錳（Ⅱ）基造影劑在磁共振成像中的研究進展

2025-04-12 00:00:00張何仙楊仕平

上海師范大學學報·自然科學版 2025年1期

摘""要："磁共振成像（MRI）是一種非侵入性分子成像方式，在臨床診斷中發揮著重要作用. 非鑭系金屬錳（Mn）在細胞生物學中至關重要，是早期報道的用于MRI的順磁性造影劑示例之一. 文章綜述了錳（II）基造影劑在MRI中的研究進展，介紹了"MRI 基本原理與造影劑作用，以及詳述了各類錳（II）基造影劑優缺點、合成方法，及在生物醫學領域的應用. 重點討論了錳（II）基造影劑的性能優化策略及其在臨床應用中面臨的挑戰，并對其未來的發展趨勢進行了展望.

關鍵詞："磁共振成像（MRI）；"錳（Ⅱ）基造影劑；"腫瘤診斷；"腫瘤治療

中圖分類號："O 614.33 """文獻標志碼："A """文章編號："1000-5137（2025）01-0053-09

Research progress of manganese（II）-based contrast agents in magnetic resonance imaging

ZHANG Hexian，"YANG Shiping^*

（College of Chemistry and Materials Science，"Shanghai Normal University，"Shanghai 200234，"China）

Abstract："Magnetic resonance imaging （MRI）"is a non-invasive molecular imaging modality，"which plays an important role in clinical diagnosis. Non-lanthanide metal manganese （Mn）"is of vital importance in cell biology and is one of the early reported examples of paramagnetic contrast agents used for MRI. This paper reviews the research progress of manganese （II）-based contrast agents in MRI，"introduces the basic principles of MRI and the role of contrast agents，"elaborates on the advantages and disadvantages，"synthetic methods，"and biomedical applications of diverse manganese （II）-based contrast agents. The performance optimization strategies of manganese （II）"based contrast agents and the challenges they face in clinical applications were discussed in detail，"and their future development trends were also prospected.

Key words："magnetic resonance imaging （MRI）；"manganese （II）-based contrast agent；"tumor diagnosis；"tumor therapy

0 "引"言

磁共振成像（MRI）是一種非侵入性醫學成像技術，具有高分辨率、多參數成像和無輻射等優點，在臨床診斷和生物醫學研究中得到了廣泛應用^［¹^］. 然而，人體組織的固有對比度較低，為了提高圖像的成像質量和診斷的準確性，通常需要使用造影劑來增強組織的信號強度^［²^］.

造影劑是一種通過縮短組織縱向弛豫時間（T₁）或橫向弛豫時間（T₂）來改變組織磁共振信號強度的物質^［³^］. 目前，臨床上常用的"MRI 造影劑主要為釓（Gd）基造影劑^［⁴^］. 然而，Gd基造影劑在使用過程中存在一定風險，其腎毒性可能會對患者的腎臟功能產生不良影響，同時，還有可能導致腦沉積現象的發生，這無疑給患者的健康帶來了潛在威脅^［⁵^］. 鐵（Fe）基造影劑^［⁶^］雖然相對安全，但其弛豫率相對較低，這在一定程度上降低了它在臨床診斷中的成像效果與精準度，難以滿足更為精細和復雜的病情診斷需求^［⁷^］. 因此，開發新型的、安全有效的"MRI 造影劑具有重要的意義^［⁸^］.

錳（Ⅱ）離子（Mn²⁺）外層具有5個不成對的電子，在磁場作用下，這些不成對電子的自旋狀態會發生變化，從而產生強烈的磁矩，縮短周圍水分子中質子的弛豫時間，進而增強磁共振信號的強度^［⁹^］. 錳（Ⅱ）基造影劑作為一種新型的"MRI 造影劑，具有良好的生物相容性、高弛豫率和潛在的靶向性等優點，近年來受到了廣泛關注^［¹⁰^］. 過去幾十年里，研究者已經研究了各種錳（Ⅱ）配合物作為"MRI 造影劑，包括線性^［¹¹^］、環狀^［⁸^］、大環和基于卟啉的配體^［¹²^］. 本文將對錳（Ⅱ）基造影劑在"MRI 中的研究進展進行綜述.

1 "MRI的原理

1.1 MRI 的基本原理

MRI利用原子核在強磁場中的磁共振現象來成像，如圖1所示. 人體組織中的氫原子核（質子）在強磁場中會發生自旋，產生一個微小的磁場. 當施加一個特定頻率的射頻（RF）脈沖時，質子會吸收能量，從低能態躍遷到高能態^［¹³^］. 射頻脈沖停止后，質子會逐漸釋放能量，回到低能態，同時發出一個磁共振信號. 這個信號可以被接收線圈接收，并通過計算機處理得到圖像^［¹⁴^］.

在磁場中，氫原子核的弛豫過程有兩類. 其一是縱向弛豫過程，在射頻脈沖結束后，氫原子核吸收的能量開始釋放給周圍的晶格（即組織中的其他分子）^［⁸^］，使得氫原子核的磁化矢量逐漸恢復到與外磁場方向一致的狀態. 這個過程中，氫原子核與周圍分子的熱交換起著關鍵作用. 不同組織的T₁值差異較大，例如脂肪組織的T₁值較短，而腦脊液的T₁值較長. 縱向弛豫過程所花時間T₁又稱自旋-晶格弛豫時間，是指磁化矢量M_z（縱向磁化矢量，代表氫原子核在磁場方向上的磁化強度）從0恢復到平衡狀態M₀的63%所需要的時間^［¹³^］. 其二是橫向弛豫過程，射頻脈沖結束后，由于氫原子核之間的相互作用以及磁場的不均勻性等因素，橫向磁化矢量逐漸衰減. 氫原子核之間的能量交換導致相位逐漸分散^［⁸^］. 不同組織的T₂值也各不相同，例如水的T₂值相對較長，而骨組織的T₂值相對較短^［¹⁵^］. 橫向弛豫的時間T₂又稱自旋-自旋弛豫時間，是指磁化矢量M_xy（橫向磁化矢量，代表氫原子核在垂直于磁場方向上的磁化強度）衰減到初始值的37% 所需要的時間^［¹⁶^］.

1.2 造影劑的作用

造影劑的作用是通過改變組織的磁共振信號強度來提高圖像的對比度^［¹⁷^］. 造影劑可以縮短組織的T₁或T₂，從而使組織在圖像上的信號強度增強或減弱. T₁加權成像主要顯示組織的解剖結構，而T₂加權成像主要顯示組織的病理變化. 因此，根據不同的成像需求，可以選擇不同類型的造影劑^［¹⁸^］.

2 "錳（Ⅱ）基MRI造影劑的分類及應用

2.1 錳（Ⅱ）基小分子配合物

錳（Ⅱ）離子的3d軌道中存在5個未成對的單電子，有較大的有效磁矩. 當前，較為常見的錳（Ⅱ）基小分子配合物主要有：線形、環狀、大環多胺、多羧基、卟啉基配體的螯合物. 此外，二磷酸二吡啶氧基錳（Mn-DPDP）或"二磷酸二吡啶氧基錳（TESLASCAN）^?是唯一獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的錳（Ⅱ）的螯合物^［¹⁴^，¹⁹^］. 然而，由于Mn-DPDP的穩定性低，其臨床使用已停止. 除此之外，盡管有不少關于線性錳（Ⅱ）基螯合物的相關報道，但同樣由于錳（Ⅱ）離子在高自旋狀態下不穩定，導致未能獲得大范圍的推廣. 基于此，大環螯合物仍是開發高惰性錳（Ⅱ）基螯合物的較優選擇". 目前，大量具有優異動力學惰性的錳（Ⅱ）基磁共振造影劑已被開發，如Mn-PyC3A、Mn-雙吡啶螯合物^［⁹^］以及其他肝臟特異性^［²⁰^］錳（Ⅱ）造影劑等. SHEN 等^［⁸^］合成了特殊的"TACN大環配體，與Mn（Ⅱ）配位，配體具剛性骨架和芳基磺酰胺部分，分別賦予Mn（Ⅱ）配合物高動力學惰性和pH值響應特性^［²¹^］. 磺酰胺基團質子化使縱向弛豫率（r₁）提升3倍，并發現配合物響應"pH值刺激迅速且可逆，在血清中也有"pH 值響應效力^［²²^］. ZHANG等^［²³^］報道了一種小分子MRI探針"Mn-PhDTA（圖2），主要通過Mn-PhDTA開展化學交換飽和轉移MRI（CE-MRI），清晰呈現腎臟結構，在腎臟受損早期便可精準地區分正常腎臟與受損腎臟，直觀地反映出不同階段受損腎臟損傷加劇的狀況. 值得一提的是，Mn-PhDTA在單側輸尿管梗阻（UUO）模型中的成像效果與臨床上所采用的"Gd-DTPA 不相上下. 這是小分子錳（Ⅱ）基造影劑（MBCAs）在腎功能障礙評估領域的初次探索，使腎臟疾病的檢測手段更加多樣，也是一種極具潛力的非Gd 基MRI造影劑.

2.2 無機錳（Ⅱ）氧化物

氧化錳納米顆粒（NPs）因生物毒性小、成像性能優而成為研究熱點^［¹¹^］. AN等^［²⁴^］報道了通過熱分解錳-油酸酯絡合物，合成多種氧化錳納米晶體，如立方體、八面體和球形氧化錳（MnO）和"四氧化三錳（Mn₃O₄）"，并研究了"MnO的尺寸和形狀依賴的磁性特性，發現小尺寸納米晶體具有高對比度，其原因主要在于納米晶體氧化后會轉變結構，進而改變其磁性行為^［²⁵^］. 此外，多種非球形的氧化錳形態在MRI中表現出良好的弛豫性，這為非球形錳（Ⅱ）基造影劑的開發提供了更多的思考方向. 含錳無機納米材料弛豫率通常較低，一維錳（Ⅱ）基納米材料具有良好幾何各向異性和較大體表面積，增加與水分子接觸機會可提高弛豫性，且線性或棒狀結構有更長血液循環時間，在多孔組織中運輸和穿透性良好. LU等^［²⁶^］報道了在微波輔助多元醇體系中合成的"MnO 納米晶，其具有出色的親水表面、無配體修飾特點，且易于制備生物功能化氧化錳納米復合材料. 此外，該氧化錳納米晶體可通過增強自噬體的生成來誘導功能性自噬（圖3），同時又不會對自噬體與溶酶體的融合過程造成干擾，其與阿霉素共同作用后，在癌細胞殺傷方面展現出極為顯著的協同作用，這對于"MnO 納米晶體在臨床中的應用具有深遠意義.

2.3 錳（Ⅱ）摻雜簇合物

金屬-羰基合成團簇被視作典型的“單分子磁體”（SMM）. 在低溫下，這些簇的高自旋態和各向異性會產生良好的磁性能. 當摻入納米載體中，弛豫速率會顯著增加^［²⁷^］. 金屬有機框架（MOFs）是另一類錳摻雜的示例. DAHANAYAKE等^［²⁸^］報道了高度穩定的多孔簇-納米載體Mn₈Fe₄-co-PS-IO在高磁場下使用時，球形納米顆粒在高場MRI中提供了良好的對比度增強效果，并且在光學顯微鏡下呈現出強熒光信號. 金屬氧簇顯著的弛豫特性以及將Mn₈Fe₄團簇封裝在納米載體中的能力，對于推進MRI造影劑的發展具有潛在價值. JIANG等^［²⁹^］報道了一種錳摻雜小磁體NPs，該NPs可應用于T₁/T₂雙模式MRI，以及腫瘤在MRI引導下的光熱治療（PTT）. LI等^［³⁰^］報道了錳摻雜的水鎂石材料（Mn-LDH）在pH 值為5.0～7.0范圍內有著優異的r₁. Mn-LDH NPs能夠被腫瘤細胞高效攝取，而且在體內對腫瘤組織進行MRI的效果至少可維持2 d. 這種具有超敏感pH值響應、高弛豫率以及長成像時間的新型Mn-LDH NPs代表了一類全新的優異的T₁加權MRI造影劑，拓寬了其在疾病診療一體化方面的潛在應用，如圖4所示. TROUGHTON等^［³¹^］報道了以羥芐基乙二胺乙酸衍生物生成氧化還原活性錳（Ⅱ）摻雜造影劑，該配體能利用過氧化物酶活性（氧化）和L-半胱氨酸（還原）使錳氧化態在錳（Ⅲ）離子和錳（Ⅱ）離子間快速可逆轉化，從而提升弛豫率^［³²^］.

HANG等^［⁶^］用釓離子（Gd³⁺）與四羧基苯基卟啉（TCPP）配體合成了錳（Ⅱ）離子螯合的釓-四羧基苯基卟啉納米片（GMTF NSs），如圖5所示. 作為一種新型的MOFs，與Gd-TCPP金屬有機納米片（GTF NSs）相比，GMTF NSs得益于錳離子和Gd³⁺的順磁特性，能夠實現靈敏的MRI，以便對納米片的聚集情況以及腫瘤的診斷進行實時監測，從而實現精準治療. 同時，將錳摻雜的MOFs用于無創的聲動力治療（SDT）和化學動力治療（CDT），為治療結腸癌提供了新的研究方向.

2.4 錳（Ⅱ）基大分子螯合物

生物大分子、葉酸、脂質體修飾的錳（Ⅱ）基螯合物^［³³^］等已有諸多報道. 與小分子錳（Ⅱ）基螯合物相比，大分子錳（Ⅱ）基螯合物在生物體內的降解及排泄更慢，在血管內的停留時間更長^［²⁵^］. 此外，更大的分子體積使得整體旋轉變慢，進而顯著提高水質子的弛豫速率^［³⁴^］. NITZ等^［¹³^］報道了在1，2-環己二胺四乙酸（CDTA）螯合物上接枝不同官能團來開發探針的過程，獲得了具有良好熱力學和動力學穩定性，以及優異弛豫性的Mn配合物. 然而，成本低和生物相溶性好的腫瘤靶向性大分子造影劑仍是研究的方向. BERTIN等^［³³^］報道了將約40個錳（Ⅱ）配合物分子限制于多孔二氧化硅（SiO₂）納米球內（圖6），并加入葉酸（FA）基團進行功能化，成功研制出了具有癌細胞選擇性的T₁加權MRI造影劑，其r₁為21.51 mmol^-1·L·s^-1. 其中，FA單元能夠提升弛豫率，且與血清白蛋白結合后，r₁提高到40.97 mmol^-1·L·s^-1，對被HeLa細胞感染的小鼠進行腹腔推注Cl@SiO₂-FA-NP，30 min內，小鼠體內達到最佳效果的T₁加權MRI^［³⁵^］. 基于癌細胞膜上FA受體的過表達，NPs可選擇性進入癌細胞，從而在小鼠體內實現高對比度成像.

3 "結"語

本文探討了多種錳（Ⅱ）基造影劑在MRI領域的最新進展，錳（Ⅱ）基小分子配合物展現出優異的性能；無機錳（Ⅱ）氧化物以其低毒性和良好的成像效果而受到關注；錳（Ⅱ）摻雜簇合物在高磁場下能顯著提高對比度；大分子錳（Ⅱ）基螯合物則因其穩定性和較長的體內滯留時間而備受青睞. 錳（Ⅱ）基造影劑的研究仍面臨著挑戰，包括高昂的成本、生物相容性問題以及腫瘤靶向性的優化難題等. 為了克服這些障礙，需要跨學科合作和技術創新，以促進錳（Ⅱ）基造影劑在MRI領域的應用和發展.

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（責任編輯：郁慧，包震宇）

基金項目："國家自然科學基金（91959105）

作者簡介："張何仙（1999—），"女，"碩士研究生，"主要從事磁共振成像造影劑的開發及其應用方面的研究. E-mail：3505541705@qq.com

* 通信作者："楊仕平（1969—），"男，"教授，"主要從事磁共振成像造影劑的開發及其應用方面的研究. E-mail："shipingy@shnu.edu.cn

引用格式："張何仙，"楊仕平. 錳（Ⅱ）基造影劑在磁共振成像中的研究進展"［J］. 上海師范大學學報"（自然科學版中英文），"2025，54（1）：53?61.

Citation format："ZHANG H X，"YANG S P. Research progress of manganese（II）-based contrast agents in magnetic resonance imaging ［J］. Journal of Shanghai Normal University （Natural Sciences），"2025，54（1）：53?61.