān)鍵詞免疫治療出現(xiàn)的頻次最多，達(dá)37次，反映該主題在學(xué)術(shù)界有較高的研究熱度，其次預(yù)后、肺癌、微環(huán)境和缺氧，分別達(dá)到35次、31次、21次和16次，這些高頻詞與其他關(guān)鍵詞均有連線，聚集程度較高。

頻次前10的英文高頻關(guān)鍵詞見表4，頻次前5位的關(guān)鍵詞依次為non-small cell lung cancer（485次）、microenvironment（331次）、expression（318次）、T cells（281次）、immunotherapy（174次）。英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析顯示，關(guān)鍵詞節(jié)點(diǎn)279個(gè)，連線1029條，網(wǎng)絡(luò)密度為0.0265，說明關(guān)鍵詞研究聯(lián)系程度緊密，見圖8。non-small cell lung cancer、microenvironment和T cells是中心度較大的3個(gè)關(guān)鍵詞節(jié)點(diǎn)。與中文關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析相比，英文文獻(xiàn)同樣側(cè)重于免疫細(xì)胞、免疫治療等方向的研究。

2.6關(guān)鍵詞聚類分析

為了對非小細(xì)胞肺癌免疫微環(huán)境研究熱點(diǎn)進(jìn)行深入分析，將關(guān)鍵詞知識圖譜進(jìn)行聚類處理，采用LSI算法對關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類。對中文文獻(xiàn)進(jìn)行聚類共得到6個(gè)聚類標(biāo)簽，見圖9，模塊值（Q值）=0.6099，平均輪廓值（S值）=0.8783。研究主要是圍繞#0免疫治療、#1腸道菌群、#2預(yù)后、#3缺氧、#4負(fù)向調(diào)節(jié)、#5巨噬細(xì)胞，較活躍的關(guān)鍵詞聚類是免疫治療和預(yù)后。

對WOS數(shù)據(jù)庫中非小細(xì)胞肺癌免疫微環(huán)境關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜進(jìn)行分析，共得到10個(gè)聚類標(biāo)簽，見圖10，Q值=0.4157，S值=0.7106。較活躍的關(guān)鍵詞聚類是chemokines、tumor microenvironment和adjuvant chemotherapy。數(shù)據(jù)中Q值均＞0.3和S值均＞0.7，具有明顯輪廓，表明聚類結(jié)構(gòu)合理且可信度高。

2.7關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析

突變表示關(guān)鍵詞在某段時(shí)間內(nèi)的研究次數(shù)急劇增加，對2013-2023年的文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行關(guān)鍵詞突變分析，見圖11、圖12。在時(shí)間段范圍內(nèi)，深色加粗線段代表關(guān)鍵詞突變的時(shí)間段，Year代表關(guān)鍵詞出現(xiàn)的時(shí)間，Strength表示“突變”的強(qiáng)度，Begin和End表示突變詞存在的時(shí)間區(qū)間。中文文獻(xiàn)突現(xiàn)詞體現(xiàn)了近十年來國內(nèi)研究變遷主要分為2個(gè)階段，前期研究主要包括化療、臨床療效、臨床意義，說明此階段研究人員注重治療效果評估；而2017年后，微環(huán)境、免疫細(xì)胞、靶向治療等關(guān)鍵詞頻繁出現(xiàn)并有較高突變值，研究關(guān)注度開始轉(zhuǎn)向腫瘤微環(huán)境、免疫細(xì)胞功能和靶向治療等方面。

英文文獻(xiàn)中2013-2016年關(guān)鍵詞以safety、suppressor cells等為代表，反映了研究人員注重藥物和治療的安全性及免疫抑制方面的機(jī)制研究。2017年之后，immune infiltration、up regulation、recurrence等關(guān)鍵詞頻繁出現(xiàn)并有較高的突現(xiàn)值，研究熱點(diǎn)開始轉(zhuǎn)向免疫浸潤、基因上調(diào)調(diào)控及腫瘤復(fù)發(fā)等方面。

3討論

肺癌發(fā)病率及死亡率居惡性腫瘤之首，而化療及靶向治療效果有限；免疫治療通過激活和增強(qiáng)機(jī)體的內(nèi)源性抗腫瘤免疫應(yīng)答，發(fā)揮顯著的抗腫瘤效應(yīng)，可延長患者生存期，提高生活質(zhì)量[10，11]。因此，免疫治療被視為繼手術(shù)、放療、化療、靶向治療之后的第5種肺癌治療模式。盡管免疫治療（尤其是PD-1/PD-L1單抗）已成為晚期非小細(xì)胞肺癌重要的治療選擇，但僅部分患者獲益。免疫微環(huán)境研究可為開發(fā)新型聯(lián)合免疫治療策略提供支持，選擇合理的多重免疫抑制靶點(diǎn)，以期進(jìn)一步提高療效。

近年來，非小細(xì)胞肺癌免疫微環(huán)境研究呈快速增長態(tài)勢，這與該領(lǐng)域研究熱度的持續(xù)快速增長存在高度一致性。本研究對2013-2023年發(fā)表的1320篇文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析，2013年論文總數(shù)為20篇，2022年達(dá)到307篇；中文文獻(xiàn)數(shù)量相對較少，但中國學(xué)者在國外期刊的發(fā)文數(shù)量較多，表明中國學(xué)者正在加強(qiáng)國際交流與合作。因此，今后可繼續(xù)關(guān)注國際前沿進(jìn)展，結(jié)合國內(nèi)實(shí)際需求探索非小細(xì)胞肺癌精準(zhǔn)免疫治療新策略。

作者合作網(wǎng)絡(luò)分析顯示，國內(nèi)外各研究團(tuán)隊(duì)內(nèi)合作強(qiáng)度較高，形成了許多合作網(wǎng)絡(luò)，其中國內(nèi)團(tuán)隊(duì)合作網(wǎng)絡(luò)中如劉磊合作團(tuán)隊(duì)研究重點(diǎn)為成纖維細(xì)胞生長受體因子受體1（FGFR1）[12]，提示相對于正常支氣管上皮細(xì)胞，F(xiàn)GFR1在肺腺癌細(xì)胞高表達(dá)，成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）與FGFR結(jié)合，使FGFR磷酸化進(jìn)而激活PI3K、ERK/MAPK及JNK等信號通路來產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)，促進(jìn)腫瘤生長、血管生成及轉(zhuǎn)移，對非小細(xì)胞肺癌發(fā)生發(fā)展具有促進(jìn)作用。國外團(tuán)隊(duì)合作網(wǎng)絡(luò)中Damotte D團(tuán)隊(duì)研究[13]提示肺腺癌TP53突變而不伴發(fā)STK11或EGFR突變（TP53-mut/STK11-EGFR-WT）、且不存在KRAS突變的腫瘤亞型微環(huán)境中富集CD8+T細(xì)胞和PD-L1陽性表達(dá)，此亞型中與T細(xì)胞趨化性、免疫細(xì)胞毒性和抗原遞呈相關(guān)的通路出現(xiàn)上調(diào)，在接受抗PD-1治療的TP53-mut/STK11-EGFR-WT腫瘤患者中觀察到無進(jìn)展生存期延長，或許能為臨床上使用PD-1阻斷劑時(shí)篩選可能具有更長生存期的患者提供重要參考。UTMD Anderson Cancer Center的Wistuba II團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)研究方向?yàn)門細(xì)胞活性抑制、PD-1抑制劑耐藥性等，其研究表明STK11/LKB1基因缺失可促進(jìn)中性粒細(xì)胞募集和CXCL7、G-CSF、IL6等促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生而導(dǎo)致NSCLC抑制性腫瘤微環(huán)境形成[14]，這有助于正常免疫功能被抑制的腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TANs）在腫瘤微環(huán)境中聚集，從而抑制殺傷性T細(xì)胞的活性。該團(tuán)隊(duì)在后續(xù)研究中闡明[15]，T細(xì)胞活性抑制又一機(jī)制為STK11/LKB1缺失介導(dǎo)的代謝重編程會影響乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT4，使腫瘤細(xì)胞生成、外排乳酸增多，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境乳酸過量引起巨噬細(xì)胞向M2型極化進(jìn)而減少T細(xì)胞浸潤并抑制其正常細(xì)胞毒性功能。此外，在另一項(xiàng)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[16]，STK11/LKB1基因突變是KRAS基因突變型肺腺癌對PD-1抑制劑產(chǎn)生耐藥性的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。雖然國內(nèi)外作者間形成了許多合作研究團(tuán)隊(duì)，但不同團(tuán)隊(duì)之間的聯(lián)系較少，各個(gè)團(tuán)隊(duì)間的學(xué)術(shù)交流與合作有待提高。

對國家分布分析可知，美國作為非小細(xì)胞肺癌免疫微環(huán)境領(lǐng)域的主要研究國家，其合作的中心性為0.63，與其他國家之間合作最為密切。中國合作的中心性為0.15，我國應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)同別國的合作與交流。從發(fā)文機(jī)構(gòu)來看，該領(lǐng)域最活躍的機(jī)構(gòu)集中在美國、法國，其中發(fā)文量排第1位的機(jī)構(gòu)是University of Texas System，其次為UTMD Anderson Cancer Center；國內(nèi)研究機(jī)構(gòu)之間相對缺少合作，大部分國內(nèi)機(jī)構(gòu)包括發(fā)文量最高的鄭州大學(xué)及緊跟其后的蘇州大學(xué)等均更偏向于獨(dú)立研究，且相對于University of Texas System等機(jī)構(gòu)合作的高中心性，國內(nèi)機(jī)構(gòu)合作的中心性普遍較低，提示國內(nèi)研究機(jī)構(gòu)間應(yīng)加強(qiáng)合作。

關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析和聚類分析顯示，國內(nèi)外關(guān)注點(diǎn)均集中在免疫治療、微環(huán)境、免疫細(xì)胞及與預(yù)后的關(guān)系等方面。腫瘤微環(huán)境存在多種免疫抑制性細(xì)胞，如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、骨髓來源抑制細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞等，可通過多種機(jī)制抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖、活化[17-19]。腫瘤微環(huán)境中存在功能失調(diào)的效應(yīng)T細(xì)胞亞群，如腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞、腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞等，調(diào)控微環(huán)境中這些細(xì)胞及相關(guān)信號通路可能成為提高免疫治療療效的策略[20-22]。關(guān)鍵詞的突現(xiàn)和消退能夠反映一個(gè)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)變化。關(guān)鍵詞分析顯示，治療安全性是早期的核心關(guān)注點(diǎn)，這與當(dāng)時(shí)對各種新興療法效果和毒副作用的評估研究特征一致[23，24]。隨后免疫抑制機(jī)制和增強(qiáng)抗腫瘤免疫成為持續(xù)受關(guān)注的方向，這與解析腫瘤免疫過程機(jī)制的需求相關(guān)[25]。近年來，免疫浸潤和基因調(diào)控等新興方向成為研究熱點(diǎn)，這與認(rèn)識到腫瘤微環(huán)境和遺傳因素在腫瘤免疫中的重要作用有關(guān)[26]。當(dāng)前和未來研究的核心問題是腫瘤異質(zhì)性[27]，這與精準(zhǔn)醫(yī)療對個(gè)體化治療的需求密切相關(guān)[28，29]。

總體來看，關(guān)鍵詞的演變同腫瘤免疫治療研究的發(fā)展階段性特征和需求變化高度一致。這種由表及里的視角演變，為更全面系統(tǒng)地理解腫瘤免疫微環(huán)境提供了可能，更廣更深的研究視角也為開發(fā)新的免疫治療提供了新的思路。但本研究存在一些局限性：首先，僅整合分析了中、英文科學(xué)計(jì)量研究常用的數(shù)據(jù)庫（CNKI、WOS），文獻(xiàn)來源有限；第二，文獻(xiàn)篩選依賴手工操作，可能導(dǎo)致樣本偏差；第三，分析沒有針對熱詞進(jìn)行定向挖掘，導(dǎo)致關(guān)注點(diǎn)較為寬泛。未來研究可通過擴(kuò)大文獻(xiàn)來源范圍，利用更客觀的篩選方法等手段提高結(jié)果可靠性。另外，可在保證代表性的前提下，聚焦免疫治療相關(guān)熱點(diǎn)詞條開展定向分析，如限定主題詞為免疫機(jī)制的信號通路或具體的免疫細(xì)胞，將有助于為開發(fā)新的免疫治療策略提供思路和支持。隨著文獻(xiàn)計(jì)量方法和大數(shù)據(jù)分析軟件的不斷更新，有望獲得基于文獻(xiàn)計(jì)量的研究結(jié)果被更廣泛應(yīng)用于指導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌精準(zhǔn)免疫治療策略的設(shè)計(jì)和優(yōu)化，從而促進(jìn)該領(lǐng)域的快速發(fā)展。

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收稿日期：2024-01-24；修回日期：2024-02-27

編輯/王萌

基金項(xiàng)目：1.國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號：82260958）；2.廣西自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（編號：2023JJA140621）；3.廣西中醫(yī)藥重點(diǎn)研究室建設(shè)項(xiàng)目（編號：桂中醫(yī)藥科教發(fā)〔2023〕9號）；4.廣西中醫(yī)藥大學(xué)B類“桂派中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)”（編號：2022B001）

作者簡介：粟琮皓（2000.9-），男，廣西桂林人，碩士研究生，主要從事中西醫(yī)結(jié)合防治惡性腫瘤研究

通訊作者：石瑋（1980.11-），女，廣西南寧人，博士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，在站博士后，主要從事惡性腫瘤中西醫(yī)結(jié)合研究