瑞馬唑侖調控Nrf2/GPX4通路對膿毒性休克大鼠循環(huán)功能的影響

摘要：目的 探討瑞馬唑侖對膿毒性休克大鼠循環(huán)功能的影響與機制。方法 72只SPF級大鼠隨機分為對照組、模型組、地塞米松組、瑞馬唑侖低劑量組、瑞馬唑侖高劑量組、瑞馬唑侖高劑量+Nrf2抑制劑（ML385）組，每組12只。采用股靜脈滴注10 mg/kg的脂多糖誘導建立膿毒性休克大鼠模型。造模6 h后，檢測大鼠平均動脈壓（MAP）和心率（HR）；酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清乳酸（Lac）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1β、IL-6、一氧化氮（NO）和內皮素1（ET-1）水平；蘇木精-伊紅（HE）染色觀察血管組織形態(tài)學變化；TUNEL染色觀察血管內皮細胞凋亡情況；二氫乙錠熒光探針檢測血管組織活性氧（ROS）水平；比色法檢測血管組織丙二醛（MDA）含量和超氧化物歧化酶（SOD）活性；Western blot檢測血管組織核因子E2相關因子2（Nrf2）、谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）蛋白表達。結果 與對照組相比，模型組大鼠MAP、血管組織SOD活性、Nrf2、GPX4蛋白水平降低，HR和血清Lac、NO、ET-1、TNF-α、IL-1β、IL-6水平、血管內皮細胞凋亡率、血管組織ROS水平、MDA含量升高（P＜0.05）；與模型組比較，地塞米松組，瑞馬唑侖低、高劑量組大鼠MAP、血管組織SOD活性、Nrf2、GPX4蛋白水平升高，HR和血清Lac、NO、ET-1、TNF-α、IL-1β、IL-6水平、血管內皮細胞凋亡率、血管組織ROS水平、MDA含量降低（P＜0.05）；Nrf2抑制劑ML385明顯減弱瑞馬唑侖對膿毒性休克大鼠的保護作用（P＜0.05）。結論 瑞馬唑侖可能通過激活Nrf2/GPX4通路，抑制炎癥反應和氧化應激，減輕血管內皮細胞損傷，進而改善膿毒性休克大鼠循環(huán)功能。

關鍵詞：休克，膿毒性；內皮細胞；瑞馬唑侖；核因子E2相關因子2；谷胱甘肽過氧化物酶4

中圖分類號：R631 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20241809

膿毒性休克是重癥監(jiān)護病房患者死亡的主要原因之一［1-2］。膿毒性休克的發(fā)生會誘導機體產生過度的炎癥反應，損傷內皮細胞，使微血管發(fā)生痙攣、擴張和麻痹等病理變化［3-4］。目前臨床治療膿毒癥通常需要高劑量的加壓素和去甲腎上腺素，但高劑量加壓素伴隨著較嚴重的不良反應［5］。故迫切需要尋找新的治療藥物。瑞馬唑侖是臨床常用的一種新型苯二氮類鎮(zhèn)靜麻醉藥，具有顯著的抗炎和抗氧化作用，可通過抑制炎癥反應和氧化應激減輕膿毒癥相關的器官功能障礙［6-7］。然而，尚不清楚瑞馬唑侖是否對膿毒性休克相關的循環(huán)障礙具有保護作用。核因子E2相關因子2（Nrf2）能夠誘導包括谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）在內的多種抗氧化酶表達，保護細胞免受氧化損傷；GPX4則能夠減少炎癥介質的產生和釋放，從而緩解炎癥反應［8］。二者結合所形成的Nrf2/GPX4信號通路在調節(jié)氧化應激和炎癥反應中起著至關重要的作用，且該通路的激活還能減輕膿毒癥中炎癥誘導的肺微血管內皮細胞鐵死亡［9-10］。研究表明瑞馬唑侖可通過激活Nrf2通路減輕心肌缺血再灌注損傷［11］。因此，本研究通過構建膿毒性休克大鼠模型，基于Nrf2/GPX4通路探討瑞馬唑侖對膿毒性休克大鼠循環(huán)功能的影響。

1 材料與方法

1.1 動物 72只SPF級雄性Wistar大鼠，7～8周齡，體質量（210±10）g，購自廣東省醫(yī)學實驗動物中心，動物生產許可證號SCXK（粵）2022-0002。將大鼠飼養(yǎng)在標準溫度21～24 ℃、濕度（40～60）%和12 h光/暗周期的條件下，食物和水可隨意獲取。實驗在華北理工大學進行，本研究已通過華北理工大學動物倫理委員會審核批準（倫理號2024-01-009）。

1.2 主要試劑 瑞馬唑侖（國藥準字20217078）購自江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；脂多糖（LPS）、一氧化氮（NO）、內皮素1（ET-1）酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒購自深圳子科生物；血清乳酸（Lac）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-1β、IL-6 ELISA試劑盒購自上海酶聯(lián)生物工程有限公司；二氫乙錠（超氧化物陰離子熒光探針，D7008）購自美國Sigma-Aldrich公司；超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）檢測試劑盒購自南京建成生物工程研究所；兔源一抗Nrf2（PA5-27882）、Lamin B1（PA5-19468）、GPX4（MA5-32827）、GAPDH（MA5-35235）購自美國Thermo Fisher Scientific公司。

1.3 分組與造模 將大鼠隨機分為對照組、模型組、地塞米松組、瑞馬唑侖低劑量組、瑞馬唑侖高劑量組、瑞馬唑侖高劑量+ML385組，每組12只。參考文獻［12-13］方法通過股靜脈滴注10 mg/kg的LPS誘導建立膿毒性休克大鼠模型，右側頸動脈置管連接BL-40S生物信號采集與分析系統(tǒng)（成都泰盟）監(jiān)測大鼠血壓和心率（HR），若大鼠平均動脈壓（MAP）下降到基礎值的30%表示膿毒癥休克模型構建完成。LPS滴注20 min后，地塞米松組大鼠經尾靜脈給予5 mg/kg的地塞米松［14］；瑞馬唑侖低、高劑量組大鼠分別經尾靜脈給予10、20 mg/kg的瑞馬唑侖［15］；瑞馬唑侖高劑量+ML385組大鼠尾靜脈給予20 mg/kg 的瑞馬唑侖和30 mg/kg ML385 腹腔注射［16］；對照組和模型組大鼠給予等量生理鹽水。

1.4 取材及指標檢測 休克后6 h為實驗終點，檢測大鼠MAP和HR，并留取標本。戊巴比妥鈉腹腔注射將大鼠麻醉，采腹主動脈血，離心取血清，-20 ℃保存待測。處死大鼠取血管組織，一部分固定在4%多聚甲醛中，另一部分液氮速凍后置于-80 ℃冰箱保存待測。

1.5 ELISA檢測血清Lac、炎性因子和血管內皮細胞損傷標志物水平 取-20 ℃保存的血清樣本，于冰上解凍后，采用ELISA檢測Lac，炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6和血管內皮細胞損傷標志物NO、ET-1水平。

1.6 HE染色觀察血管組織形態(tài)學變化 取固定后的血管組織，制備4 μm厚石蠟切片。常規(guī)HE染色后，光鏡下觀察血管組織形態(tài)變化。

1.7 TUNEL法檢測血管內皮細胞凋亡 取血管組織石蠟切片，脫蠟、水化后，室溫下與TUNEL溶液反應1 h。洗滌后，DAPI染色。封片后，在光學顯微鏡下觀察TUNEL陽性細胞并計數(shù)，計算細胞凋亡率。細胞凋亡率=（TUNEL陽性細胞數(shù)/細胞總數(shù)）×100%。

1.8 DHE染色檢測血管組織ROS水平 取部分新鮮血管組織制成冰凍切片，在室溫下將切片與50 μmol/L二氫乙錠避光孵育1 h。清洗后封片，在熒光顯微鏡下觀察染色情況并使用Image J軟件測定熒光強度（熒光強度越強表示ROS含量越高）。

1.9 比色法檢測血管組織氧化應激指標水平 取-80 ℃冰箱保存的部分血管組織，加入生理鹽水研磨勻漿，離心取上清液，測定血管組織中MDA含量和SOD活性。

1.10 Western blot法測定血管組織Nrf2/GPX4通路相關蛋白表達 取-80 ℃冰箱保存的部分血管組織，在RIPA裂解液中勻漿提取總蛋白和組織核蛋白。BCA法測定蛋白濃度后，凝膠電泳分離蛋白樣品并轉膜，5%脫脂奶粉封閉1 h。在4 ℃下將膜與一抗Nrf2（1∶1 000）、GPX4（1∶1 000）、Lamin B1（1∶1 000）和GAPDH（1∶5 000）孵育24 h。膜用二抗（1∶1 000）孵育1 h后，顯影，Image J軟件分析條帶灰度值。

1.11 統(tǒng)計學方法 采用GraphPad Prism 8.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)以x±s表示，多組間比較用單因素方差分析，組間多重比較采用Tukey檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組大鼠MAP、HR和血清Lac水平比較 與對照組相比，模型組大鼠MAP水平降低，而HR和血清Lac水平升高（P＜0.05）；與模型組相比，地塞米松組及瑞馬唑侖低、高劑量組大鼠MAP水平升高，而HR和血清Lac水平降低（P＜0.05）；與瑞馬唑侖高劑量組相比，瑞馬唑侖高劑量+ML385組大鼠MAP水平降低，HR和血清乳Lac水平升高（P＜0.05）。見表1。

2.2 各組大鼠血清NO、ET-1水平比較 與對照組相比，模型組大鼠血清NO、ET-1 水平升高（P＜0.05）；與模型組相比，地塞米松組，瑞馬唑侖低、高劑量組上述指標降低（P＜0.05）；與瑞馬唑侖高劑量組相比，瑞馬唑侖高劑量+ML385組上述指標升高（P＜0.05）。見表2。

2.3 各組大鼠血清炎性因子水平比較 與對照組相比，模型組TNF-α、IL-1β和IL-6水平升高（P＜0.05）；與模型組相比，地塞米松組，瑞馬唑侖低、高劑量組上述指標降低（P＜0.05）；與瑞馬唑侖高劑量組相比，瑞馬唑侖高劑量+ML385組上述指標升高（P＜0.05）。見表3。

2.4 各組大鼠血管組織病變 對照組大鼠血管內皮光滑，內皮細胞有序排列；模型組大鼠血管內皮細胞排列紊亂松散，內皮增生現(xiàn)象嚴重，伴有大量炎性細胞浸潤；與模型組比較，地塞米松組，瑞馬唑侖低、高劑量組大鼠血管內皮細胞排列較有序，內皮增生現(xiàn)象減輕，炎性細胞浸潤減少；瑞馬唑侖高劑量+ML385組大鼠血管內皮細胞排列紊亂，內皮增生和炎性細胞浸潤情況較瑞馬唑侖高劑量組加重。見圖1。

2.5 各組大鼠血管內皮細胞凋亡率比較 與對照組比較，模型組大鼠血管內皮細胞凋亡率升高（P＜0.05）；與模型組比較，地塞米松組，瑞馬唑侖低、高劑量組血管內皮細胞凋亡率降低（P＜0.05）；與瑞馬唑侖高劑量組比較，瑞馬唑侖高劑量+ML385組血管內皮細胞凋亡率升高（P＜0.05），見圖2、表4。

2.6 各組大鼠血管組織氧化應激指標水平比較 與對照組相比，模型組血管組織ROS、MDA含量增多，SOD 活性降低（P＜0.05）；與模型組相比，地塞米松組，瑞馬唑侖低、高劑量組ROS、MDA 含量降低，SOD 活性升高（P＜0.05）；與瑞馬唑侖高劑量組相比，瑞馬唑侖高劑量+ML385 組ROS、MDA 含量升高，SOD 活性降低（P＜0.05）。見圖3、表4。

2.7 各組大鼠血管組織Nrf2、GPX4蛋白表達水平比較 與對照組相比，模型組血管組織Nrf2、GPX4蛋白水平降低（P＜0.05）；與模型組相比，地塞米松組，瑞馬唑侖低、高劑量組Nrf2、GPX4蛋白水平升高（P＜0.05）；與瑞馬唑侖高劑量組相比，瑞馬唑侖高劑量+ML385組血管組織Nrf2、GPX4蛋白水平降低（P＜0.05）。見圖4、表5。

3 討論

膿毒性休克會導致嚴重的循環(huán)功能障礙，在膿毒性休克發(fā)生發(fā)展過程中，微血管會經歷痙攣、擴張和麻痹3個階段，導致有效循環(huán)血量減少，回心血量進一步降低，血壓明顯下降；這種循環(huán)障礙會進一步影響機體的灌注和氧供，導致組織細胞缺血缺氧、酸中毒和功能障礙［3-4］。LPS是一種強大的炎癥級聯(lián)反應刺激物，會誘導炎癥介質產生，隨后導致血管麻痹和心肌收縮力下降，進而誘導膿毒癥和膿毒性休克［17］。有報道顯示，LPS是構建膿毒癥和膿毒性休克微循環(huán)障礙的經典模型［12］。血Lac水平為判斷膿毒性休克的一個重要指標。在膿毒性休克中，由于感染導致炎性因子大量入血，組織灌注不足，引起嚴重的循環(huán)障礙以及細胞的代謝異常，無氧代謝增加，導致Lac產生增多［18］。本研究結果顯示，在靜脈滴注10 mg/kg的LPS后，大鼠MAP降低，HR升高，并伴有血清Lac水平顯著升高，表明成功構建膿毒性休克大鼠模型。

膿毒癥過度炎癥導致的內皮細胞損傷是引發(fā)膿毒性休克微循環(huán)障礙的關鍵病理機制。TNF-α、IL-1β、IL-6是參與膿毒性休克發(fā)生、發(fā)展的重要促炎因子［19］。NO、ET-1是反映血管內皮損傷和功能障礙的特異性指標；NO具有擴張血管的作用，在膿毒性休克中，過度的NO產生可能導致血管過度擴張，引起低血壓、微循環(huán)衰竭和器官灌注不足［20-21］。ET-1具有強大的收縮血管功能，可增加血管阻力，降低心排出量和器官灌注，且ET-1能夠與其他炎性介質、ROS等相互作用，影響血管的收縮、舒張和通透性等功能，加劇血管損傷和炎癥反應，導致膿毒性休克的進展［22］。瑞馬唑侖被證實可抑制TNF-α、IL-6和IL-1β的釋放，促進膿毒癥小鼠存活［23］。在本研究中，膿毒性休克大鼠血清TNF-α、IL-1β和IL-6以及NO、ET-1水平均升高，組織學染色結果顯示血管內皮增生情況嚴重，大量炎性細胞浸潤，血管內皮細胞凋亡水平增加，表明膿毒性休克大鼠出現(xiàn)血管內皮細胞損傷；給予瑞馬唑侖干預后，膿毒性休克大鼠血清TNF-α、IL-1β和IL-6以及NO、ET-1水平均降低，血管內皮增生現(xiàn)象減輕，炎性細胞浸潤和血管內皮細胞凋亡水平均減少；提示瑞馬唑侖可抑制炎性因子的過度釋放，減輕膿毒性休克大鼠血管內皮細胞損傷。此外，炎癥會誘導ROS的過度生成，氧化-還原穩(wěn)態(tài)失衡（氧化應激狀態(tài)），氧化應激可加劇血管內皮細胞的損傷，導致血管通透性增加，進一步加劇炎癥反應［24］。ROS、MDA和SOD是反映機體氧化應激水平的常用指標。本研究結果顯示，膿毒性休克大鼠的血管組織ROS水平、MDA含量升高，SOD活性降低；瑞馬唑侖可降低血管組織ROS 水平和MDA含量，升高SOD活性；提示瑞馬唑侖可抑制氧化應激，減輕膿毒性休克大鼠血管內皮細胞損傷。

Nrf2是一種重要的抗氧化轉錄因子，也是ROS引起的氧化穩(wěn)態(tài)失衡的重要調節(jié)因子，通過調節(jié)各種抗氧化因子的表達在氧化防御中發(fā)揮關鍵作用。研究表明，Nrf2激活后會促進GPX4的轉錄和表達，進而上調抗氧化酶的表達和抑制炎性因子的釋放，減輕炎癥與氧化應激損傷。例如，在膿毒癥小鼠模型中，通過激活Nrf2/GPX4通路，可以降低血清及肺泡灌洗液中炎性因子的水平和組織脂質過氧化，減輕肺組織損傷［25］。Nrf2的過表達可降低LPS誘導的人臍靜脈內皮細胞中炎癥蛋白（高遷移率族蛋白1、TNF-α和IL-6）的表達，同時降低ROS、MDA水平，增加抗氧化劑谷胱甘肽和GPX4的表達，抑制內皮細胞鐵死亡，減輕LPS誘導的血管內皮細胞炎癥損傷［26］。在本研究中，膿毒性休克大鼠血管組織Nrf2、GPX4蛋白水平降低，表明Nrf2/GPX4通路的活化受到抑制；給予瑞馬唑侖干預后，膿毒性休克大鼠血管組織Nrf2、GPX4 蛋白水平升高，且Nrf2 抑制劑ML385可減弱瑞馬唑侖對膿毒性休克大鼠的保護作用，由此提示瑞馬唑侖可能通過激活Nrf2/GPX4通路減輕膿毒性休克大鼠血管內皮細胞損傷。

綜上所述，瑞馬唑侖可能通過激活Nrf2/GPX4通路，抑制炎癥反應和氧化應激，減輕血管內皮細胞損傷，進而改善膿毒性休克大鼠循環(huán)功能。本研究表明瑞馬唑侖可能是防治膿毒性休克循環(huán)功能的潛在候選藥物，將為改善血管損傷相關疾病提供新的理論基礎。然而，瑞馬唑侖對膿毒性休克的改善作用及機制仍需進一步的分析與驗證。

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（2024-11-11收稿 2025-02-06修回）

（本文編輯 胡小寧）