秋水仙堿在冠心病患者治療中的應用價值

【摘要】炎癥是動脈粥樣硬化發病機制中的一個關鍵過程，這一認識為預防和治療冠心病及其并發癥提供了新機會。越來越多的隨機對照試驗表明，使用低劑量秋水仙堿可降低冠心病患者發生缺血事件的風險，特別是反復血運重建、新發心肌梗死和卒中的風險。現總結秋水仙堿的作用機制、潛在副作用和禁忌證，以及其循證醫學證據，為冠心病的治療提供理論支持。

【關鍵詞】冠心??；秋水仙堿；心肌梗死；炎癥；急性冠脈綜合征

【DOI】1016806/j.cnki.issn.10043934202503007

Therapeutic Value of Colchicine in Treatment of Patients with Coronary Heart Disease

ZHOU Tongyu1，TIAN Mi1，WANG Zhongsu1，ZENG Xiangye1，DU Xiaoshi2，GAO Mei1，2

（1.Department of Cardiology，The First Affiliated Hospital of Shandong First Medical University amp; Shandong Provincial Qianfoshan Hospital，Shandong Medicine and Health Key Laboratory of Cardiac Electrophysiology and Arrhythmia，Jinan 250014，Shandong，China； 2.The Second Clinical College of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250014，Shandong，China）

【Abstract】The understanding that inflammation is integral to the pathogenesis of atherosclerosis offers new avenues for the prevention and treatment of coronary heart disease and its complications.A growing number of randomized controlled trials have indicated that lowdose colchicine significantly reduces the incidence of ischemic events in patients with coronary heart disease，particularly the risk of repeated revascularization，emerging myocardial infarction and stroke.This review summarizes the mechanism of action，potential side effects，contraindications and evidencebased medical evidence of colchicine，to provide theoretical support for the treatment of coronary heart disease.

【Keywords】Coronary heart disease；Colchicine； Myocardial infarction；Inflammation；Acute coronary syndrome

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，簡稱冠心病，主要是由于動脈粥樣硬化導致冠狀動脈狹窄和阻塞，最終導致心肌缺血甚至壞死［1］。據《中國心血管健康與疾病報告2022》報道，中國城鄉居民冠心病患者數為1 100萬以上，仍呈逐年上升趨勢［2］。在降脂治療的規模普及下，仍有一部分患者出現心血管死亡風險［3］。為探索心血管事件的其他影響因素，Ridker等［4］通過一項回顧性研究證明殘余炎癥風險與未來心血管事件有強相關性。幾項大型隨機對照試驗均證實秋水仙堿能降低急慢性冠心病患者的不良心血管事件發生率，目前低劑量秋水仙堿（0.5 mg/d）已被FDA批準作為抗炎療法，用作冠心病二級預防的輔助治療?，F從作用機制、藥物特點、臨床應用及其爭議等方面對秋水仙堿進行綜述。

1秋水仙堿的作用機制

目前認為秋水仙堿主要通過與微管蛋白結合并抑制其聚合作用，抑制TLR/MyD88/NFκB通路信號傳導，這一作用既削弱了腫瘤壞死因子α對巨噬細胞的激活，還減少了白細胞介素（interleukin，IL）6和IL8的釋放。秋水仙堿還降低中性粒細胞L選擇素的表達，并改變內皮細胞上E選擇素的分布，以及抑制中性粒細胞釋放晶體誘導趨化因子，干擾中性粒細胞的黏附和募集，實現抑制炎癥反應和局部鎮痛的效果［5］。最近，秋水仙堿被證明通過調節髓系抑制性C型凝集素樣受體（myeloid inhibitory Ctype lectinlike receptor，MICL）來抑制下游炎癥因子釋放，MICL在巨噬細胞、單核細胞、中性粒細胞等中表達［6］。在冠心病的治療中，秋水仙堿通過核苷酸結合結構域富含亮氨酸重復序列和含熱蛋白結構域受體3炎性體的活化來發揮作用。秋水仙堿通過抑制炎性體中的胱天蛋白酶（caspase）1，減少IL1β和IL18在心臟局部產生，進而導致IL6分泌和C反應蛋白水平的整體下降，有助于減少急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）后的不良心血管事件［78］。秋水仙堿主要抗炎作用機制見圖1。此外，秋水仙堿通過多種通路抑制組織纖維化，包括促進B細胞淋巴瘤2表達和抑制caspase3，抑制小管間質纖維化，影響RhoA信號傳導，降低抗轉化生長因子β1活性和血管內皮生長因子表達等［910］。體外試驗［11］表明，秋水仙堿通過抑制膠原糖蛋白受體Ⅵ介導的血小板活化發揮抗血小板作用，但秋水仙堿是通過直接與血小板膠原糖蛋白受體Ⅵ相互作用，還是只作用于該受體的下游，仍需進一步研究論證。

綜上，秋水仙堿作用于多種炎癥通路發揮抗炎作用，還能抑制組織纖維化和抗血栓形成，未來期待更多的基礎試驗挖掘該藥物在疾病治療中的潛在藥理作用，進一步指導臨床。

2秋水仙堿的藥物特點

秋水仙堿口服后在空腸和回腸吸收，生物利用度為16%～53%［12］，主要在內皮細胞和白細胞中積累［13］。其抗炎作用主要由細胞內積累濃度高低決定，白細胞內需48 h達到最大濃度，此時秋水仙堿可充分發揮抗炎作用［14］。

秋水仙堿在肝臟中代謝，主要通過膽汁排泄到腸肝循環中，經細胞色素P450 3A4（CYP3A4）代謝［15］，并由P糖蛋白（Pglycoprotein，Pgp）參與排泄［16］，此外還有10%～12%經腎代謝，因此嚴重肝腎功能障礙的患者禁用秋水仙堿。由于秋水仙堿是CYP3A4以及Pgp的底物，Pgp和CYP3A4的抑制劑會增加秋水仙堿的暴露量，故應避免與抑制P450的藥物如利托那韋、西咪替丁，以及維拉帕米、格列本脲等Pgp抑制劑同用。

胃腸道表現是秋水仙堿最常見的不良反應［17］，發生率為10%～20%。輕度腹瀉是停藥的主要原因，不同于痛風發作和心包炎的短期大劑量治療（≥1.8 mg/d），低劑量秋水仙堿（0.5 mg/d）在冠心病二級預防中傾向于長期使用，患者在開始使用時出現的輕度腹瀉通常在停藥或治療1周內消退［18］。盡管眾多薈萃分析［1922］證實秋水仙堿的胃腸道副作用，但受限于異質性較大，且對研究人群的全因死亡率無顯著影響，目前認為持續使用低劑量秋水仙堿是安全的。藥效學研究證實即使在有輕至中度腎功能損害的患者中，每日0.5 mg的劑量也不會超過安全范圍，但長期高劑量服用可能會導致骨髓抑制、神經肌肉毒性和肝損傷［23］。

如何平衡秋水仙堿的臨床獲益與其他藥物代謝沖突，以及相關不良反應間的矛盾是當前需進一步解決的問題，需通過更大樣本量、更長隨訪時間的臨床試驗尋找最優用藥方案。

3秋水仙堿在冠心病中的應用

2001年，在一項針對家族性地中海熱患者冠心病患病率的回顧性研究［24］中發現，與未接受過秋水仙堿治療的其他慢性炎癥性疾病患者相比，接受秋水仙堿治療的家族性地中海熱患者冠心病患病率較低。此后，秋水仙堿在冠心病治療中的循證醫學證據逐步積累，現對秋水仙堿在穩定性冠心病、ACS、經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）患者中的應用進行綜述。

31穩定性冠心病

關于秋水仙堿對慢性冠心病患者益處的第一個數據來自LoDoCo試驗［25］，該試驗為一項前瞻、隨機、單盲研究，納入532例接受標準治療的穩定性冠心病患者，在中位隨訪3年后，秋水仙堿組的主要不良心血管事件的發生率降低67%，提示低劑量秋水仙堿可能降低心血管事件風險。LoDoCo2試驗進一步證實了上述結論，表明長期服用低劑量秋水仙堿可影響中性粒細胞功能，降低高敏C反應蛋白，并可使慢性穩定性冠心病患者的主要不良心血管事件發生率降低［18］。為評估秋水仙堿在急、慢性冠心病患者中的效用，Kofler等［17］納入13項隨機對照試驗共13 125例患者進行薈萃分析，數據表明接受秋水仙堿治療的冠心病患者具有更低的缺血性事件發生率，特別是心肌梗死（OR=0.64，95%CI 0.46～0.90，P=0.01，I2=41%）和卒中/短暫性腦缺血發作（OR=0.50，95%CI 0.31～081，P=0.005，I2=0%）。上述試驗為秋水仙堿作為冠心病二級預防的輔助治療提供了循證學依據。

32ACS

目前有兩項試驗對秋水仙堿在ACS患者中的應用進行評價。COLCOT試驗［26］中，給予心肌梗死后30 d內患者秋水仙堿（0.5 mg/d）可使缺血性心血管事件的風險下降23%（P=0.02）。相比之下，COPS試驗［27］表明，秋水仙堿并未顯著影響ACS患者12個月的心血管結局，且秋水仙堿組的全因死亡風險增加（HR=8.20，95%CI 1.03～65.61，P=0.047），尤其是非心血管原因死亡風險明顯增加（P=0.024）。而停藥后對患者繼續隨訪1年，發現服用秋水仙堿的患者全因死亡、ACS、缺血驅動的緊急血運重建和非心源性缺血性卒中的主要復合終點事件發生率顯著降低（8.1% vs 13.5%，P=0.02），盡管非心血管疾病死亡率仍高于安慰劑組，但主要歸因于血液病和癌癥，且組間并無統計學差異，這可能反映了偶然性的作用［28］。

Opstal等［29］進一步論證了無論何時開始服用秋水仙堿均可持續降低冠心病患者心血管事件的風險，表明抗炎治療減緩了動脈粥樣硬化的進展。該結論也在Vaidya等［30］的研究中得到證實，即因ACS入院后每天服用0.5 mg秋水仙堿聯合最佳藥物治療的患者，低衰減斑塊體積顯著減小（Plt;0.001）。國內一項單中心、隨機、雙盲的前瞻性對照研究［31］顯示，秋水仙堿抗炎治療可顯著增加ACS患者的最小纖維帽厚度［（227.8±124.4）μm vs （139.6±76.0）μm，P=0006］，提高斑塊穩定性，這一臨床獲益在基線低密度脂蛋白膽固醇≤1.8 mmol/L的人群中更明顯。一項薈萃分析［21］提示秋水仙堿可將心肌梗死、腦卒中或心血管死亡的主要終點風險降低25%，且試驗間異質性較低（I2=23.9%，P=0.005），由于該分析覆蓋了穩定性冠心病、ACS及PCI人群，顯示秋水仙堿對絕大部分冠心病患者的心血管益處一致。

秋水仙堿能穩定斑塊、延緩動脈粥樣硬化進展，從而改善ACS人群的臨床預后。各研究隨訪終點事件發生率受研究設計的影響存在差異，未來還需更全面的臨床研究為秋水仙堿在ACS中的應用提供指導。

33PCI

目前PCI已成為慢性冠脈綜合征和ACS的重要血運重建策略［32］。有研究［33］強調PCI可誘導局部和全身炎癥上調，進一步導致心肌損傷，并影響臨床預后。在接受PCI的非ST段抬高型心肌梗死患者的一項前瞻性隨機對照臨床試驗［34］顯示，與安慰劑組相比，心肌梗死面積減少與接受秋水仙堿治療相關。另有研究［35］表明，對接受PCI植入金屬裸支架的糖尿病患者，給予口服秋水仙堿（0.5 mg/次，每日2次）治療6個月后復查血管造影和血管內超聲，證實支架內再狹窄發生率較對照組明顯降低（16% vs 33%，OR=038，95%CI 0.18～0.79，P=0.007），因此PCI后給予秋水仙堿可通過減少新生內膜增生而降低支架內再狹窄發生率。但COLCHICINEPCI試驗［36］提出，PCI前1～2 h給予1.8 mg秋水仙堿不會降低PCI相關心肌損傷發生率，且隨訪30 d時的主要不良心血管事件發生率和安慰劑組之間無差異（P=0.82），出現此類情況的原因可能與術前秋水仙堿給藥時間過短或劑量不足，秋水仙堿未在PCI后每日給藥，以及總隨訪時間較短相關。COPEPCI試驗［37］進一步評估了術前應用秋水仙堿對PCI前后冠狀動脈微循環功能的影響，數據表明秋水仙堿組患者PCI后冠狀動脈血流儲備（3.25 vs 2.00，P=0.03）和阻力儲備比更高（425 vs 2.75，P＜0.01），且秋水仙堿組PCI后的中性粒細胞計數（P=0.02）、高敏肌鈣蛋白I水平（P=001）均較低。盡管兩組發生冠狀動脈微血管功能障礙的患者比例無統計學差異，但秋水仙堿確實改善了PCI后的阻力儲備比和冠狀動脈血流儲備，減少了與手術相關的肌鈣蛋白水平升高和炎癥的發生。

綜上，秋水仙堿通過其抗炎作用改善PCI后的冠狀動脈血流儲備，減少不良心血管事件的發生，并干預新生內膜增生，降低支架內再狹窄發生率，未來還需隨訪周期更長的臨床試驗驗證秋水仙堿改善PCI后遠期預后的潛力。

4目前存在的爭議

秋水仙堿在各個試驗中的治療時間為1個月內或12個月以上不等 ［18，34，38］。由于隨訪時間有限，一些嚴重但發生率較低的不良事件（如嚴重肌毒性或中性粒細胞減少）的探討受限［39］，缺乏對該藥的長期安全性進行評估。另外，LoDoCo2試驗提示接受秋水仙堿治療的患者非心血管死亡的發生率較高［18］，但Opstal等［40］通過分析該試驗中的死亡原因認為，秋水仙堿組大多數非心血管死亡是由于癌癥、終末期肺部疾病或感染，因此，組間在此類特定原因造成的非心血管死亡方面無統計學意義。其次，LoDoCo2的中位隨訪時間為28.6個月，若ACS的基線起源存在差異，結合長期隨訪可解釋非心血管死亡的增加，但當前兩項試驗的數據尚未發表，仍需關注后續試驗進程。

5總結與展望

與其他針對炎癥途徑的生物制劑相比，秋水仙堿的優勢在于成本低和普及性高。目前涉及急、慢性冠心病患者的試驗證據表明，在二級預防中添加秋水仙堿可降低缺血事件的風險，特別是重復血運重建手術、心肌梗死和腦卒中。此外，在已完成的試驗中尚未發現嚴重的藥物相互作用，并且秋水仙堿水平升高患者全因死亡率和非心血管死亡率尚存在爭議，目前長期服用（甚至超過1年）低劑量秋水仙堿似乎是安全的，但醫生需考慮潛在的胃腸道副作用和禁忌證。目前秋水仙堿給藥的最佳持續時間仍不確定，特別是ACS后的患者，如何與他汀類藥物和腎素血管緊張素醛固酮系統抑制劑配伍進行長期治療，臨床上尚未給出明確定論?？傮w而言，秋水仙堿是一種很有前景的冠心病治療方法，但仍需進一步進行大規模心血管結局試驗來證明其凈效益。

參考文獻

［1］Roth GA，Mensah GA，Johnson CO，et al.Global burden of cardiovascular diseases and risk factors，19902019：update from the GBD 2019 Study［J］.J Am Coll Cardiol，2020，76（25）：29823021.

［2］中國心血管健康與疾病報告編寫組.中國心血管健康與疾病報告2022概要［J］.中國循環雜志，2023，38（6）：583612.

［3］Dhindsa DS，Sandesara PB，Shapiro MD，et al.The evolving understanding and approach to residual cardiovascular risk management［J］.Front Cardiovasc Med，2020，7：88.

［4］Ridker PM，Bhatt DL，Pradhan AD，et al.Inflammation and cholesterol as predictors of cardiovascular events among patients receiving statin therapy：a collaborative analysis of three randomised trials［J］.Lancet，2023，401（10384）：12931301.

［5］Dalbeth N，Lauterio TJ，Wolfe HR.Mechanism of action of colchicine in the treatment of gout［J］.Clin Ther，2014，36（10）：14651479.

［6］Gagné V，Marois L，Levesque JM，et al.Modulation of monosodium urate crystalinduced responses in neutrophils by the myeloid inhibitory Ctype lectinlike receptor：potential therapeutic implications［J］.Arthritis Res Ther，2013，15（4）：R73.

［7］Lu N，Cheng W，Liu D，et al.NLRP3mediated inflammation in atherosclerosis and associated therapeutics［J］.Front Cell Dev Biol，2022，10：823387.

［8］Martínez GJ，Celermajer DS，Patel S.The NLRP3 inflammasome and the emerging role of colchicine to inhibit atherosclerosisassociated inflammation［J］.Atherosclerosis，2018，269：262271.

［9］Guan T，Gao B，Chen G，et al.Colchicine attenuates renal injury in a model of hypertensive chronic kidney disease［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2013，305（10）：F1466F1476.

［10］Sandbo N，Ngam C，Torr E，et al.Control of myofibroblast differentiation by microtubule dynamics through a regulated localization of mDia2［J］.J Biol Chem，2013，288（22）：1546615473.

［11］Pennings GJ，Reddel CJ，Chen VM，et al.Perspective：Collagen induced platelet activation via the GPVI receptor as a primary target of colchicine in cardiovascular disease［J］.Front Cardiovasc Med，2022，9：1104744.

［12］Niel E，Scherrmann JM.Colchicine today［J］.Joint Bone Spine，2006，73（6）：672678.

［13］Chappey O，Scherrmann JM.［Colchicine：recent data on pharmacokinetics and clinical pharmacology］［J］.Rev Med Interne，1995，16（10）：782789.

［14］Yang LP.Oral colchicine （Colcrys）：in the treatment and prophylaxis of gout［J］.Drugs，2010，70（12）：16031613.

［15］Slobodnick A，Shah B，Krasnokutsky S，et al.Update on colchicine，2017［J］.Rheumatology （Oxford），2018，57（suppl_1）：i4i11.

［16］Ozen F，Silan C，Uludag A，et al.Association between ABCB1 （MDR1） gene 3435 C＞T polymorphism and colchicine unresponsiveness of FMF patients［J］.Ren Fail，2011，33（9）：899903.

［17］Kofler T，Kurmann R，Lehnick D，et al.Colchicine in patients with coronary artery disease：a systematic review and metaanalysis of randomized trials［J］.J Am Heart Assoc，2021，10（16）：e021198.

［18］Nidorf SM，Fiolet ATL，Mosterd A，et al.Colchicine in patients with chronic coronary disease［J］.N Engl J Med，2020，383（19）：18381847.

［19］Nidorf SM，BenChetrit E，Ridker PM.Lowdose colchicine for atherosclerosis：longterm safety［J］.Eur Heart J，2024，45（18）：15961601.

［20］Chen T，Liu G，Yu B.A metaanalysis evaluating efficacy and safety of colchicine for prevention of major cardiovascular events in patients with coronary artery disease［J］.Clin Res Cardiol，2023，112（11）：14871505.

［21］Fiolet ATL，Opstal TSJ，Mosterd A，et al.Efficacy and safety of lowdose colchicine in patients with coronary disease：a systematic review and metaanalysis of randomized trials［J］.Eur Heart J，2021，42（28）：27652775.

［22］DiazArocutipa C，BenitesMeza JK，ChambergoMichilot D，et al.Efficacy and safety of colchicine in postacute myocardial infarction patients：a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials［J］.Front Cardiovasc Med，2021，8：676771.

［23］Robinson PC，Terkeltaub R，Pillinger MH，et al.Consensus statement regarding the efficacy and safety of longterm lowdose colchicine in gout and cardiovascular disease［J］.Am J Med，2022，135（1）：3238.

［24］Langevitz P，Livneh A，Neumann L，et al.Prevalence of ischemic heart disease in patients with familial Mediterranean fever［J］.Isr Med Assoc J，2001，3（1）：912.

［25］Nidorf SM，Eikelboom JW，Budgeon CA，et al.Lowdose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease［J］.J Am Coll Cardiol，2013，61（4）：404410.

［26］Tardif JC，Kouz S，Waters DD，et al.Efficacy and safety of lowdose colchicine after myocardial infarction［J］.N Engl J Med，2019，381（26）：24972505.

［27］Tong DC，Quinn S，Nasis A，et al.Colchicine in patients with acute coronary syndrome：the Australian COPS randomized clinical trial［J］.Circulation，2020，142（20）：18901900.

［28］Tong DC，Bloom JE，Quinn S，et al.Colchicine in patients with acute coronary syndrome：twoyear followup of the Australian COPS randomized clinical trial［J］.Circulation，2021，144（19）：15841586.

［29］Opstal TSJ，Fiolet ATL，van Broekhoven A，et al.Colchicine in patients with chronic coronary disease in relation to prior acute coronary syndrome［J］.J Am Coll Cardiol，2021，78（9）：859866.

［30］Vaidya K，Arnott C，Martínez GJ，et al.Colchicine therapy and plaque stabilization in patients with acute coronary syndrome：a CT coronary angiography study［J］.JACC Cardiovasc Imaging，2018，11（2 Pt 2）：305316.

［31］Yu M，Yang Y，Dong SL，et al.Effect of colchicine on coronary plaque stability in acute coronary syndrome as assessed by optical coherence tomography：the COLOCT randomized clinical trial［J］.Circulation，2024，150（13）：981993.

［32］Writing Committee；Bass TA，Abbott JD，et al.2023 ACC/AHA/SCAI Advanced Training Statement on Interventional Cardiology （Coronary，Peripheral Vascular，and Structural Heart Interventions）：A Report of the ACC Competency Management Committee［J］.JACC Cardiovasc Interv，2023，16（10）：12391291.

［33］Zhou Y，Chen Z，Ma J，et al.Incidence，predictors and clinical significance of periprocedural myocardial injury in patients undergoing elective percutaneous coronary intervention［J］.J Cardiol，2020，76（3）：309316.

［34］Deftereos S，Giannopoulos G，Angelidis C，et al.Antiinflammatory treatment with colchicine in acute myocardial infarction：a pilot study［J］.Circulation，2015，132（15）：13951403.

［35］Deftereos S，Giannopoulos G，Raisakis K，et al.Colchicine treatment for the prevention of baremetal stent restenosis in diabetic patients［J］.J Am Coll Cardiol，2013，61（16）：16791685.

［36］Shah B，Pillinger M，Zhong H，et al.Effects of acute colchicine administration prior to percutaneous coronary intervention：COLCHICINEPCI randomized trial［J］.Circ Cardiovasc Interv，2020，13（4）：e008717.

［37］Cole J，Htun N，Lew R，et al.COlchicine to Prevent PeriprocEdural Myocardial Injury in Percutaneous Coronary Intervention （COPEPCI）：Coronary Microvascular Physiology Pilot Substudy［J］.J Interv Cardiol，2022，2022：1098429.

［38］Hennessy T，Soh L，Bowman M，et al.The Low Dose Colchicine after Myocardial Infarction （LoDoCoMI） study：a pilot randomized placebo controlled trial of colchicine following acute myocardial infarction［J］.Am Heart J，2019，215：6269.

［39］Stewart S，Yang KCK，Atkins K，et al.Adverse events during oral colchicine use：a systematic review and metaanalysis of randomised controlled trials［J］.Arthritis Res Ther，2020，22（1）：28.

［40］Opstal TSJ，Nidorf SM，Fiolet ATL，et al.Drivers of mortality in patients with chronic coronary disease in the lowdose colchicine 2 trial［J］.Int J Cardiol，2023，372：15.

收稿日期：20240903