圍生期心肌病相關血清學標志物的研究進展

【摘要】圍生期心肌病是一類罕見的圍產期惡性心臟疾病，近年來發病率有升高趨勢，但總體的相關研究報告較少?，F對目前針對圍生期心肌病相關血清學標志物的研究進行綜述，從臨床已開展檢測的標志物和臨床未開展檢測的標志物兩個角度進行描述。

【關鍵詞】圍生期心肌病；血清學；標志物

【DOI】1016806/j.cnki.issn.10043934202503012

Serological Markers Related to Peripartum Cardiomyopathy

ZHAO Xiaowei1，JIANG Lu2

（1.Department of Obstetrics and Gynecology，Dazu Hospital Affiliated to Chongqing Medical University，Chongqing 400900，China； 2.Department of General Medicine，Dazu Hospital Affiliated to Chongqing Medical University，Chongqing 400900，China）

【Abstract】Peripartum cardiomyopathy is a rare perinatal malignant heart disease.In recent years，the incidence rate has an upward trend，but there are few related research reports.This article provides a review of current research on serological markers for peripartum cardiomyopathy，describing them from two perspectives：markers that have been clinically tested and markers that have not been clinically tested.

【Keywords】Peripartum cardiomyopathy；Serology；Marker

圍生期心肌病（peripartum cardiomyopathy， PPCM）是一種罕見的心臟疾病，其特征是妊娠最后1個月～分娩后5個月出現的左心室心肌功能障礙和/或左心室擴大［1］。最近一項對全球PPCM注冊研究（EORPPPCM）的分析［2］發現，不論種族和社會經濟狀況如何，包括亞洲在內的PPCM患者的基礎特征和臨床表現均高度一致。在PPCM的診斷方面，《圍生期心肌病診斷和治療中國專家共識2021》［3］認為PPCM發病大多在產后早期，尤其是產后1個月內，但妊娠晚期發病的也相對多見，故在上述時段出現心力衰竭表現（呼吸困難、端坐呼吸、周圍水腫、乏力、胸痛、心悸、咳嗽、抑郁、頭暈等）的孕產婦應考慮本病的可能性，需做進一步的檢查和評估，包括心電圖異常、利尿鈉肽水平升高、胸部X射線提示肺水腫、超聲心動圖檢查提示左室射血分數下降等，但并非所有患者均要同時做以上檢查，可根據就診醫院的情況來決定。據統計，PPCM患者心功能恢復率為45%～50%，但該類患者長期隨訪的全因死亡率為20%，且心功能恢復的PPCM患者后期依然存在心臟功能急劇惡化導致死亡的風險［4］。全球PPCM的發病率逐年上升，探明PPCM的具體發病機制，尋找特異性診斷標志物和預后評估標志物是臨床面臨的嚴峻任務。PPCM的原因尚不明確，可能涉及遺傳易感性、免疫系統改變、激素水平波動、營養不良、缺血、高血壓以及胎盤功能相關的因素［5］。雖然確切的病理生理學機制仍未完全明了，但普遍認為炎癥和/或免疫介導的過程可能在PPCM發病中起重要作用［6］。由于PPCM的病理生理學機制尚未完全明確，因此缺乏特異性的診斷學和預后評估標志物。現對目前PPCM相關血清學標志物的研究進行綜述，以期為臨床服務。

1已在臨床使用的PPCM標志物

由于PPCM的病理生理學機制尚未明確，PPCM主要表現為妊娠分娩前后數個月出現的急性左心室心肌功能障礙和/或左心室擴大，因此目前臨床用于監測評價PPCM的指標主要是心臟指標和激素指標。心臟指標包括腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、N末端腦鈉肽前體（Nterminal probrain natriuretic peptide，NTproBNP）和肌鈣蛋白。激素指標是催乳素（prolactin，PRL）。

11BNP和NTproBNP

BNP和NTproBNP是臨床評估心臟功能的常用指標，也是目前用于評估PPCM的臨床指標之一。BNP最初于1984年由日本科學家從豬腦中提取發現，后來的大量研究證實以心室肌為主的多種臟器都可分泌BNP［6］。心室內壓力增大以及心肌細胞受牽連后會刺激隔膜顆粒分泌BNP原前體，經過轉化變為BNP原，被轉化酶切割為BNP和NTproBNP ［6］。妊娠狀態下，母體液體負荷增加，此時BNP和NTproBNP的正常水平不能參照非妊娠狀態下的標準［6］。一項納入260例孕婦的觀察性研究［7］發現，孕早期和孕中期NTproBNP正常水平上限是200 pg/mL，孕晚期則為150 pg/mL；而BNP的孕婦正常水平上限為50 pg/mL，且無孕期早晚的差異。

由于心力衰竭是PPCM的典型表現，因此臨床常用的心功能評價指標（BNP和NTproBNP）也被應用于PPCM的病情和預后評估。一項納入237例PPCM患者的觀察性研究［8］發現，出現體外膜肺氧合搶救、左心室輔助、心臟移植甚至是全因死亡的PPCM患者，NTproBNP水平明顯高于存活組PPCM患者。這項研究表明，妊娠期女性需在全孕期嚴密監測BNP或NTproBNP以充分評估心臟功能，早期發現心功能變化，早期排查PPCM。但BNP或NTproBNP也存在缺陷，肥胖孕婦基礎BNP或NTproBNP水平偏低，難以準確地進行心功能評估預警。因此，BNP或NTproBNP只能預警已出現心功能下降的PPCM患者，難以更早期預警。

12肌鈣蛋白

肌鈣蛋白是一組調節肌肉收縮的蛋白質，它們存在于骨骼肌和心肌中。肌鈣蛋白的主要功能是控制肌動蛋白分子上的橫橋形成與解離，從而影響肌肉的收縮和舒張［9］。肌鈣蛋白由3個亞基組成：肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I和肌鈣蛋白C。

肌鈣蛋白T和肌鈣蛋白I是臨床常用的心肌損傷標志物，用于評估心肌損傷程度［9］。

PPCM作為特殊的圍產期惡性心肌病，從肌鈣蛋白角度評估PPCM患者心肌損傷的相關研究報告較少。有研究［9］發現，PPCM患者肌鈣蛋白T水平可出現輕度升高，而肌鈣蛋白I水平無明顯變化。另一項納入106例PPCM患者的研究［10］發現，與孕早期肌鈣蛋白T水平正常（≤4 ng/L）的PPCM患者相比，孕早期肌鈣蛋白T水平輕度升高（＞4 ng/L）的PPCM患者，在孕中期心功能惡化更明顯。肌鈣蛋白I則未發現明顯表達差異，僅在少數個案報告中發現明顯升高［11］。因此，肌鈣蛋白T相比肌鈣蛋白I在PPCM的預后判斷方面更具價值，但其中的具體原因尚未明確。

1323 kD PRL

PRL是由垂體合成釋放的蛋白質激素，用于調控女性乳腺生長發育、促進乳腺泌乳、調節黃體合成和分泌黃體酮、抑制卵巢分泌雌激素和排卵，以及促進睪酮的合成和分泌等［12］。其中23 kD PRL可通過調控消化道鈉鉀鹽的吸收以及腎小管水通道蛋白活性，以調節機體水電解質平衡［12］。中樞神經細胞也可通過自分泌或旁分泌的方式釋放23 kD泌乳素調控神經細胞的增殖和分化過程。研究［13］發現，PPCM患者體內23 kD PRL水平明顯升高，而經治療后心臟功能改善的PPCM患者23 kD PRL水平逐步下降，但心臟功能未改善的PPCM患者23 kD PRL水平則無明顯變化。因此，2016年歐洲心臟病學會心力衰竭協會研究組發布的PPCM臨床治療指南［14］中，推薦針對高水平PRL的PPCM患者，予以PRL拮抗劑溴隱亭治療。

2潛在的標志物

目前臨床用于評估PPCM的相關血清學標志物較少，很多血清學標志物尚處于實驗科研階段。

2116 kD PRL

23 kD PRL是機體生理狀態下的PRL。但在氧化應激損傷等一系列誘因下，生理性的23 kD PRL被裂解分割，轉變成病理性的16 kD PRL。16 kD PRL目前的具體分子病理學機制尚未完全明確。研究［15］發現，16 kD PRL抑制干擾素調節因子1，降低血管內皮細胞內一氧化氮合酶活性，進而減少一氧化氮生成，導致血管張力增加，血壓升高，心臟結構發生改變，誘發PPCM。動物實驗［16］發現，PPCM小鼠左心室組織中16 kD PRL水平明顯升高。臨床研究［17］發現，PPCM患者血清16 kD PRL較健康對照婦女明顯升高。但血清16 kD PRL的檢測方法學非常復雜，成本高，難以廣泛應用于臨床。因此，16 kD PRL雖然是一個潛在的PPCM標志物，但將其應用于臨床還需大量的基礎科研工作。

22可溶性fms樣酪氨酸激酶1

可溶性fms樣酪氨酸激酶1（soluble fmslike tyrosine kinase1，sFlt1）是fms樣酪氨酸激酶1的可溶性單體形式，其缺乏跨膜和胞內結構域［18］。sFlt1在胚胎發育中起重要作用，特別是在血管生成和造血過程中。sFlt1通過結合循環中的血管內皮生長因子和胎盤生長因子（placental growth factor， PIGF）并抑制其活性，參與調控血管生成和胚胎發育［18］。sFlt1是由兩個不同亞基組成的異源二聚體，它們通過跨膜結構域相互作用。這個跨膜結構域使得sFlt1能進入到細胞膜中，但它也可被酶解離，從而形成可溶性的形式［19］。

妊娠狀態下，胎盤可合成分泌sFlt1，因此妊娠期sFlt1水平較生產后明顯升高。異常的sFlt1和PIGF水平可能參與PPCM的病理學發展［20］。目前關于sFlt1和PIGF與PPCM的臨床研究報告較少，有限的研究大多集中于產后診斷出PPCM的患者。研究［21］發現，產后確診的PPCM患者sFlt1和PIGF水平明顯下降，與心功能惡化程度相關，而在非妊娠期急性心力衰竭的女性患者中也可觀察到sFlt1和PIGF水平下降。這些結果說明sFlt1和PIGF是女性心功能急性惡化的標志物之一。但該研究納入的患者多為產后出現PPCM的患者，因此sFlt1和PIGF水平下降是否可用于妊娠期PPCM預警，尚需進一步驗證。

23半乳糖凝集素3

半乳糖凝集素3（galectin3，Gal3）是一種富含半乳糖結合位點的蛋白質，屬于半乳糖凝集素家族成員之一［22］。Gal3具有一個額外的富含脯氨酸和甘氨酸的N端結構域，使其能形成低聚物結合β半乳糖苷的碳水化合物識別區域。Gal3在細胞質、細胞核和細胞膜中均有表達。在細胞質中，Gal3與凋亡相關蛋白結合，調控細胞凋亡；在細胞核中，Gal3作為mRNA前體剪切因子參與基因轉錄調控；在細胞膜上，Gal3是細胞細胞和細胞細胞外基質信號轉導的信使分子。研究［23］發現，Gal3通過激活成纖維細胞、巨噬細胞和肥大細胞等，調節細胞外基質纖維化和血管生成。因此，Gal3與心血管事件密切相關。

目前針對Gal3與PPCM的相關研究報告較少。一項納入100例PPCM患者的臨床研究［24］發現，PPCM患者血清Gal3水平明顯升高，且出現不良心血管事件的PPCM患者Gal3水平更高，尤其是孕后期Gal3水平與PPCM患者不良心臟事件相關性最大，但針對存活PPCM患者，6個月和12個月隨訪結果未發現Gal3水平與心臟泵血功能之間存在關聯。

24凋亡蛋白酶激活因子1

凋亡蛋白酶激活因子1（apoptosis proteaseactivating factor1， Apaf1）是一種跨膜蛋白質，屬于腫瘤壞死因子受體超家族［25］。Apaf1在包括淋巴細胞、巨噬細胞等多種細胞類型中表達。Apaf1在調控細胞凋亡和免疫系統平衡中起至關重要的作用［25］。一項納入29例黑色人種PPCM患者的研究［26］發現，PPCM患者血清Apaf1水平明顯升高，且Apaf1水平與死亡事件呈正相關。另一項納入100例PPCM患者的隨訪研究［27］發現，發病后6個月死亡患者血清Apaf1水平明顯高于存活患者，回歸分析結果提示Apaf1是PPCM患者死亡的獨立危險因素。這些結果提示，血清Apaf1可作為PPCM的診斷和預后評估指標。

25熱激蛋白70和熱激蛋白90

熱激蛋白（heat shock protein， HSP）是一類在生物體內廣泛存在的蛋白質，它們最初是在研究熱休克反應時被發現［28］。HSP通常在細胞受到極端溫度、壓力、輻射或其他應激時產生，有助于維護蛋白質的穩定性和正確折疊，減少蛋白質聚集，從而協助細胞應對和適應應激環境［29］。HSP調控蛋白折疊，減少蛋白過度折疊引起的細胞毒性反應。但在炎癥和氧化應激狀態下，HSP在心肌細胞基質中表達增加，誘發心肌細胞炎癥損傷和心肌細胞肥大、死亡、纖維化等病理改變。這些均是PPCM的重要發病機制，因此HSP是近年來研究PPCM的新方向，尤其是HSP70和HSP90。

當蛋白質合成時，它們通常以無序的形態出現，需通過一系列復雜的折疊步驟形成正確的三維結構才能成為有功能的蛋白質。HSP70作為分子伴侶，具有ATP酶活性，它們結合到未折疊或部分折疊的蛋白質上，提供一個親核環境以便于蛋白質繼續折疊［30］。HSP70參與蛋白質折疊、穩定性和運輸過程，在維持蛋白質穩態中起著關鍵作用，特別是在蛋白質折疊和防止蛋白質聚集方面。HSP70通過與未折疊或部分折疊的蛋白質結合，提供一個保護性的環境，幫助它們形成正確的三維結構［30］。HSP70通過其ATP酶活性促進蛋白質折疊，利用ATP水解釋放的能量來驅動自身與目標蛋白的結合和解離，從而幫助蛋白質達到正確的折疊狀態。在蛋白質發生錯誤折疊或受到損傷后，HSP70可幫助它們重新折疊成正確的形態。HSP70通過與可能形成聚集的蛋白質相結合，避免它們形成對細胞有害的聚集體。研究［30］發現，HSP70作為分子伴侶，調控Bcl2相關永生基因蛋白折疊，影響Bcl2表達，參與PPCM的發生發展。

HSP90已被證實為一類心肌保護因子。在心肌缺氧狀態下，HSP90代償性上調，促進蛋白質的正確折疊和穩定細胞內穩態，減少心肌細胞凋亡和抑制炎癥損傷。目前認為HSP90是PPCM的始動分子之一，HSP90協助受體酪氨酸激酶（如表皮生長因子受體和成纖維細胞生長因子受體等）的正確折疊和穩定，以激活蛋白激酶B通路，促進心肌細胞肥大。因此，阻斷HSP90可能是逆轉PPCM的潛在途徑，但目前為止尚缺乏相關的臨床研究。

3小結

PPCM是一類罕見的圍產期惡性心臟疾病，近年來發病率有升高趨勢，但總體的相關研究報告較少。本文對目前針對PPCM相關血清學標志物的研究進行綜述，從臨床已開展檢測的標志物和臨床未開展檢測的標志物兩個角度進行描述。從目前的研究現狀來看，對于PPCM診斷和預后評價最有價值的是PRL。生理性的23 kD PRL雖然難以作為PPCM的診斷標志物，但可作為PPCM的治療效果評價指標，且抗PRL治療已被寫入PPCM相關指南。此外，病理性的16 kD PRL是目前最接近臨床推廣的高特異性PPCM診斷標志物。盡管如此，還需大量科研工作進行PPCM相關血清學標志物的研發和驗證推廣。

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收稿日期：20240616