離子型谷氨酸受體參與心臟系統疾病發生發展的研究進展

【摘要】心血管疾病是全球發病率與死亡率最高的疾病之一，其發病機制非常復雜。谷氨酸是一種能介導中樞神經系統興奮性突觸傳播的神經遞質。谷氨酸受體是一種離子型受體，存在于神經系統、心臟及部分外周器官，主要介導興奮性遞質的傳播，與鈣內流、炎癥發生、氧化應激等一系列反應相關，參與動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓、心律失常等心血管疾病的發生發展。現綜述離子型谷氨酸受體對心臟系統疾病發生發展的影響及其潛在的分子機制。

【關鍵詞】谷氨酸受體；離子型受體；心血管疾病

【DOI】1016806/j.cnki.issn.10043934202503009

Ionic Glutamate Receptor Involved in Occurrence and Development of Cardiac Diseases

HU Yiqian，YANG Bo

（Department of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University，Cardiovascular Research Institute of Wuhan University，Hubei Key Laboratory of Cardiology，Wuhan 430060，Hubei，China）

【Abstract】Cardiovascular disease is one of the highest morbidity and mortality diseases in the world，and its pathogenesis is very complex.Glutamate is a neurotransmitter that mediates excitatory synaptic transmission in the central nervous system.Glutamate receptor is an ionic receptor that exists in the nervous system，heart and some peripheral organs.It mainly mediates the transmission of excitatory transmitters and is related to a series of reactions such as calcium influx，inflammation，oxidative stress，etc.，and is involved in the occurrence and development of atherosclerotic heart disease，hypertension，arrhythmia and other cardiovascular diseases.This article reviews the effects of ionic glutamate receptors on the occurrence and development of cardiac diseases and their potential molecular mechanisms.

【Keywords】Glutamate receptor；Ionic receptor；Cardiovascular disease

谷氨酸是一種能介導中樞神經系統興奮性突觸傳播的神經遞質。谷氨酸由突觸前神經遞質釋放后，與突觸后細胞膜上的谷氨酸受體結合，引起興奮性突觸后電流［1］。谷氨酸受體包括離子型谷氨酸受體（ionic glutamate receptor，iGluR）和代謝型谷氨酸受體（metabotropic glutamate receptor，mGluR）［2］。其中離子型受體有N甲基D天冬氨酸受體（ NmethylDaspartate receptor，NMDAR）、α氨基3羥基5甲基4異惡唑丙酸受體（αamino3hydroxy5methyl4isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）和Kainite受體，它們對Na+、K+和Ca2+具有選擇滲透性［3］。

谷氨酸及其受體的興奮性神經遞質系統可調節心率、心臟傳導和心肌收縮等，并且一些特定的谷氨酸受體在心肌細胞中表達，這表明谷氨酸受體具有調節心肌細胞興奮性的潛力［4］。在心臟中，谷氨酸受體位于傳導系統和心肌中，過度激活的谷氨酸受體可能導致心房顫動、心肌肥厚和心力衰竭等心血管疾病。

1iGluR概述

iGluR是一種膜蛋白，它由4個亞基構成，中心形成1個孔道，供離子通過。不同的iGluR所構成的亞基不同：AMPAR由亞基GluA1～GluA4構成；NMDAR由GluN1～GluN3構成；這些亞基均為模塊化結構，包含4個離散的半自助結構域，分別為細胞外氨基末端結構域、細胞外配體結合結構域、跨膜結構域和細胞內羧基末端結構域。

iGluR承擔著重要的生理學功能，主要包括：（1）離子滲透性。谷氨酸受體的離子通道對多種陽離子具有選擇滲透性，特別是NMDAR對Ca2+的調節。（2）神經功能和突觸可塑性。谷氨酸受體在神經發育、突觸傳遞及學習記憶中起著至關重要的作用。

11NMDAR的結構和功能

NMDAR是嚴格的異聚體，包含2個必須的亞基GluN1，它們和2個GluN2亞基或GluN2/GluN3混合物組合在一起才能發揮功能。NMDAR區別于非NMDAR的關鍵特征是N 端結構域和激動劑結合域的接觸包裝面更廣，這一特點使結構域間的偶聯更加緊密，并且NMDAR需同時結合谷氨酸和甘氨酸才能被激活。GluN1和GluN3亞基提供甘氨酸結合位點，GluN2提供谷氨酸結合位點。GluN3亞基單獨結合甘氨酸不能發揮功能，需和GluN1亞基結合才能共同被甘氨酸激活［5］。

NMDAR與AMPAR不同，不僅因為它們具有Ca2+通透性，還因為它們在負電位條件下受到細胞外Mg2+濃度的調控。NMDAR是非選擇性陽離子通道，允許細胞外Na+和Ca2+的流入，并通過膜去極化和細胞內Ca2+濃度的增高來控制細胞興奮性。谷氨酸與GluN2結合可誘導GluN1胞質結構域的構象變化，從而觸發多種細胞內信號通路，如刺激內質網和溶酶體，釋放Ca2+，激活蛋白磷酸酶1和p38絲裂原激活的蛋白激酶通路［6］。

12AMPAR的結構和功能

AMPAR的組裝發生在內質網中，由GluA1～GluA4形成同源或異源多聚體，并且受體的構象變化會影響配體的結合、活化及運輸，每個亞基都具有谷氨酸結合位點，受體結合谷氨酸后，離子通道打開，導致Na+/K+內流及Ca2+通透性增強［7］。GluA1通過Ca2+鈣調蛋白依賴性蛋白質激酶Ⅱ對GluA1磷酸化來調節AMPAR對突觸的招募作用。GluA2與跨膜AMPAR調節蛋白融合，促進通道打開，且GluA2可與激動劑谷氨酸或陽性變構調節劑環噻嗪結合，激動受體效應［8］。AMPAR在發揮功能時，需相互作用的蛋白通過傳輸及穩定受體以達到輔助受體功能的作用，如AMPAR調節蛋白、 GSG1L蛋白和CKAMP家族蛋白［9］。

2iGluR的RNA編輯及翻譯后修飾

iGluR亞型不僅在亞基組成上存在差異，其功能和藥理學多樣性也受到RNA編輯及亞基翻譯后修飾的影響。

21RNA編輯對受體功能的調控

RNA編輯是一種轉錄后的修飾，其作用于RNA的腺苷脫氨酶，通過將特定的腺苷核苷酸轉化為腺苷來改變轉錄序列。其中，肌苷在信使RNA翻譯過程中被解讀為鳥嘌呤，自此密碼子被改變，氨基酸產物也因此不同。AMPAR中的GluA2、GluA3和GluA4可通過RNA編輯來塑造其功能特性和生理作用［10］。在RNA的 Q/R位點編輯后，含GluA2的AMPAR的通道性和阻斷性被改變，R/G位點的RNA編輯會影響亞基的形成及組裝［11］。

22翻譯后修飾對受體功能的調控

除了RNA編輯，iGluR亞基特性的不同還會受到不同的翻譯后修飾的影響，如泛素化［12］、磷酸化［13］等。iGluR亞基的糖基化能促進其進行生物學功能的形成。AMPAR中的GluA2亞基的磷酸化位點在 Y876和S880 ，GluA3亞基的磷酸化常發生在Y881和S885位點，AMPAR的磷酸化可影響通道的滲透性及細胞運輸［14］。

3iGluR 參與心血管疾病發生的作用機制

31NMDAR與心血管疾病

近年來有大量證據表明NMDAR存在于心血管系統中，它們調節心率、心臟收縮、動脈血壓、內皮通透性和神經血管偶聯。研究［15］發現GluN2可在心肌組織中被檢測到，且GluN1只在心臟中表達，它們在心臟的傳導系統、心房和心室的心肌細胞及血管壁中富集。

311NMDAR在心律失常中的作用

NMDAR的過度激活可誘導心臟的電重構，其主要是通過下調參與復極化的K+通道，如KV4.2、KV4.3、KV11.1和β亞基KChIP2的表達，導致心率增加和動作電位持續時間延長，從而促進室性心律失常的發生［15］。長期KV11.1功能的喪失會導致QT綜合征，這些都可被NMDAR抑制劑MK801逆轉［16］。 此外， NMDAR的長期慢性激活可引起電信號的不穩定，并誘導心肌間質的纖維化，增加心律失常的易感性［17］。有研究［18］發現NMDAR的急性激活會導致抑郁癥模型大鼠心肌細胞中鉀電流和 L 型鈣電流的下調，在復極化時表現出更長的動作電位持續時間和更高的室性心律失常敏感性。 心肌組織NMDAR的特異性敲除可通過抑制線粒體自噬，減輕線粒體亞硝化應激，抑制細胞連接蛋白Cx43的降解來減緩心律失常的發生［15］。谷氨酸能在Mg2+協同激動劑D絲氨酸缺失的情況下，通過激活NMDAR來增高大鼠心肌細胞中的Ca2+水平，引起心律失常的發生。其主要機制是細胞NMDAR的激活能直接（通過將Na+和Ca2+傳導到細胞質中）或間接（通過Na+Ca2+交換體）使心肌細胞Ca2+水平增高，引起心室及心房的心肌細胞去極化。因此，NMDAR依賴性Ca2+水平的增高可能是增加觸發心律失常風險的病理基礎［19］。

312NMDAR在心肌缺血再灌注損傷中的作用

有研究［20］證實，缺血再灌注損傷的機制之一就是谷氨酸的興奮毒性，當機體處于缺氧狀態時，細胞外液谷氨酸水平顯著增高，進而激活NMDAR，導致Ca2+內流，激活細胞死亡途徑。在兔的心肺復蘇模型中，使用MK801不僅對大腦海馬區有保護作用，而且明顯抑制心肌細胞的凋亡，降低肌鈣蛋白Ⅰ的水平［21］，MK801還可通過抗氧化作用來預防缺血再灌注對心肌造成的損傷［22］。缺氧和隨后的再灌注可啟動Ca2+ 超負荷和活性氧爆發，從而引發細胞凋亡和壞死等級聯反應，并且NMDAR也是心肌缺血損傷期間介導炎癥因子爆發的重要途經［23］。

GluN1和GluN2B均在大鼠心臟線粒體外膜和線粒體嵴內表達，推測谷氨酸刺激雷諾丁受體2依賴性Ca2+釋放和線粒體Ca2+過載［24］，導致線粒體去極化和線粒體通透性轉換孔的開放。在缺血狀態和再灌注過程中，NMDAR介導的Ca2+內流加重了心肌壞死和心肌細胞凋亡誘導的心肌損傷［25］。Ca2+經NMDAR介導進入細胞膜主要有兩條途徑，見圖1。

313NMDAR在冠心病中的作用

NMDAR水平升高可引起線粒體形態腫脹、損傷，使心肌細胞處于缺氧狀態，最終導致凋亡壞死；在缺氧狀態下，NMDAR可能會易位到線粒體內，并促進Ca2+內流和線粒體活性氧的積累，最終形成惡性循環［26］。NMDAR的過度激活可刺激血漿中高同型半胱氨酸水平升高，誘導內皮功能障礙，加速內膜增生和管腔狹窄而導致動脈粥樣硬化［27］。NMDAR激活可能通過增強鈣蛋白酶介導的ATP結合盒轉運蛋白A1的降解，降低巨噬細胞表面ATP結合盒轉運蛋白A1，促進脂質積累，誘導多種炎癥介質的產生和分泌［28］。NMDAR可增強缺血條件下培養的原代人新生心肌細胞中的p38絲裂原激活的蛋白激酶活性，促進Ca2+內流和Ca2+依賴性凋亡［29］。

314NMDAR在肺動脈高壓中的作用

在肺動脈高壓患者的肺動脈中檢測到谷氨酸遞質積累、NMDAR表達上調及其磷酸化，而抑制NMDAR表達可減弱慢性缺氧引起的血管重塑，其機制可能是谷氨酸NMDAR軸的失調引起內皮素1通路活化，從而引發內皮功能障礙、血管重塑及凋亡抵抗等一系列病理反應，在使用MK801后，肺動脈高壓可部分改善［30］。

32AMPAR與心血管疾病

AMPAR在中樞神經系統中可介導興奮性突觸的傳遞，而心肌細胞和神經元都是可興奮細胞，它們都具有響應外部刺激產生動作電位的能力。Seagard等［31］在1999年發現AMPAR在心肌細胞中表達，并可將心臟迷走神經興奮傳至神經中樞。

321AMPAR在心律失常中的作用

通過對心肌細胞進行轉錄本分析，發現編碼GluA1的Gria3基因在心房的心肌細胞中高表達，且通過AMPAR抑制劑NBQX的應用，在大鼠心房心肌細胞中被激發的瞬時內向電流可被消除，可有效預防心房顫動的發生［32］。GluA1在Ser831和Ser845位點發生磷酸化，通過影響可興奮細胞的突觸可塑性，進而改變心率變異性［33］。AMPAR激活通過抑制Nrf2/HO1通路，引起氧化應激水平升高，心肌細胞凋亡，同時離子通道蛋白表達降低，纖維化發生，心臟發生電重構及結構重構，而在使用NBQX后，心室顫動的發生率明顯降低。

322AMPAR在冠心病中的作用

AMPAR活性增強介導的細胞內Ca2+水平的增高會誘導基質金屬蛋白酶的激活和線粒體功能受損，最終導致收縮功能障礙［34］。雖然細胞內Ca2+水平的改變是AMPAR激活導致的直接結果，但有研究發現一些下游信號傳導分子，如蛋白激酶、凋亡因子和炎癥細胞因子，參與了AMPAR介導的細胞損傷［35］。如通過抑制AMPAR的表達可降低核因子κB水平，抑制蛋白α和p65的磷酸化，進而減緩自主神經重構，改善心房電重構，抑制心肌炎癥［36］。抑制AMPAR的活性，可通過阻斷TLR4/NFκB通路以抑制心肌細胞的凋亡信號和減輕心肌梗死后的炎癥反應［37］。 AMPAR的過度激活會促進血小板活化，增加血栓風險［38］。在心肌梗死的小鼠中，阻斷AMPAR可有效預防心律失常的發生［39］。谷氨酸的持續釋放，會加速血管內皮的增生和管腔的狹窄，從而導致動脈粥樣硬化［40］。

323AMPAR在高血壓中的作用

血管緊張素Ⅱ通過激活AMPAR進而介導血管依賴性交感神經興奮，最終導致血壓升高和心動過速［41］。減少應激性高血壓大鼠谷氨酸的釋放和下調 NMDAR/AMPAR水平可減弱血管升壓效應［42］。

4iGluR抑制劑在臨床上的應用前景

美金剛作為一種新型的NMDAR拮抗劑，可抑制因低密度脂蛋白誘導的血管內皮細胞凋亡，對內皮細胞損傷起到一定的保護作用［43］。基礎研究［44］證明美金剛可通過阻斷心房心肌細胞內源性谷氨酸受體的激活，有效預防和終止心房顫動，這為臨床治療心房顫動提供了新的策略。體內外研究［23］發現，與正常組相比，美金剛處理組可顯著減少心律失常的發生以及心肌梗死的面積，對心臟有明顯的保護作用。對孕鼠給予美金剛治療，可有效減輕妊娠期宮內缺氧引起的新生兒心臟損傷，這為臨床預防妊娠期宮內缺氧提供了新的有前景的治療方法［45］。美金剛作為抗抑郁藥物在臨床已廣泛應用，各種基礎實驗表明其對心血管的保護有著一定的潛力，且舊藥新用可能會大大縮短臨床藥物開發的過程。

5展望

谷氨酸受體的功能活性在心血管疾病的發生發展中起著重要作用，激活谷氨酸受體可引起氧化應激、炎癥水平的改變，并引發離子通道狀態的變化、細胞凋亡和自噬等過程，通過抑制谷氨酸受體的活性可減緩心血管疾病的進展，這為預防及治療心血管疾病提供了新的思路。動物實驗證明了谷氨酸受體抑制劑的臨床藥物對于心血管疾病有較好的治療作用，且谷氨酸受體抑制劑已在神經系統臨床治療上運用成熟，舊藥新用對于藥物開發、臨床實際應用和經濟成本更有利。但藥物的臨床應用需通過嚴謹全面的臨床試驗，這也面臨挑戰和局限。其中一個挑戰是動物模型和人類研究之間的物種差異。心血管疾病動物模型是研究谷氨酸受體介導的心臟損傷機制的重要工具，但它們可能無法完全概括人類疾病的復雜性和異質性。其次除了遺傳背景、環境因素、合并癥和用藥方面存在差異外，嚙齒動物和人類中谷氨酸受體亞型的表達、分布和功能也存在一定差異，這都為未來臨床藥物的應用帶來了一定的挑戰。

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收稿日期：20241014