心臟再同步化治療反應性的預測因素研究進展

【摘要】盡管心臟再同步化治療在治療電學失同步心力衰竭方面的有效性已被公認，但一部分患者仍未能達到當前手術指征所預期的結果。為了實現個體化精準治療，同時減少醫療不必要的支出，通過術前基線指標篩選出更適合接受心臟再同步化治療的患者至關重要。現綜合分析和總結心臟再同步化治療反應性預測因素的研究進展，為未來的研究和臨床應用提供參考。

【關鍵詞】心臟再同步化治療；反應性；預后；預測因素

【DOI】1016806/j.cnki.issn.10043934202503005

Predictors of Cardiac Resynchronization Therapy Response

LIU Xiaotong，LU Yanmei

（Department of Cardiac Pacing and Electrophysiology，The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，Xinjiang，China）

【Abstract】Although cardiac resynchronization therapy（CRT） is recognized for its effectiveness in treating electrically asynchronous heart failure，a notable group of patients fails to meet the anticipated outcomes based on current surgical indications.It is crucial to screen patients who are more suitable for CRT through preoperative baseline indicators in order to achieve personalized and precise treatment while reducing unnecessary medical expenses.We will comprehensively analyze and summarize the research progress on the predictors of CRT response，providing reference for future research and clinical applications.

【Keywords】Cardiac resynchronization therapy；Response；Prognosis；Predictor

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是諸多心臟問題的最終歸宿，其核心的病理生理變化是心肌重塑。這一過程常造成雙心室的收縮不同步，嚴重影響心臟泵血功能。盡管心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy， CRT）已被視為CHF的一線治療手段，但仍面臨挑戰。研究［1］顯示，有30%～40%的患者對CRT無反應。因此，精準地篩選患者對于提升CRT的療效尤為關鍵。現闡述CRT反應性預測因素的研究進展，為未來的研究和臨床應用提供參考。

1CRT反應性定義

CRT反應性目前無明確定義，既往是通過臨床終點、癥狀改善以及超聲檢查指標改善的長期和短期預后綜合評定的。用于衡量治療反應的指標多樣，且隨訪時間也不盡相同。Boidol等［2］發現，紐約心功能分級臨床指數（特異性較高）和左心室收縮末期容積指數（敏感性較高）兩個指標在預測CRT術后1年發生主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event， MACE）上更為精準。為給這些指標確定最優的閾值，并設計出最有效的綜合評估策略，將會是一個挑戰。同時需更加全面地認識“改善”狀態的病理生理學機制。

另外，常規定義CRT結局終點為二分類結局，但大量研究提示CRT術后會進入一個“穩定期”，表現為相關評價指標如左心室收縮末期容積（left ventricular endsystolic volume， LVESV）和左室射血分數（left ventricular ejection fraction， LVEF）在隨訪過程中無明顯變化。近期有研究［3］提示，處于“穩定期”患者（LVESV↓≤15%）比“惡化組”患者（LVESV無變化）的死亡率更低，與“改善組”患者（LVESV↓＞15%）的死亡率相似，這表明從長期效果來看，“穩定”與“改善”之間并無顯著差異。因此需對“反應性”進行更精細地分類，并通過大樣本量研究加以驗證。

2反應性預測因素

21性別和身高

大量研究發現，女性是影響CRT療效的一個重要因素，而身高并未被視為一個關鍵變量。然而，Linde等［4］匯總了5項隨機對照試驗的數據，對794例女性和2 702例男性心力衰竭（心衰）患者進行了全因死亡率和/或心衰住院的復合終點評估。經多因素分析后發現，性別并非CRT療效的獨立預測因素。而是當QRS波群時限（QRS duration，QRSd）在130～170 ms時，女性患者的CRT治療效果更為顯著。同時該研究揭示了身高與CRT療效之間的相關性。該研究將身高作為一個連續性變量進行了考量。調整多種協變量后，身高較矮的患者治療效果更好（復合終點HR=1.019，P=0.013）。值得注意的是，相較于男性（T1 vs T2 vs T3，T代表根據身高中位數由低到高分為三組，復合終點HR：0.53 vs 0.74 vs 0.76；全因死亡HR：055 vs 0.68 vs 0.79），身高普遍較矮的女性患者對CRT的反應更佳（更低的50%患者vs更高的50%患者，復合終點HR：0.48 vs 0.57；全因死亡HR：0.55 vs 0.57）。因此Linde等［4］認為身高可作為代替變量解釋性別對CRT預后的差異。

22心房顫動

心房顫動（atrial fibrillation， AF）在CHF患者中是一種常見的伴隨疾病，影響15%～50%的CHF患者［5］。在SPARE研究［6］中，對接受CRT的470例患者中126例持續性AF患者進行了評估，結果顯示AF患者在1年后的生活質量、6分鐘步行試驗以及左心室逆向重塑方面與竇性心律患者有著相似的改善。但AF是CRT患者心衰死亡的獨立預測因素（HR=54， 95%CI 1.9～15.1）。Dalgaard等［7］對4項臨床試驗的個體資料進行了分析，有AF病史的患者CRT后的心衰住院率和全因死亡率復合終點發生率（HR=078，95%CI 0.55～1.10）與死亡率都無顯著改變（HR=1.09，95%CI 0.70～1.74）。由此可見AF對于CRT后獲益的研究結果是矛盾的，可能與AF對雙心室起搏比例的影響有關。Boriani等［8］研究發現，約1/3的患者出現難以控制的快速心室率，且過快心室率與雙心室起搏比例呈負相關，也是心衰患者住院及死亡的獨立預測因子。Jacobsson等［9］研究還發現，在AF患者中，雙心室起搏比例＜98%與死亡風險或心臟移植需求的增加有關（HR=1.9，95%CI 1.2～3.0）。目前，缺乏足夠的隨機對照研究來探討雙心室起搏比例、AF負荷以及心律監測數據之間的相互關系，AF對CRT反應性的預測價值有待進一步確定。

23糖尿病

CHF患者中糖尿病（diabetes mellitus，DM）的患病率為24%，在因心衰加重而住院的患者中，這一比例為40%［10］。PEACH研究［11］指出，亞洲DM患者的CRT反應性較低，且在心衰再住院、死亡率以及心室逆向重塑方面的不良結果更為常見。Kahr等［12］研究發現，DM與CRT后MACE的高發生率和LVESV↓≥15%的心室逆向重塑的低發生率相關。在非缺血性心肌病患者中，DM患者復合終點的發生風險更高。圍手術期糖化血紅蛋白水平控制在7%以內的DM患者，其生存率顯著提高（HR=0.36，95%CI 0.15～086）［13］。

24共病負擔

Zeitler等［14］對MADITCRT的患者進行了合并癥負擔與CRT反應性的研究發現，合并癥負擔大小如慢性腎功能不全、高血壓、DM、冠狀動脈疾病、房性心律失常、室性心律失常和卒中等，與左心室舒張末期容積（left ventricular enddiastolic volume，LVEDV）、LVESV、LVEF和左心房容量改善呈負相關。另一項研究［15］納入了8項隨機對照試驗的數據，合并AF、冠狀動脈疾病、DM及高血壓不同共病數量的患者（0，1～2，≥3），無論是全因死亡還是因心衰再入院以及死亡的聯合終點都不受合并癥負擔的影響。盡管基礎狀態影響患者的預后，但無論共病負擔大小，都不影響CRT的決策，因為其對于無論有無共病患者的療效是明確的。

25真性左束支傳導阻滯

除QRSd外，心電圖中QRS波群形態也是預測CRT反應性的一個重要指標。患有左束支傳導阻滯（left bundlebranch block， LBBB）的患者在臨床上的獲益比非LBBB患者更大。然而，一些根據傳統心電圖標準被診斷為LBBB的患者可能實際上并無LBBB，而是存在室內傳導阻滯。心電圖缺乏更加嚴格的診斷標準，可能會影響對CRT患者的準確篩選，這強調了對診斷標準進行精細化的必要性。2011年Strauss等［16］提出了“真性LBBB”的概念。Hadjis等［17］的研究表明真性LBBB的患者在平均44個月的隨訪中，QRSd縮短較常規LBBB明顯［（20.9±12.4） ms vs （6.7±19.4） ms，P＜0.000 1］，LVEF顯著增加（19.5±10.2 vs 5.3±12.6，P＜0.000 1），死亡率也顯著下降（OR=0.49，95%CI 0.24～0.99，P=0.046）。GarcíaSeara等［18］研究表明，真性LBBB患者的LVESV和LVEF均得到改善，且死亡率、心衰住院風險低于非真性LBBB患者。真性LBBB的預測價值需更多的前瞻性研究驗證。

26碎裂QRS波群

碎裂QRS波群（fragmented QRS， fQRS）是指在常規體表心電圖上，至少有兩個連續導聯QRS波群存在≥2個R波或R波頂部或S波底部出現頓挫波，多數與心肌瘢痕及纖維化導致的電機械不同步有關［19］。fQRS目前被認為與CRT反應性相關。一項薈萃分析［20］共納入6項觀察性研究，結果表明fQRS可預測CRT的無反應性。不僅如此，Celikyurt等［2122］研究進一步表明，存在fQRS的導聯數量越多，預示著CRT反應性越差；相反，這樣的導聯數量越少可能意味著CRT的反應性越好。雖然fQRS作為CRT的預測指標顯示出潛力，但現有研究主要集中于確立這種相關性，迫切需通過大規模的隨機對照試驗來進一步驗證。

27心臟磁共振成像

心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance， CMR）能揭示心肌組織特征、心臟功能和解剖結構，對于評價瘢痕的負荷、位置和不同步性，以及預測CRT的療效反應都非常有效。一項多中心研究［23］表明，心室間隔瘢痕具有81%的敏感性，能顯著預測對CRT的無反應性。一項研究［24］構建了瘢痕占比與心臟再同步化治療除顫器（cardiac resynchronization therapy defibrillator，CRTD）患者術后心源性猝死的Cox回歸模型，瘢痕質量百分比每增加1%，心源性猝死的風險平均增加10%（HR=1.10，95%CI 1.06～1.15，P＜001） 。另外心臟磁共振特征追蹤技術可提示徑向不同步，陳中麗等［25］對非真性LBBB患者使用心臟磁共振特征追蹤技術評估左心室應變率，結果表明該方法測量的室間隔周向及徑向應變減低，可良好預測CRT反應性。Bilchick等［26］利用 CMR刺激回聲位移編碼測量心臟周向應變不同步參數，并聯合西雅圖心衰模型對CRTD患者預后的危險分層是有效的，這也為CMR的應用提供了新思路。

28超聲心動圖

傳統的超聲心動圖預測性指標是基于M型超聲、脈沖多普勒或組織多普勒成像技術所獲取的數據來構建的［27］。PROSPECT研究［28］涵蓋了來自53個中心的近500例患者，對12個傳統超聲心動圖指標在預測CRT反應的有效性進行了深入分析，出人意料的結果顯示，這些指標在識別CRT反應性上均未顯示出預測價值。這一發現不僅挑戰了超聲心動圖指標在預測CRT療效方面的傳統觀點，而且對于重新評估這些診斷工具的有效性，具有重要的里程碑意義。

整體縱向應變（global longitudinal strain，GLS）最初被Bertini等［29］提出，通過斑點示蹤超聲心動圖測量評估左心室縱向主動縮短的指標。基線GLS值與患者對CRT有無反應性有關，較低的GLS值通常預示著對治療的反應較差［29］。Cameli等［30］在晚期心衰心臟移植患者左心室組織的病理學研究中發現，GLS與左心室的瘢痕和纖維化程度呈負相關。Khidir等［31］對829例接受CRT的CHF患者進行的研究顯示，基線GLS值在-5.8%及以上的患者，其全因死亡、心臟移植和左心室輔助裝置植入等綜合終點的發生率最高（HR=2.088，95%CI 1.555～2.804，Plt;0.001）。Bazoukis等［32］的薈萃分析表明，CRT反應性的基線GLS值明顯更好，這在CRT反應性相似的亞組中得出一致結論。基線GLS水平與CRT的療效及長期預后之間的相關性已得到廣泛認可。盡管GLS在將來的臨床應用中顯示出巨大潛力，但為了確定CRT反應性的最佳臨界值，仍需進行更多的研究。

29生物標志物

對生物標志物的開發是基于心肌重塑的病理生理學機制，細胞凋亡、神經內分泌代謝、炎癥反應、氧化應激和細胞外基質重組均參與重塑過程，雖然這些機制還不十分明確，但已有一些研究進行了初步的探索，包括Ⅰ型前膠原羧基末端肽、N末端腦鈉肽前體、可溶性致癌抑制因子2、半乳糖凝集素3、白細胞介素、成纖維細胞生長因子2和髓過氧化物酶等［33］。其次，目前的研究僅在較少樣本量中驗證，且如細胞外基質和信使RNA等關鍵生物標志物的獲取存在一定難度，這不僅涉及到技術上的挑戰，還可能因倫理和資源的限制而難以在更廣泛的人群中進行研究。盡管存在這些挑戰，生物標志物的研究無疑為CRT反應性的研究提供了新的視角和可能性。

3預測模型

當前CRT指南推薦依然是基于LVEF≤35％、QRSd≥120 ms、LBBB選擇適應證患者。越來越多的指標被證明對CRT反應性有預測價值，但無任何一個指標可獨立預測CRT獲益。因此，納入多個因素構建預測模型或許是更好的方法。近年來，多個研究利用臨床特征、檢驗指標、合并癥、心電圖、超聲心動圖、CMR等指標構建不同的模型（表1）[3440]，而這些模型之間有顯著的異質性，對于運用到實踐有一定難度，需構建更便捷、更實用和更準確的預測模型。

4展望

目前，對于CRT預后的預測因素體系龐雜，尚無單一指標能全面預測。未來研究需尋找更穩健的組合性指標，尤其是利用影像學檢查對心臟機電不同步進行預判，擴大CRT手術適應證范圍。同時，反應性的定義需進一步明確，以便更好地比較和解釋研究結果。臨床預測模型，尤其是基于人工智能的模型構建，可能是未來研究的方向，且最有可能運用于臨床實踐。受限于現在眾多預測因素研究的不確定性，雖然它們已在許多小型試驗中嶄露頭角，但組合類型是呈指數級增長的，這個問題或許可通過人工智能得以解決［41］。此外，術中電極位置的優化、術后參數的優化調整也是提升患者長期獲益的重要方面。無論從哪個階段著手，通過多維度評價和綜合干預，都將極大提升CRT的使用療效。

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收稿日期：20240716