通脈降糖方調控Nrf2-GSH-GPX4介導的鐵死亡途徑對缺氧/復氧損傷高糖心肌細胞的保護作用

摘要""目的：探討通脈降糖方對缺氧/復氧損傷高糖心肌細胞的保護作用，并分析其機制。方法：將高糖小鼠心肌細胞分為正常組、模型組、Ferrostatin-1抑制劑組（Fer-1抑制劑組，Fer-1 3 μmol/mL）、通脈降糖方低劑量組（通脈降糖方150 mg/mL）、通脈降糖方中劑量組（通脈降糖方300 mg/mL）、通脈降糖方高劑量組（通脈降糖方450 mg/mL）。應用細胞計數試劑盒（CCK-8）檢測不同劑量通脈降糖方對損傷心肌細胞活性的影響。采用試劑盒分別檢測細胞內谷胱甘肽（GSH）和Fe^2＋含量；通過蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測鐵死亡信號通路相關蛋白［核因子E2相關因子2（Nrf2）、谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）、鐵蛋白重鏈（Fth1）］表達。結果：與正常組比較，模型組活性氧（ROS）、Fe^2＋含量升高，GSH含量及Nrf2、GPX4、Fth1蛋白水平降低，差異均有統計學意義（P＜0.01）。與模型組比較，通脈降糖方各劑量組和Fer-1抑制劑組GSH含量、Nrf2、GPX4、Fth1蛋白水平升高，ROS、Fe^2＋含量降低，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。結論：通脈降糖方對缺氧/復氧損傷高糖心肌細胞有較好的保護作用，可減少細胞內ROS和Fe^2＋蓄積，升高GSH含量和Nrf2、GPX4、Fth1蛋白表達，其作用機制可能與激活Nrf2-GSH-GPX4通路有關。

關鍵詞""高糖心肌細胞；通脈降糖方；鐵死亡；缺氧/復氧損傷；核因子E2相關因子2-谷胱甘肽-谷胱甘肽過氧化物酶4；小鼠；實驗研究

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.06.008

Protective Effect of Tongmai Jiangtang Formula on Hyperglycaemic Cardiomyocytes form Hypoxia/Reoxygenation Induced-injury by Regulating Nrf2-GSH-GPX4-mediated Ferroptosis Pathway

LIU Yuzhe YE Pan LIU Ping LI Xiuqing

1.China Three Gorges University， Yichang 443002， Hubei， China; 2.Yichang Hospital of Traditional Chinese Medicine， Yichang 443008， Hubei， China

Corresponding Author "YE Pan， E-mail： 420372770@qq.com

Abstract Objective：To explore the protective effect of Tongmai Jiangtang formula on cardiomyocytes from induced-injury by hypoxia/reoxygenation and hyperglycaemic.Methods：The cardiomyocytes of hyperglycemic mice were divided into normal group，model group，Ferrostatin-1 inhibitor group（Fer-1 inhibitor group，Fer-1 3 μmol/mL），low-dose Tongmai Jiangtang formula group（Tongmai Jiangtang formula 150 mg/mL），medium-dose Tongmai Jiangtang formula group（Tongmai Jiangtang formula 300 mg/mL），and high-dose Tongmai Jiangtang formula group（Tongmai Jiangtang formula 450 mg/mL）.Cell counting kit（CCK-8） was used to detect the effect of different doses Tongmai Jiangtang formula on cell viability of injured cardiomyocytes.The contents of glutathione（GSH） and Fe^2＋"were detected by kit.The expressions of ferroptosis signaling pathway related proteins[nuclear factor E2-related factor 2（Nrf2），glutathione peroxidase 4（GPX4），ferritin heavy chain（Fth1）] were detected by Western Blot.Results：Compared with the normal group，the contents of reactive oxygen species（ROS） and Fe^2＋"increased in the model group，while the contents of GSH and the levels of Nrf2，GPX4 and Fth1 protein "decreased，with statistical significance（P＜0.01）.Compared with the model group，levels of GSH，Nrf2，GPX4 and Fth1 protein in the different doses Tongmai Jiangtang formula groups and Fer-1 inhibitor group increased，while the contents of ROS and Fe^2＋"decreased，with statistical significance（P＜0.05 or P＜0.01）.Conclusion：Tongmai Jiangtang formula showed better protective effect on hyperglycemic cardiomyocytes injured by hypoxia/reoxygenation，decreasing intracellular ROS and Fe^2＋"accumulation，and increasing GSH content and Nrf2，GPX4 and Fth1 protein expression.The mechanism of action might be related to the activation of NRF2-GSH-GPX4 pathway.

Keywords""hyperglycaemic cardiomyocytes; Tongmai Jiangtang formula; ferroptosis; hypoxia/reoxygenation injury; nuclear factor E2 related factor 2-glutathione-glutathione peroxidase 4; mice; experimental study

近年來，由于人類飲食方式和行為習慣改變，糖尿病發生率逐年升高^［1］，機體長期受到高血糖的刺激，損害心、腦、腎、眼等多種靶器官^［2］。急性心肌梗死不僅死亡率高，也是糖尿病的嚴重并發癥，目前多采用溶栓和經皮冠狀動脈介入治療，通過迅速修復缺血或壞死心臟的正常血液循環拯救瀕死的心肌細胞，縮小心肌梗死面積，進而降低病人死亡率。在治療過程中可能造成“二次傷害”^［3-4］。鐵死亡在心肌缺血再灌注（I/R）損傷中發揮著重要作用^［5］。谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase4，GPX4）作為一種重要的抗氧化酶，在缺氧復氧損傷心肌細胞中通過感知和轉導氧化應激抑制鐵死亡，恢復GPX4水平，從而保護心肌細胞^［6］。谷胱甘肽（GSH）通過影響GPX4活性調節機體的抗氧化能力。核因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2）作為一種重要的內源性抗氧化劑，通過縮小心肌梗死面積、促進心肌I/R損傷后心臟功能的恢復，抑制心肌損傷^［7-10］，因此，Nrf2-GSH-GPX4介導的鐵死亡可能是防治心肌I/R損傷的重要通路。

中醫藥在防治糖尿病合并心肌梗死方面有獨特的優勢，通脈降糖方是宜昌市中醫醫院院內協定處方，由名醫祝諶予教授的降糖生脈方化裁而來^［11］，由生黃芪、珠子參、生地、麥冬、五味子、生山楂、丹參、赤芍、天花粉組成。目前，關于通脈降糖方對糖尿病合并冠心病心肌I/R損傷有保護作用及是否通過Nrf2-GSH-GPX4介導的鐵死亡防治心肌損傷尚未明確，本研究構建高糖心肌細胞缺氧/復氧損傷模型，探討通脈降糖方的保護作用與可能機制。

1 材料與方法

1.1 細胞珠

H9c2心肌細胞（購自普諾賽公司）；通脈降糖方（組方：生黃芪20 g，珠子參15 g，生地黃15 g，麥冬12 g，五味子10 g，生山楂12 g，丹參15 g，赤芍12 g，天花粉15 g）由三峽大學中醫臨床學院制劑室制備，濃縮醇濃縮成200%的濃度，4 ℃保存備用。本研究通過醫院動物倫理委員會審核（編號：20220710F）。

1.2 實驗藥物與試劑

胎牛血清（以色列Biological Industries公司）；青鏈霉素（北京Solarbio科技有限公司）；杜爾伯科改良伊格爾培養基（DMEM）高糖（將20%的葡萄糖溶液溶于DMEM培養基中，最終配制成葡萄糖的濃度為30 mmol/L，美國Gibco公司）；細胞計數試劑盒（CCK-8，北京蘭杰柯科技有限公司）；GSH檢測試劑盒（南京建成生物工程研究所）；活性氧（ROS）檢測試劑盒（南京建成生物工程研究所）；一抗：GPX4（武漢愛博泰克生物科技有限公司）；一抗＋二抗（沈陽萬類生物科技有限公司）。

1.3 實驗設備

CO₂培養箱（美國Thermo公司）；酶聯免疫檢測儀（瑞士TECAN公司）；離心機（湘儀離心機儀器有限公司）；超凈工作臺（天津泰斯特儀器有限公司）；電泳儀（北京六一生物科技有限公司）；超聲波清洗機（昆山市超聲儀器有限公司）。

1.4 方法

1.4.1 細胞培養

首先，將復蘇的H9c2細胞在37 ℃、5%CO₂的培養基［DMEM低糖培養基＋10%胎牛血清（FBS）＋0.5%青霉素］中連續培養。待細胞內融合率達到80%～90%后，用不含鈣鎂離子的PBS沖洗細胞1次或2次，之后將消化液加入培養瓶中，消化液可將細胞從培養瓶中消化；最后以1∶2的比例傳代，通常2～3 d進行1次。

1.4.2 缺氧/復氧損傷高糖心肌細胞模型的制作

將生長狀態良好的對數生長期H9c2細胞接種到96孔細胞培養板，并培養至貼壁狀態，再置于高糖（30 mmol/L）DMEM培養基中，培養時間72 h，之后更換為不含FBS的低糖DMEM，將細胞置于三氣培養箱中（設定標準：37 ℃，95%N₂、5%CO₂和1%O₂）進行6 h缺氧處理。缺氧實驗完成后，取出培養皿，更換含10%FBS高糖DMEM，將培養基置于培養箱中（37 ℃，5%CO₂）復氧6 h得到缺氧/復氧損傷高糖心肌細胞模型。

1.4.3 細胞分組

將對數生長期的H9c2細胞以每孔1×10³個密度接種到96孔細胞培養板，培養至貼壁，再用高糖（30 mmol/L）DMEM培養基培養72 h后，將高糖心肌細胞隨機分組：正常組，不進行干預，繼續培養12 h；模型組，心肌細胞接受缺氧6 h和復氧6 h處理；通脈降糖方低劑量組，將培養72 h的心肌細胞培養基中加入低劑量通脈降糖方繼續培養12 h，再接受缺氧6 h/復氧6 h處理；通脈降糖方中劑量組，將培養72 h的心肌細胞培養基中加入中劑量通脈降糖方繼續培養12 h，再接受缺氧6 h/復氧6 h處理；通脈降糖方高劑量組，向培養72 h的心肌細胞培養基中加入高劑量通脈降糖方繼續培養12 h，再接受缺氧6 h/復氧6 h處理；Ferrostatin-1（Fer-1）抑制劑組，將培養72 h的心肌細胞培養基中加入Fer-1 3 μmol/mL的含藥培養基培養12 h后，再接受缺氧6 h/復氧6 h處理。

1.4.4 CCK-8法測量細胞活性

選取生長狀態良好的對數生長期H9c2心肌細胞培養至貼壁，用高糖（30 mmol/L）DMEM培養基培養72 h后，制成細胞懸液，在96孔板中接種細胞懸液（每孔100 μL），并于培養箱中預培養（37 ℃，5%CO₂）12 h，在每孔加入10 μL CCK-8試劑，繼續培養2 h，采用酶標儀測量450 nm處的吸光度（OD）值，檢測細胞活性。

1.4.5 細胞GSH、Fe^2＋含量檢測

取造模后的心肌細胞，以3 000 r/min離心10 min，取上清液備用，根據試劑盒說明書檢測GSH、Fe^2＋含量。

1.4.6 細胞內ROS檢測

取造模后的心肌細胞，用磷酸緩沖鹽溶液（PBS）清洗2次，加入胰酶消化后，再加入不含血清和雙抗的高糖DMEM終止消化，收集置入1.5 mL的EP管中。離心，棄上清后，加入1 mL培養基混勻細胞，并計數。根據細胞數量，以1×10⁷～1×10⁸個/mL避光加入稀釋后的2′-7′-二氯熒光乙酰乙酸鹽（DCFH-DA），無血清培養基∶DCFH-DA＝1∶1 000。37 ℃培養箱孵育20 min，其間每3～5 min顛倒混勻，使探針和細胞充分接觸。離心后PBS清洗2次，去除未進入細胞內的DCFH-DA后加入新PBS混勻，采用流式細胞儀進行檢測。

1.4.7 蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測細胞Nrf2、GPX4、鐵蛋白重鏈（Fth1）蛋白表達

將對數生長期的H9c2心肌細胞制成密度為1×10⁵/mL的細胞懸液，接種到6孔板中，37 ℃培養過夜，取造模后的心肌細胞，加入細胞裂解液，在冰上裂解20 min后，以12 000 r/min離心15 min，再收集上清液。采用二喹啉甲酸（BCA）試劑盒法測定蛋白濃度，加入4×Loadingbuffer充分拌勻后，100 ℃煮沸5 min，進行凝膠電泳，轉模。用TBST配5%脫脂牛奶搖床封閉約3 h，加入一抗（Nrf2 1∶1 000；GPX4 1∶1 000；Fth1 1∶1 000），4 ℃孵育過夜，加入對應二抗孵育60 min，二抗孵育結束后TBST洗膜3次，每次10 min，最后顯影定影、曝光、分析。

1.5 統計學處理

采用Image J分析蛋白條帶灰度值，GraphPad Prism 9 軟件繪制柱形圖。采用SPSS 21.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布和方差齊性的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析（ANOVA）。以P＜0.05為差異有統計意義。

2 結果

2.1 通脈降糖方對缺氧/復氧損傷高糖心肌細胞活性的影響

與正常組比較，模型組細胞活性降低，差異有統計學意義（P＜0.001）；與模型組比較，通脈降糖方各劑量組細胞活性均升高，差異均有統計學意義（P＜0.01或P＜0.001）。詳見圖1。

2.2 通脈降糖方/Fer-1對缺氧/復氧高糖心肌細胞GSH水平影響

與正常組比較，模型組細胞內GSH含量降低，差異有統計學意義（P＜0.01）；與模型組比較，通脈降糖方各劑量組和Fer-1抑制劑組細胞內GSH含量增加，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。詳見圖2。

2.3 通脈降糖方/Fer-1對缺氧/復氧高糖心肌細胞ROS、Fe^2＋水平的影響

與正常組比較，模型組熒光強度增強，提示細胞內ROS水平增加，與模型組比較，通脈降糖方各劑量組和Fer-1抑制劑組ROS水平逐漸降低。詳見圖3。說明通脈降糖方有一定的抗氧化能力，能減輕細胞內ROS蓄積。與正常組比較，模型組Fe^2＋水平增加，差異有統計學意義（P＜0.01）；與模型組比較，通脈降糖方各劑量組和Fer-1抑制劑組細胞內Fe^2＋水平降低，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。詳見圖4。

2.4 通脈降糖方/Fer-1對缺氧/復氧損傷高糖心肌細胞鐵死亡相關蛋白表達的影響

與正常組比較，模型組Nrf2、GPX4、Fth1蛋白表達降低，差異均有統計學意義（P＜0.01）；與模型組比較，通脈降糖方各劑量組和Fer-1抑制劑組Nrf2、GPX4、Fth1蛋白表達增加，差異均有統計學意義（P＜0.01）。詳見圖5、圖6。

3 討論

急性心肌梗死是一種嚴重的缺血性心臟病。目前，有效的治療方案主要是盡快恢復血流灌注，減輕由缺血缺氧引起的心肌損傷；在此過程中，心臟功能和結構可能未改善，反之引起更嚴重的損傷，稱為心肌缺血/再灌注損傷^［12］。高血糖又導致內皮組織功能障礙，進而影響冠狀動脈粥樣硬化的形成和發展，增加心肌梗死病人死亡率^［13-14］。因此，采取合適的方法治療糖尿病合并心肌梗死是非常必要的。本研究探討通脈降糖方對缺氧/復氧損傷高糖心肌細胞的保護作用及機制，結果顯示，通脈降糖方可顯著增強損傷細胞的活性，減少細胞內ROS與Fe^2＋堆積，升高Nrf2-GSH-GPX4信號通路相關蛋白表達抑制鐵死亡，從而保護損傷心肌細胞。

鐵死亡是一種鐵離子依賴性的氧化性細胞死亡，由氧化應激和脂質過氧化驅動，主要依賴于細胞內Fe^2＋的蓄積和ROS的積累^［15-16］。細胞內的鐵過度蓄積導致組織損傷，與心血管疾病相關的研究表明，鐵過載主要通過芬頓反應對機體產生影響^［17］。Fe^2＋大量在細胞內蓄積，通過芬頓反應催化過氧化氫（H₂O₂）轉化為羥基自由基（OH），OH或游離的Fe^2＋與多不飽和脂肪酸反應，誘導脂質過氧自由基形成，導致脂質過氧化，通過鐵螯合劑均可抑制鐵死亡。Fth1作為鐵死亡抑制蛋白，其表達水平與Fe^2＋含量呈負相關。本研究結果顯示，Fth1蛋白表達在缺氧/復氧損傷細胞中降低，細胞內Fe^2＋出現不同程度蓄積；治療后Fth1蛋白表達增強，細胞內Fe^2＋含量減少。

Nrf2是細胞氧化應激反應的重要轉錄因子，主要負責增強抗氧化應激反應，保護細胞免受氧化應激的危害。Nrf2可維持氧化還原穩態的中樞調節，細胞內ROS增多，Nrf2系統被激活，調控相關抗氧化蛋白表達，維持機體氧化還原動態平衡，使ROS水平下降，減輕由ROS和親電體引起的細胞損傷。Nrf2缺失導致心肌細胞氧化應激加劇，而激活Nrf2信號通路可防止脂質過氧化，抑制鐵死亡。本研究結果顯示，模型組Nrf2蛋白表達量降低；經過不同劑量通脈降糖方處理后，細胞內ROS含量降低，Nrf2蛋白表達量增強。

GSH是一種水溶性三肽，由谷氨酰胺、半胱氨酸和甘氨酸的氨基酸三聯體組成。GSH作為一種抗氧化酶，參與ROS清除^［18］。本研究結果顯示，模型組細胞內GSH含量均低于正常組；經過不同劑量通脈降糖方干預后，細胞中GSH含量增多（P＜0.05或P＜0.01）。Fer-1作為鐵死亡抑制劑，可提高細胞內GSH含量，說明Fer-1可能通過改善胱氨酸/胱氨酸轉運系統，提高細胞內GSH含量。不同劑量通脈降糖方提高了細胞內GSH含量。GPX4作為鐵死亡標志蛋白，屬于GPX家族中降低脂質過氧化物并消除脂質活性氧的物質^［19］，通過GPX4介導脂質ROS降解需GSH作為中間媒介，體內GSH合成減少或消耗增多，均可影響GPX4活性，從而影響抗氧化作用^［20］，GPX4的表達受到GSH含量的影響。正常情況下，胱氨酸/胱氨酸轉運系統可保持細胞內外胱氨酸和谷氨酸的動態平衡，當系統受到抑制，兩者無法正常互換，引起GSH合成減少，GPX4失活，抗氧化能力下降，最終直接導致鐵死亡^［21-22］。本研究結果顯示，相較于正常組，模型組GPX4表達降低，ROS蓄積；不同劑量通脈降糖方和Fer-1抑制劑治療后，GPX4蛋白含量增強（P＜0.01），氧化損傷減輕，ROS蓄積得到改善。提示通脈降糖方和Fer-1均可提高GSH和GPX4表達，減少ROS蓄積，改善氧化損傷并抑制鐵死亡。

綜上所述，通脈降糖方通過增強鐵死亡抑制蛋白GPX4和Fth1表達，有助于提高GSH含量，增強抗氧化能力，使ROS和Fe^2＋的蓄積減少，抑制鐵死亡，減輕心肌損傷，與Fer-1的治療作用相近。證實了通脈降糖方對缺氧/復氧損傷高糖心肌細胞有保護作用，其機制可能與調控Nrf2-GSH-GPX4通路抑制鐵死亡有關。

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（收稿日期：2023-10-10）

（本文編輯"薛妮）