加載口服中成藥干預冠狀動脈慢血流現象的Meta分析及GRADE證據評價

摘要""目的：系統評價加載口服中成藥干預冠狀動脈慢血流現象（CSFP）的療效與安全性。方法：通過檢索中國知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Wed of Science數據庫自建庫至2022年12月1日收錄的加載口服中成藥干預CSFP病人的隨機對照試驗。采用Cochrane偏倚風險評估工具及改良Jadad量表評價文獻質量。采用RevMan 5.3及Stata 17.0對主要結局指標［校正的心肌梗死溶栓試驗幀數（cTFC）、心肌梗死溶栓試驗（TIMI）血流3級發生率、冠狀動脈微血管阻力指數（IMR）］、次要結局指標［超敏C反應蛋白（hs-CRP）、西雅圖心絞痛量表（SAQ）評分）及不良反應發生率進行Meta分析。應用GRADEpro GDT評價證據質量。結果：共納入20項研究，涉及1 417例病人。納入研究的文獻質量普遍較低。Meta分析結果顯示，與對照組比較，試驗組cTFC［MD＝－8.57，95%CI（－12.60，－4.54），P＜0.000 1］、IMR［MD＝－4.15，95%CI（－5.60，－2.69），P＜0.000 01］和hs-CRP［MD＝－1.57，95%CI（－1.81，－1.33），P＜0.000 01］降低，TIMI血流3級發生率［RR＝2.04，95%CI（1.66，2.50），P＜0.000 01］和SAQ評分［MD＝67.93，95%CI（54.24，81.63），P＜0.000 01］增加。安全性方面，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。GRADE分級顯示TIMI血流3級發生率為中級，cTFC、hs-CRP、SAQ評分、不良反應發生率為低級，IMR為極低級。結論：現有證據表明，與西醫常規治療相比，加載口服中成藥可進一步改善CSFP病人的冠狀動脈血流、冠狀動脈微血管功能及生活質量，抑制炎癥反應。

關鍵詞""冠狀動脈慢血流現象；中成藥；校正的心肌梗死溶栓試驗幀數；冠狀動脈微血管阻力指數；Meta分析；GRADE分級

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.06.001

Meta-analysis and GRADE Evidence Evaluation on the Intervention of Oral Chinese Patent Medicine in Coronary Slow Flow Phenomenon

CHEN Jiaping， SHANG Yu， LIU Hongxu， LAI Xiaolei， LI Xiang， SHANG Juju， ZHOU Huiwen

Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine， Capital Medical University， Beijing 100010， China

Corresponding Author "LIU Hongxu， E-mail： liuhongxu@bjzhongyi.com

Abstract Objective：To evaluate the efficacy and safety of oral Chinese patent medicine in the intervention of coronary slow flow phenomenon（CSFP）.Methods：Randomized controlled trials of oral Chinese patent medicine intervention for the treatment of CSFP were searched from CNKI，WanFang，VIP，China Biomedical Literature Database，PubMed，EMbase，the Cochrane Library，and Wed of Science from the establishment of the database "to December 1，2022.The quality of literature was evaluated by Cochrane bias risk assessment tool and modified Jadad scale.RevMan 5.3 and Stata 17.0 were used for Meta-analysis to evaluate primary outcome measures ［corrected thrombolysis in myocardial infarction frame count（cTFC），incidence of grade 3 blood flow of thrombolysis in myocardial infarction（TIMI），index of coronary microvascular resistance（IMR）］，secondary outcome measures ［hypersensitive C-reactive protein（hs-CRP），Seattle Angina Pectoris Scale（SAQ） score] and incidence of adverse reactions.GRADEpro GDT was used to evaluate the quality of evidence.Results：A total of 20 literatures were included，including 1 417 patients.The quality of the literature included in the study was generally low.The results of Meta-analysis showed that compared with the control group，cTFC（MD＝－8.57，95%CI －12.60-－4.54，P＜0.000 1），IMR（MD＝－4.15，95%CI －5.60-－2.69，P＜0.000 01） and hs-CRP（MD＝－1.57，95%CI －1.81-－1.33，P＜0.000 01） decreased in the experimental group，the incidence of TIMI blood flow grade 3（RR＝2.04，95%CI 1.66-2.50，P＜0.000 01） and SAQ score（MD＝67.93，95%CI 54.24-81.63，P＜0.000 01） increased in the experimental group.In terms of safety，there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups（P＞0.05）.GRADE showed that the incidence of TIMI blood flow grade 3 was intermediate，the incidence of cTFC，hs-CRP，SAQ score and adverse reactions was low，and the incidence of IMR was extremely low.Conclusion：The current evidence showed that compared with conventional western medicine alone，oral Chinese patent medicine can further improve the coronary blood flow，coronary microvascular function and quality of life of CSFP patients，and inhibit the inflammatory response.

Keywords""coronary slow flow phenomenon; Chinese patent medicine; corrected thrombolysis in myocardial infarction frame count; index of coronary microvascular resistance; Meta-analysis; GRADE classification

冠狀動脈慢血流現象（coronary slow flow phenomenon，CSFP），又稱為心臟Y綜合征，指除外冠狀動脈成形術后、冠狀動脈痙攣、冠狀動脈擴張和心肌病等因素，且無明顯阻塞性心外膜冠狀動脈疾病情況下存在的，一種由于原發性冠狀動脈微血管疾病導致的冠狀動脈血流灌注延遲現象^［1］。CSFP最早由Tambe等^［2］于1972年首次提出，之后有較多研究探討CSFP發病率。CSFP的發病機制尚未明確，目前認為冠狀動脈粥樣硬化^［3］、微血管功能失調及障礙^［4］、血管內皮細胞功能障礙^［3］、代謝紊亂^［5］、炎癥反應^［6］等多種病理生理過程共同參與的結果。CSFP引起心肌缺血，進而導致心絞痛、心肌梗死或惡性室性心律失常等主要不良心臟事件（major adverse cardiovascular events，MACEs）發生^{［1，7-9］}。可見CSFP不僅是一種血管造影的現象，也是一種重要的臨床綜合征。多項研究顯示，接受冠狀動脈造影的病人CSFP發生率為0.2%～7.0%^［10-16］，詳見表1。

目前尚無明確的CSFP治療方案，CSFP的治療藥物是基于冠心病的常規療法，包括抗血小板聚集、降脂、抗心肌缺血、抗凝等。多種緩解心絞痛的新型藥物，如雷諾嗪、尼可地爾等用于治療CSFP，雷諾嗪通過減少鈉和鈣超負荷促進心肌細胞松弛和心室舒張，進而改善心肌灌注^［17-19］。尼可地爾通過模擬缺血性預處理保護心肌細胞^［20］，兩種藥物通過改善心肌灌注緩解心絞痛癥狀^［21］。由于缺乏大型隨機對照試驗，上述藥物干預CSFP療效的證據質量薄弱，有必要尋找其他有效的治療措施^［22］。臨床研究顯示，口服中成藥（oral Chinese patent medicine，OCPM）聯合西醫治療CSFP有一定療效^［23-25］，但單個隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）證據強度相對較弱。本研究系統評價OCPM聯合西醫治療CSFP的有效性及安全性，評價加載OCPM對CSFP病人的冠狀動脈血流、冠狀動脈微血管功能、生活質量的影響，旨在為臨床治療CSFP提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

在中國知網（CNKI）、萬方數據庫（WanFang Data）、維普數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Wed of Science數據庫進行文獻檢索，檢索時間自建庫2022年12月1日。手工檢索與CSFP相關的中文和英文期刊子集。中文檢索詞包括冠狀動脈慢血流、冠脈慢血流、心臟Y綜合征、慢血流、中成藥、中醫藥、隨機等；英文檢索詞包括coronary slow flow phenomenon，coronary slow flow，cardiac Y syndrome，Chinese patent medicine，traditional Chinese medicine，randomized controlled trial等。采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。

1.2 研究選擇

本研究按照PROSPERO注冊方案進行（方案編號：CRD42022332448）。本次Meta分析是根據系統評價和薈萃分析首選報告項目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）指南^［26］進行。

1.2.1 納入標準

1）研究對象：所有研究對象均需符合CSFP診斷標準^［27］。2）干預措施：對照組采用常規治療藥物（包括抗血小板聚集藥物、抗凝藥、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、他汀類藥物、尼可地爾等），且均需在合理劑量范圍內應用。試驗組在對照組基礎上聯合應用任何一種已上市的OCPM，包括通心絡膠囊、麝香通心滴丸、麝香保心丸等。3）結局指標：至少報道1項主要結局指標，主要結局指標包括校正心肌梗死溶栓試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流幀數（corrected TIMI frame count，cTFC）、TIMI血流分級、微血管阻力指數（index of microvascular resistance，IMR）；次要結局指標包括西雅圖心絞痛（Seattle Angina Questionnaire，SAQ）評分、超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）；不良反應。4）研究設計：RCT，無論是否盲法，均可納入。

1.2.2 排除標準

數據不完整或者數據前后明顯不一致；病例報告、綜述、會議文獻、理論探討和經驗總結；病人基線信息不一致；重復發表的文獻（保留內容最全面的一篇）。

1.3 數據提取和偏倚風險評估

數據提取和質量評價由2名研究員獨立完成，并進行交叉核對，有分歧時與第3名研究員討論解決。文獻中有必要資料缺失時嘗試聯系作者并補全資料內容。提取的資料：論文的基本信息，第一作者、出版年份；病人的基本特征，樣本量、性別構成、年齡、治療過程；干預措施的內容；結局指標；"RCTs的質量評價信息。

采用Cochrane偏倚風險工具及改良Jadad量表對納入的RCTs進行文獻質量評價，評價內容包括隨機序列的產生、隨機化隱藏、對參與者和人員的盲法、結局評價者盲法、不完整的結果數據、選擇性報告、其他偏倚、隨訪情況等。改良的Jadad評分1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

1.4 數據分析

采用RevMan 5.3及Stata17.0軟件進行數據分析。對二分類變量，以風險比（risk ratios，RR）作為分析效應量。對連續型變量，參考Cochrane手冊（6.5.2.8 估算基線變化的標準偏差）^［28］，使用治療前后差值的均值和標準差進行Meta分析，應用相應的公式估算干預前后數據差值的標準差。治療前后差值的分析結果以均數差（mean difference，MD）或標準化均數差（standard mean differences，SMD）作為效應統計量。根據Cochrane手冊第9.4.5.1節^［29］，當同一結局指標采用相同單位時選用MD，否則選用SMD。本研究中，cTFC、IMR、hs-CRP、SAQ的分析結果以MD表示，二分類變量TIMI血流3級發生率以RR表示。各效應指標給予點估計值及95%置信區間（95%CI）。采用I"²評估納入研究之間的異質性，若I"²＜50%說明異質性較小，采用固定效應模型進行Meta分析；若I"²＞50%說明研究之間異質性較大，采用亞組分析和敏感性分析異質性來源并驗證Meta分析結果的穩定性。

采用漏斗圖和Egger檢驗評估研究的發表偏倚。若Egger試驗P＜0.05，認為存在發表偏倚。采用GRADEpro GDT在線工具對結局指標進行證據質量評價，默認RCT的證據質量為高級，從5個降級因素（研究的偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性、發表偏倚）評價結局指標的證據質量等級^［30］。

2 結果

2.1 文獻檢索流程及結果

共檢索到中英文文獻941篇，剔除重復研究412篇。對標題和摘要篩選后，剔除507項研究。進一步全文閱讀，剔除不符合納入標準的文獻2篇，最終納入20項RCTs^{［23-25，31-47］}，均為中文文獻。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征

20項RCTs^{［23-25，31-47］}共涉及1 417例病人，其中試驗組709例，對照組708例。納入文獻的基本特征見表2。

2.3 納入研究的質量評價

8項研究^{［31，34-36，39，41，46-47］}采用隨機數字表法對病人進行隨機化分組，為低偏倚風險，其余12項研究^{［23-25，32-33，37-38，40，42-45］}只提到了隨機分組，故考慮偏倚風險為“不清楚”。所有研究均未提及盲法，結合具體治療措施難以實施盲法，故判定所有研究為“高偏倚”風險。20項研究中未報道分配隱藏方法和對結局評價者盲法，故判定偏倚風險為“不清楚”。納入的RCTs均無不完整的數據，故考慮為低偏倚風險。報告偏倚方面，考慮無法得到完整研究實施方案，偏倚風險認為是“不清楚”。其他偏倚方面，未觀察到明顯的偏倚，故認為是低偏倚風險，Cochrane偏倚風險結果見圖2。納入的多數研究改良的Jadad評分1～3分，屬低質量研究，高質量文獻3篇^{［31，39，47］}。詳見表3。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 主要結局指標

2.4.1.1 cTFC

11項研究^{［23-25，31-33，35，41，44，46-47］}報道了cTFC，異質性結果顯示，I"²＝99%，P＜0.000 01。詳見圖3。經亞組分析（平均年齡、中成藥類型、療程、樣本量、基線cTFC值）未發現異質性來源，敏感性分析顯示Meta分析結果較穩健。推測可能與不同醫院cTFC的檢測水平存在偏差有關。結果顯示，試驗組cTFC低于對照組，差異有統計學意義［MD＝－8.57，95%CI（－12.60，－4.54），P＜0.000 1］。詳見圖4及表4。

2.4.1.2 TIMI血流3級發生率

7項研究^{［23，34，36，40，42-43，45］}報道了TIMI血流分級情況，異質性結果顯示，Inbsp;²＝0%，P＝0.81，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組TIMI血流3級發生率高于對照組，差異有統計學意義［RR＝2.04，95%CI（1.66，2.50），P＜0.000 01］。詳見圖5。

2.4.1.3 IMR

4項研究^{［35，37-39］}報道了IMR，異質性結果顯示，異質性較大，I"²＝80%，P＝0.002，進行敏感性分析。結果顯示，去除王珍等^［39］研究異質性顯著下降，I"²＝0%，P=0.79，且研究指標穩定，不改變結果。綜合考慮研究的干預措施、病人特征、方法學質量等，認為可能是王珍等^［39］研究使用的中成藥功效與其余3項研究不同所致，前者采用行氣活血類中成藥，其余3項研究均采用益氣活血類中成藥，考慮不同功效的中成藥作用靶點不同，故治療效果存在一定偏差。結果顯示，試驗組IMR低于對照組，差異有統計學意義［MD＝－4.15，95%CI（－5.60，－2.69），P＜0.000 01］。

2.4.2 次要結局指標

2.4.2.1 hs-CRP

10項^{［23-25，31，33，36，41，44，46-47］}報道了hs-CRP，異質性結果顯示，異質性較大，I"²＝85%，P＜0.000 01。敏感性分析及亞組分析（平均年齡、中成藥類型、療程、樣本量）發現中成藥類型可能是異質性的來源。詳見圖6、表5。結果顯示，試驗組hs-CRP低于對照組，差異有統計學意義［MD＝－1.57，95%CI（－1.81，－1.33），P＜0.000 01］。詳見圖7。

2.4.2.2 SAQ評分

3項研究^［37-39］報道了SAQ評分，異質性結果顯示，I"²＝0%，P=0.98，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組SAQ評分高于對照組，差異有統計學意義［MD＝67.93，95%CI（54.24，81.63），P＜0.000 01］。

2.4.2.3 安全性評價

4項研究^{［31，35，39，46］}報道了不良反應，其中1項研究^［31］報道隨訪期間未發生不良反應，余下3項研究^{［35，39，46］}結果顯示，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義［RR＝0.78，95%CI（0.30，2.03），P＝0.62］。另有1項研究^［26］報道了治療期間所有病人均未發生MACE；其余研究均未報道不良反應。

2.4.3 發表偏倚

對cTFC療效、hs-CRP兩項結局指標繪制漏斗圖（見圖8、圖9），Egger檢驗顯示，cTFC（P＝0.29）及hs-CRP（P＝0.612）不存在發表偏倚。

2.4.4 GRADE證據質量分級

對納入的各項結局指標進行GRADE證據質量評價，其中TIMI血流3級發生率為中等質量證據，cTFC、hs-CRP、SAQ評分為低質量證據，IMR為極低質量證據。詳見表6。

3 討論

CSFP是一種具有特定臨床表現和預后的血管造影現象，盡管胸痛病人在冠狀動脈造影術中診斷為“正常冠狀動脈”，將其歸屬于需要特殊治療的獨特疾病，并給予診療是必然的^［48］。根據臨床癥狀，CSFP歸屬于中醫學“胸痹”“心痛”的范疇，本病的病機主要是心脈痹阻、虛實兩端^［49］。虛證是因氣血陰陽損耗，心脈失養、脈道失濡，不榮則痛；實證可因血瘀、氣滯、痰濁、寒凝等病理因素壅塞脈絡，不通則痛。治療需兼顧虛實標本、本虛宜補，需衡量心臟陰陽氣血之不足，標實當瀉，針對氣滯、血瘀、寒凝、痰濁而行氣、活血、通陽、豁痰。

本研究通過對1 417例病人進行Meta分析，結果顯示，與單純西醫治療相比，加載OCPM治療可進一步降低cTFC、IMR和hs-CRP，改善TIMI血流分級、SAQ評分，提示OCPM聯合西藥可改善CSFP病人冠狀動脈血流、冠狀動脈微血管功能及生活質量，抑制炎癥反應。兩組安全性比較差異無統計學意義，提示OCPM聯合西醫治療的安全性較好；根據GRADE證據質量評級結果顯示部分結局指標的可信度有待提升，相關結果需審慎對待。

CSFP最初借助TIMI血流分級主觀判斷，后者已廣泛用于臨床冠狀動脈血流比較，但目視評估的主觀性一定程度降低了臨床普適性。cTFC是診斷CSFP病人的客觀定量指標，有助于TIMI血流分級和血流評估的標準化^［1］。冠狀動脈微血管功能障礙是CSFP的主要發病機制^［4］。研究顯示，IMR與cTFC存在一定的相關性^［50-52］。IMR是冠狀動脈充血狀態下狹窄病變遠端壓力與流量的比值^［10］，相較于冠狀動脈血流儲備，IMR獨立于心外膜系統，不受血流動力學影響，可重復性高^［37］，是評價冠狀動脈微循環功能的“金指標”^［53］。本研究選擇cTFC、TIMI血流、IMR作為主要結局指標多維度客觀評價加載OCPM對CFSP的干預作用。結果顯示，相較于單純西醫治療，加載OCPM治療CSFP能進一步改善病人的冠狀動脈血流和冠狀動脈微循環功能。

本研究系統評價加載OCPM對CSFP病人冠狀動脈血流及冠狀動脈微血管功能的影響，納入的研究治療時間較長，干預措施基本一致，根據GRADE標準評價證據質量可為臨床決策提供參考。然而本次Meta分析有一定的局限性：1）納入研究的方法學質量不高，隨機序列生成、分配隱藏方法、盲法均未詳細報道，可能導致選擇偏倚和實施偏倚。2）多數研究結果分析存在嚴重的異質性，進行了敏感性分析和亞組分析，發現OCPM種類可能是異質性的來源，一定程度影響了結果可靠性。3）納入的研究缺乏隨訪時間的報道，因此難以評估OCPM聯合西醫治療對CSFP病人的遠期預后。4）納入的研究均在中國開展，族裔單一，研究結論推廣性不高。5）由于納入研究數量偏少，發表偏倚Egger檢驗方法的效能不足。

現有證據表明，OCPM聯合西藥可改善CSFP病人冠狀動脈血流、冠狀動脈微血管功能及生活質量，抑制炎癥反應，安全性較好。建議今后研究制定合理嚴謹的設計方案，盡可能納入終點性結局指標，開展多中心、合理樣本、高質量方法學研究，嚴格施行并規范報道，以進一步探求中醫藥防治CSFP的優勢。

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（收稿日期：2023-08-21）

（本文編輯"薛妮）