頑固性心力衰竭的容量管理及中醫(yī)藥應(yīng)用概況

摘要""頑固性心力衰竭為各類心臟疾病發(fā)展的終末階段，治療難度大、預(yù)后不良是其主要臨床特點(diǎn)。容量超負(fù)荷是導(dǎo)致頑固性心力衰竭病人再住院的主要原因之一，故容量管理在改善頑固性心力衰竭病人生存質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后等方面具有重要作用。近年來(lái)，中西醫(yī)結(jié)合容量管理模式為頑固性心力衰竭病人的治療提供了新思路。基于此，對(duì)頑固性心力衰竭的中西醫(yī)結(jié)合容量管理模式進(jìn)行系統(tǒng)回顧，以期為臨床提供理論依據(jù)和參考。

關(guān)鍵詞""頑固性心力衰竭；容量管理；容量超負(fù)荷；中醫(yī)藥；研究進(jìn)展；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.06.010

頑固性心力衰竭（refractory heart failure，RHF）又稱為難治性、終末期心力衰竭，是指經(jīng)內(nèi)科優(yōu)化治療（即病因治療和規(guī)范化抗心力衰竭治療）后，病人心力衰竭癥狀與體征未得到改善甚至惡化的臨床綜合征^［1］，具有高患病率、再住院率及病死率的臨床特點(diǎn)。歐美流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在所有心力衰竭病人中，RHF的年患病率為4.6%～6.7%，且隨著年齡增加而增長(zhǎng)，70歲以上老年人的年患病率超過(guò)10%，中位生存期僅9～13個(gè)月^［2］。我國(guó)83%的心力衰竭病人4.7年隨訪中至少住院1次，住院病人病死率約為4.1%^［3］。基于此，如何進(jìn)一步降低RHF病人的再住院率、提高生活質(zhì)量是目前研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)。現(xiàn)以容量管理為切入點(diǎn)，系統(tǒng)綜述RHF的中西醫(yī)結(jié)合容量管理模式，以期為臨床治療提供理論依據(jù)和參考。

1 RHF與容量超負(fù)荷

容量超負(fù)荷可促進(jìn)RHF進(jìn)展，導(dǎo)致心臟室壁張力增加、心肌細(xì)胞壞死，進(jìn)而激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，是RHF病人發(fā)生再住院及心血管事件的重要病理生理機(jī)制。靜脈壓升高與腎臟灌注梯度降低導(dǎo)致心腎綜合征，使病情進(jìn)一步復(fù)雜化^［4］。

對(duì)RHF病人采取及時(shí)有效的容量管理，改善容量超負(fù)荷狀態(tài)是減輕心力衰竭癥狀、減少并發(fā)癥、改善長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)鍵。傅詠華等^［5］進(jìn)行的一項(xiàng)納入211例RHF病人的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，在標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上實(shí)施個(gè)體化容量管理可改善RHF病人的心功能與生存質(zhì)量。Strobeck等^［6］回顧性分析245例RHF病人的入院治療情況，結(jié)果顯示，實(shí)施容量管理的RHF病人30 d再住院率、30 d死亡率及年均死亡率均低于對(duì)照組，證實(shí)容量管理可改善RHF病人的遠(yuǎn)期預(yù)后。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的容量管理

2.1 容量評(píng)估與管理目標(biāo)

RHF病人的容量管理以控制液體潴留、減輕容量負(fù)荷為首要目的。容量評(píng)估應(yīng)根據(jù)心力衰竭病人的臨床癥狀及體征，結(jié)合查體、化驗(yàn)、檢查輔助判斷容量狀態(tài)與容量分布情況確定容量管理目標(biāo)。穩(wěn)定期病人應(yīng)合理控制液體入量每日1.5～2.0 L，保持出量多于入量500～1 500 mL，若評(píng)估容量負(fù)荷重，每日尿量目標(biāo)應(yīng)為3 000～5 000 mL，由于RHF病人常伴有重度水鈉潴留，故應(yīng)嚴(yán)格限制鈉攝入每日低于2 g^［8］。

2.2 容量管理的方法

2.2.1 傳統(tǒng)利尿劑

傳統(tǒng)利尿劑包括袢利尿劑、噻嗪類利尿劑、保鉀利尿劑等，國(guó)內(nèi)外心力衰竭管理指南均推薦有液體潴留證據(jù)的病人應(yīng)用利尿劑^［9-10］。一項(xiàng)納入34項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究、涉及2 709例心力衰竭病人的Meta分析結(jié)果顯示，應(yīng)用利尿劑可顯著降低心力衰竭病人B型利鈉肽（BNP）水平，減輕水腫癥狀，提高腎小球?yàn)V過(guò)率，是治療RHF病人高血容量血癥、管理容量的主要藥物^［11］。

2.2.2 血管加壓素V2受體拮抗劑

基礎(chǔ)研究已證實(shí)心力衰竭發(fā)展過(guò)程中被激活的精氨酸血管加壓素（AVP）系統(tǒng)與腎臟V2R受體結(jié)合并激活三磷酸腺苷（ATP），活化腺苷酸環(huán)化酶和蛋白激酶A，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)水通道蛋白，增加腎臟對(duì)水的重吸收，引發(fā)容量超負(fù)荷與低鈉血癥^［12］。血管加壓素V2受體拮抗劑（代表藥物托伐普坦）通過(guò)抑制AVP系統(tǒng)，減少腎臟集合管對(duì)水的重吸收，加速水的代謝速率，降低心室收縮壓，發(fā)揮較強(qiáng)的利尿作用，且不降低血鈉水平^［10］。

一項(xiàng)納入257 812例RHF病人的回顧性隊(duì)列研究顯示，2008—2018年托伐普坦處方率呈逐年上升趨勢(shì)，應(yīng)用托伐普坦病人的呋塞米處方率持續(xù)降低，證實(shí)對(duì)RHF病人，早期聯(lián)用托伐普坦管理容量療效確切^［13］。有研究共納入4 133例伴容量超負(fù)荷的心力衰竭病人，經(jīng)分組干預(yù)后，觀察全因死亡、心血管死亡、心血管再住院等終點(diǎn)事件并進(jìn)行分析比較，結(jié)果表明，在常規(guī)抗心力衰竭基礎(chǔ)上加用托伐普坦可有效減輕心力衰竭伴低鈉血癥病人容量超負(fù)荷并降低體重，改善重癥低鈉血癥病人預(yù)后^［14］。Tamaki等^［15］開(kāi)展的一項(xiàng)納入50例病人的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，對(duì)急性失代償性心力衰竭病人，相較于呋塞米增量，早期加用托伐普坦減少呋塞米劑量的效果更好，可顯著降低腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)。

總之，血管加壓素V2受體拮抗劑一定程度改善了傳統(tǒng)利尿藥應(yīng)用時(shí)常見(jiàn)的利尿劑抵抗、離子失衡、腎功異常等問(wèn)題，早期、及時(shí)應(yīng)用是重點(diǎn)。

2.2.3 血液超濾

病人存在心源性水腫情況下，大劑量利尿劑的利尿作用減弱甚至消失，或逐漸增大劑量（多指每日靜脈應(yīng)用呋塞米≥80 mg或同等劑量的其他利尿劑）后仍無(wú)法有效控制液體潴留和淤血癥狀，稱為利尿劑抵抗^［16］。多由于病人服藥依從性差、鈉離子失衡、低血壓、感染、低氧或藥物相互作用等引起的，是臨床RHF病人容量管理的難點(diǎn)。治療應(yīng)從糾正誘因、采用綜合性容量管理兩方面進(jìn)行，首先從管理血鈉、停用非甾體類抗炎藥、糾正低蛋白血癥與低血壓等方面去除可疑因素，再通過(guò)增大袢利尿劑用量、多種利尿劑聯(lián)用、加用托伐普坦等強(qiáng)化利尿，并根據(jù)血壓情況聯(lián)用多巴胺、硝普鈉、硝酸甘油、重組人腦鈉肽等藥物改善腎血流，最終仍無(wú)效的病人采取血液超濾等腎臟替代療法^［7］。

多項(xiàng)研究已證實(shí)，相較于高劑量利尿劑，血液超濾治療可有效改善RHF病人的癥狀和長(zhǎng)期預(yù)后，對(duì)腎功能無(wú)不良影響^［17-19］。歐洲、美國(guó)心力衰竭指南皆推薦RHF病人進(jìn)行超濾治療，強(qiáng)調(diào)容量超負(fù)荷為超濾治療的指征之一^［9，20］。我國(guó)《心力衰竭診斷和治療指南2018》亦推薦高容量負(fù)荷伴利尿劑抵抗的病人進(jìn)行超濾治療^［10］。血液超濾屬于有創(chuàng)治療，不良反應(yīng)多，治療過(guò)程中應(yīng)密切觀察病人血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指征，詳細(xì)評(píng)估病情，根據(jù)容量超負(fù)荷狀態(tài)、淤血指征、中心靜脈壓、腎功能等確定超濾治療起點(diǎn)與終點(diǎn)。

2.2.4 其他方法

重組人腦鈉肽可增強(qiáng)尿鈉排泄，擴(kuò)張動(dòng)靜脈血管，改善腎血流，常規(guī)利尿劑療效較差的病人可應(yīng)用以改善心力衰竭癥狀。鄭云龍等^［21］進(jìn)行的一項(xiàng)納入116例RHF病人的臨床觀察結(jié)果顯示，重組人腦鈉肽聯(lián)合硝普鈉可改善RHF病人的臨床癥狀，提高24 h尿量及左室射血分?jǐn)?shù)。孫奇等^［22］將70例RHF病人隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組給予常規(guī)抗心力衰竭治療，試驗(yàn)組加用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉及重組人腦鈉肽治療，結(jié)果表明，試驗(yàn)組BNP水平、LVEF及左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）的改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合重組人腦鈉肽治療RHF療效顯著。

利尿劑聯(lián)用多巴胺是增加尿量并改善腎功能的方式之一。一項(xiàng)納入60例急性失代償期心力衰竭病人的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，低劑量多巴胺聯(lián)用低劑量呋塞米可增強(qiáng)利尿效果、改善鉀離子穩(wěn)態(tài)并維持腎功能^［23］。劉瑞娟^［24］納入60例LVEF＜35%的心力衰竭病人，研究結(jié)果表明，托伐普坦聯(lián)合小劑量多巴胺可有效提高RHF病人的臨床療效，改善心功能，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。但臨床實(shí)踐表明，心力衰竭的癥狀和體征越重，多巴胺的效果越差，重癥病人常需持續(xù)加大多巴胺劑量以維持腎臟血流。

鈉-糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑具有改善心肌能量代謝、降低心臟前后負(fù)荷、改善心肌重構(gòu)、保護(hù)腎臟等作用。EMPEROR-Reduced、EMPEROR-Preserved試驗(yàn)結(jié)果表明，SGLT2抑制劑對(duì)不同類型射血分?jǐn)?shù)的慢性心力衰竭病人均有益^［25-26］。由于2型糖尿病和RHF有炎癥、異常血管生成及重塑、心臟代謝受損、胰島素信號(hào)改變和心肌晚期糖基化終產(chǎn)物沉積等多種共同病理生理機(jī)制，故針對(duì)2型糖尿病合并RHF病人，常規(guī)心力衰竭治療聯(lián)合SGLT2抑制劑的模式可能減輕容量超負(fù)荷、利尿劑抵抗等癥狀，并改善遠(yuǎn)期預(yù)后，此結(jié)論尚需相關(guān)研究進(jìn)一步證實(shí)。

3 RHF的中醫(yī)藥應(yīng)用概況

3.1 歷史沿革

心力衰竭所致的液體潴留癥狀于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中即有論述，如“夫不得臥，臥則喘者，是水氣之客也”“心脹者，煩心短氣，臥不安”“煩則心下鼓，暴上氣而喘，嗌干善噫，厥氣上則恐”等。心力衰竭的容量管理思想在醫(yī)圣時(shí)期萌芽，張仲景《金匱要略·水氣病脈證并治》中首提“心水”理論，詳述為“水停心下，甚者則悸，微者短氣”“心水者，其身重而少氣，不得臥，煩而躁，其人陰腫”等，注意到利水是治療關(guān)鍵，創(chuàng)制了真武湯、苓桂術(shù)甘湯、五苓散等具有利水功效的方劑。后世醫(yī)家相繼提出“水腫”“怔忡”“喘證”等病名，亦體現(xiàn)了心力衰竭晚期的多種難治癥狀及中醫(yī)對(duì)RHF認(rèn)識(shí)的逐漸深入。

3.2 中醫(yī)證候特征

RHF作為心力衰竭危重癥，其中醫(yī)證型的規(guī)律性研究尚未明確，既往有學(xué)者通過(guò)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、文獻(xiàn)挖掘及證候調(diào)查等對(duì)此展開(kāi)探討。黃琳等^［27］收集了232例RHF病人的一般情況與中醫(yī)四診信息，經(jīng)中醫(yī)辨證后對(duì)中醫(yī)證候特征進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果顯示，RHF病人的中醫(yī)證候多虛實(shí)夾雜，虛證以氣虛為主，其次為陽(yáng)虛、陰虛，實(shí)證以血瘀為主，常兼水飲、痰濁，歸納出氣虛血瘀證、心腎陽(yáng)虛證、水飲內(nèi)停證、氣陰兩虛證、痰瘀互阻證5類主要證型。張夢(mèng)迪等^［28］采用文獻(xiàn)挖掘方法，結(jié)合專家咨詢與臨床調(diào)查，對(duì)34篇文獻(xiàn)、涉及2 299例RHF病人的中醫(yī)證候要素進(jìn)行總結(jié)，認(rèn)為RHF的證候多為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，虛性證素以陽(yáng)虛為首，氣虛、陰虛次之，偶見(jiàn)津虧，血虛少見(jiàn)，實(shí)性證素以血瘀為首，其次為水飲、痰濁、熱蘊(yùn)，并揭示該病證候與地域、氣候等因素相關(guān)。

總之，RHF作為久病、年高等遷延所致的終末期疾病，以虛證為本，在失代償期或容量超負(fù)荷發(fā)生后，氣虛證易進(jìn)展為陽(yáng)虛證。張景岳指出：“天之大寶，只此一丸紅日，人之大寶，只此一息真陽(yáng)”，心為火臟，其性炎上，喜陽(yáng)惡陰，故陽(yáng)氣受損是RHF發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。實(shí)證上，血瘀導(dǎo)致的脈道狹窄、血行不暢、心血受阻是促進(jìn)RHF進(jìn)展的重要因素。陽(yáng)虛所致的心之鼓動(dòng)無(wú)力可使血滯脈中，血瘀所致的心臟缺血缺氧可使心陽(yáng)虛加重，兩證素交雜轉(zhuǎn)化，使該病多呈虛實(shí)夾雜之態(tài)。

3.3 治療方法

基于RHF的臨床表現(xiàn)與基本證候特征，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上辨證應(yīng)用中藥湯劑、中成藥、中藥?kù)o脈制劑等進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合容量管理已成為RHF的主要治療方法。一項(xiàng)納入10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果表明，在常規(guī)心力衰竭治療基礎(chǔ)上聯(lián)用中藥可進(jìn)一步增加心力衰竭伴利尿劑抵抗病人的24 h尿量，降低N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平^［29］。鄭鑫等^［30］發(fā)表的一則驗(yàn)案中記錄了毛靜遠(yuǎn)教授以“辨證求本、審辨陰陽(yáng)”為理論基礎(chǔ)，采用調(diào)整陰陽(yáng)之法，在湯劑中重用黃精、生地黃等，治療1例伴容量超負(fù)荷、利尿劑抵抗的心力衰竭病人，服藥后該病人當(dāng)日出入量即負(fù)平衡＞2 000 mL之后持續(xù)治療該病人容量超負(fù)荷癥狀大幅緩解，病情趨于平穩(wěn)。亦有學(xué)者臨床觀察發(fā)現(xiàn)，津氣失調(diào)是心力衰竭病人容量超負(fù)荷的關(guān)鍵病機(jī)^［31］。

總之，多角度辨證應(yīng)用中醫(yī)藥在改善RHF病人的臨床癥狀方面具有一定優(yōu)勢(shì)。治療可從審辨陰陽(yáng)、調(diào)節(jié)津液氣機(jī)等方面著手以發(fā)揮減輕液體潴留、改善利尿劑抵抗作用。

中成藥有服用簡(jiǎn)便、病人依從性好等優(yōu)勢(shì)，黃曉蕓等^［32］納入60例氣虛血瘀證RHF病人的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，相較于僅采用西醫(yī)常規(guī)治療，加用益心力膠囊使病人運(yùn)動(dòng)耐量與LVEF的改善更顯著。蘇文華等^［33］納入83例RHF病人的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，心脈隆注射液可進(jìn)一步降低心臟負(fù)荷，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，改善臨床癥狀及心功能。仝淼等^［34］將100例RHF病人隨機(jī)分成兩組，對(duì)照組行常規(guī)抗心力衰竭治療，治療組加用心脈隆注射液與芪紅膠囊治療，結(jié)果表明，治療組6 min步行距離、明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量量表（MLHF）評(píng)分、中醫(yī)證候積分、Lee氏心力衰竭計(jì)分的改善均顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示心脈隆注射液聯(lián)合芪紅膠囊可改善RHF病人臨床癥狀、運(yùn)動(dòng)耐量及生存質(zhì)量。液體潴留所致的水腫屬于中醫(yī)難癥，中藥?kù)o脈制劑改善了中醫(yī)治療急難重癥方面的不足，選藥仍基于中醫(yī)辨證論治體系，對(duì)RHF等急性失代償性疾病可快速發(fā)揮效能，值得臨床應(yīng)用。

4 小結(jié)與展望

在RHF發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中，常規(guī)西藥常因低血壓、腎功能惡化而停用，在血壓低至邊緣狀態(tài)仍需加大利尿劑量以減輕心臟前負(fù)荷的前提下必須應(yīng)用正性肌力藥以維持臟器灌注與血流動(dòng)力學(xué)，多項(xiàng)治療措施可使心腎功能進(jìn)一步惡化，所致的容量超負(fù)荷與利尿劑抵抗是該病治療中的難點(diǎn)。

基于此，合理評(píng)估容量狀態(tài)、采用綜合容量管理方法是主要治療方法。中醫(yī)藥立足經(jīng)典，基于辨證論治體系，治療心力衰竭療效確切，多項(xiàng)臨床研究已證實(shí)中醫(yī)藥的多種治療方法可一定程度使RHF病人獲益，中西醫(yī)結(jié)合的容量管理新模式有助于病人改善臨床癥狀，增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)耐量，提高生活質(zhì)量，改善長(zhǎng)期預(yù)后，值得臨床重視、驗(yàn)證與應(yīng)用。由于中醫(yī)藥的特殊性，各項(xiàng)研究對(duì)療效指標(biāo)的異質(zhì)性較大，目前缺乏以終點(diǎn)事件為評(píng)價(jià)指標(biāo)的高質(zhì)量臨床研究，今后可進(jìn)一步評(píng)價(jià)其遠(yuǎn)期療效與安全性。

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（收稿日期：2023-10-12）

（本文編輯"薛妮）