重組人白細胞介素-11與海曲泊帕乙醇胺片對乳腺癌化療所致血小板減少癥的療效對比

摘要：目的 對比重組人白細胞介素-11（rhIL-11）與海曲泊帕乙醇胺片治療乳腺癌化療所致血小板減少癥（CIT）的療效。方法 前瞻性選擇乳腺癌CIT患者86例，隨機分為對照組（給予rhIL-11）和研究組（給予海曲泊帕乙醇胺片），2組各43例。治療前和治療14 d后，采用全自動血液分析儀檢測血小板參數［血小板計數（PLT）、血小板壓積（PCT）、血小板分布寬度（PDW）、平均血小板體積（MPV）］，流式細胞儀檢測細胞免疫指標（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+），酶聯免疫吸附試驗檢測血小板生成素（TPO）、白細胞介素-11（IL-11），比較2組間和每組治療前后上述指標水平，并記錄2組不良反應發生情況。結果 治療后，2組患者PLT、PCT、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、TPO、IL-11均高于治療前，且研究組高于對照組（P＜0.05）；2組治療后的PDW、MPV、CD8+均低于治療前，且研究組低于對照組（P＜0.05）。2組不良反應總發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 rhIL-11、海曲泊帕乙醇胺片治療乳腺癌CIT均有效，海曲泊帕乙醇胺片在改善血小板參數、細胞免疫指標、TPO、IL-11方面較rhIL-11更具優勢，且未增加不良反應的發生。

關鍵詞：白細胞介素11；乙醇胺；血小板減少；乳腺腫瘤；海曲泊帕乙醇胺片

中圖分類號：R969.4 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20241463

乳腺癌的發病率位居女性惡性腫瘤首位，早期癥狀多不明顯，隨病情進展可導致遠處轉移及多器官病變，危及生命［1］。化療是臨床治療乳腺癌的常用方法，可提高患者生存率，延長生存期［2］。然而，化療藥物不僅抑制乳腺癌細胞，還可抑制骨髓巨核細胞，造成外周血小板計數（PLT）低于正常值，以及化療所致血小板減少癥（chemotherapy-inducedthrombocytopenia，CIT）的發生［3］。CIT可造成乳腺癌患者化療藥物劑量下降、化療方案調整等，甚至導致化療終止，對乳腺癌患者預后產生不良影響。針對CIT的主要治療措施包括輸注血小板及給予促血小板生長因子［4］。促血小板生長因子包括重組人白細胞介素-11（recombinant human interleukin-11，rhIL-11）、重組人血小板生成素、血小板生成素受體激動劑等，其中rhIL-11 作為防治CIT 的常用藥物已被《重組人白介素-11防治血小板減少癥臨床應用中國專家共識（2021年版）》推薦使用［5-6］。海曲泊帕乙醇胺片是我國自主研發的血小板生成素受體激動劑，已被批準用于治療血小板減少癥［7］，雖其適應證不包括CIT，但已有研究表明其對CIT具有治療作用［8］。目前關于rhIL-11與海曲泊帕乙醇胺片對CIT的療效對比研究尚少見報道。本研究旨在比較二者防治乳腺癌CIT的有效性及安全性，為乳腺癌臨床治療方案的選擇提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性選擇2023年6月—2024年6月我院收治的乳腺癌CIT患者86例，年齡40～75歲，平均（54.06±5.82）歲，體質量指數（BMI）18～28 kg/m2，平均（22.89±2.38）kg/m2。采用隨機數字表法分為對照組和研究組，每組43例。對照組年齡40～73歲，平均（53.47±5.57）歲，BMI 18～28 kg/m2，平均（23.04±2.42）kg/m2；研究組年齡40～75歲，平均（54.65±6.12）歲，BMI 18～28 kg/m2，平均（22.73±2.35）kg/m2。2 組年齡（t=0.935）、BMI（t=0.603）差異無統計學意義（P＞0.05）。納入標準：（1）乳腺癌符合《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2021年版）》［9］，CIT符合《中國腫瘤化療相關性血小板減少癥專家診療共識（2019版）》［10］；（2）年齡≥18歲；（3）具備化療指征。排除標準：（1）rhIL-11、海曲泊帕乙醇胺片使用禁忌；（2）非化療藥物引起的血小板減少癥；（3）精神疾病；（4）預計生存期＜0.5年；（5）血液系統疾病；（6）重要器官功能障礙；（7）有慢性血小板減少癥病史或出血性疾病病史。本研究獲得所有患者知情同意并簽署知情同意書，且經醫院醫學倫理委員會批準（批準號：2023-039）。

1.2 治療方法 對照組皮下注射rhIL-11［齊魯制藥有限公司，規格：1.5 mg（1 200萬U）/瓶，國藥準字S20030016］，給藥劑量25 μg/kg，1次/d，共14 d。研究組口服海曲泊帕乙醇胺片［江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格：2.5 mg（按C25H22N4O5計），國藥準字H20210021］，服藥劑量2.5 mg/次，1次/d，共14 d。

1.3 觀察指標 于治療前和治療14 d后采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，分別檢測如下指標：（1）血小板參數。采用全自動血液分析儀（日本SYSMEX，XS900i）檢測PLT、血小板壓積（PCT）、血小板分布寬度（PDW）和平均血小板體積（MPV）。（2）細胞免疫指標。采用流式細胞儀（美國BD 公司，FACSCantoⅡ型）檢測CD3+、CD4+、CD8+，并計算CD4+/CD8+。操作步驟：將10 μL的CD3+、CD4+、CD8+試劑（購自廣州市微米生物科技有限公司）加入指標管內，檢測管則加入抗凝血100 μL，同時設同型對照管，振蕩均勻，于避光、室溫條件下孵育20 min。加入2 mL溶血素，振蕩均勻，于避光、室溫條件下孵育5 min，1 000 r/min離心5 min，棄上清液，加入2 mL磷酸鹽緩沖溶液，再次1 000 r/min離心5 min，棄上清液，加入300 μL磷酸鹽緩沖溶液混勻，再行檢測。（3）血小板生成素（thrombopoietin，TPO）、白細胞介素-11（interleukin-11，IL-11）。靜脈血離心（離心半徑5 cm、3 000 r/min 15 min），取上清液，采用酶標儀（北京凱奧科技發展公司，K6600-B型）、酶聯免疫吸附試驗（試劑盒購自上海科艾博生物技術有限公司）檢測TPO和IL-11水平。

1.4 不良反應 統計治療14 d內患者發生肌肉酸痛、乏力、發熱、肝功能損傷、腹瀉、惡心嘔吐、皮疹等不良反應，計算不良反應總發生率。

1.5 統計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以x±s表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對樣本t 檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后血小板參數比較 2組患者治療后的PLT、PCT 均較其治療前升高，且研究組高于對照組（P＜0.05），而2 組治療后的PDW、MPV 均較治療前降低，且研究組低于對照組（P＜0.05），見表1。

2.2 2組治療前后細胞免疫指標比較 2組治療后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較治療前升高，CD8+較治療前降低；且研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組（P＜0.05），見表2。

2.3 2組治療前后TPO、IL-11水平比較 2組治療后的TPO、IL-11水平均較治療前升高，且研究組高于對照組（P＜0.05），見表3。

2.4 2組不良反應比較 2組不良反應總發生率差異無統計學意義（χ2=0.307，P＞0.05），見表4。

3 討論

CIT的發生與血小板生成減少、血小板破壞增加等相關［11-12］。乳腺癌化療不良反應呈多樣性，其中CIT較為常見［13］。現階段乳腺癌CIT的治療可給予rhIL-11，但受rhIL-11給藥方式的影響，多數患者依從性欠佳，一定程度上影響了rhIL-11的臨床應用［14］。海曲泊帕乙醇胺片為空腹口服藥物，在因血小板減少和臨床條件導致出血風險增加的慢性原發免疫性血小板減少癥成人患者中療效確切［15］。有研究顯示海曲泊帕乙醇胺片對CIT亦有治療作用［8］。但有關rhIL-11 與海曲泊帕乙醇胺片防治乳腺癌CIT的對比效果需進一步探討。

CIT的發生機制主要有血小板生成減少和血小板分布異常等［16］。本研究通過觀察血小板參數變化得出，研究組比對照組的PLT、PCT 增幅更明顯，PDW、MPV降幅更明顯。分析其原因，患者服用海曲泊帕乙醇胺片后，該藥通過發揮血小板生成素受體激動作用、血小板動力學調控作用、減輕化療藥物所造成的骨髓造血微環境損傷等，實現調節血小板參數的目的［17］。由于化療、乳腺癌等可造成乳腺癌CIT患者的免疫力低下，使細胞免疫指標檢測結果異常。本研究顯示，研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+增幅及CD8+降幅較對照組顯著。其原因可能是，海曲泊帕乙醇胺片能多途徑影響調節性T淋巴細胞，使調節性T淋巴細胞的數量和功能發生改變，從而影響T細胞亞群（CD3+、CD4+）的數量、功能以及CD4+/CD8+比值，逐漸恢復免疫穩態。宋雪雯［18］研究亦表明，海曲泊帕乙醇胺片能全面調節機體免疫穩態。

此外，本研究觀察了治療前后TPO、IL-11水平變化，結果顯示研究組TPO、IL-11水平增幅較對照組更明顯，分析原因可能是，服用海曲泊帕乙醇胺片后，該藥能結合TPO受體的C-mpl跨膜區結構域，啟動有關信號級聯反應，從而促進巨核細胞增殖，明顯改善造血微環境，故TPO、IL-11增幅較為明顯。

有研究表明，rhIL-11可能引起乏力、發熱、腹瀉等不良反應［19］。龐麗娜等［20］研究表明，海曲泊帕治療惡性腫瘤化療引起的血小板減少癥效果確切，且不良反應小，患者耐受性良好。本研究結果顯示，海曲泊帕乙醇胺片整體安全性良好，相較rhIL-11，海曲泊帕乙醇胺片并未增加不良反應發生率。其中，對照組1例肌肉酸痛，予諾福丁口服后癥狀緩解；對照組2例、研究組3例主訴乏力，程度較輕，予暫時觀察，囑咐患者多休息、多飲水；對照組1 例發熱（38.2 ℃），程度較輕，故未予解熱鎮痛藥，采用物理降溫法（冰敷）降溫；研究組2例肝功能損傷，遵醫囑服用保肝藥物（如復方甘草酸苷片）后改善；對照組1例腹瀉，予氟哌酸，腹瀉癥狀減輕；對照組1例、研究組2例出現惡心嘔吐，程度較輕，均未對癥處理。對照組1例、研究組2例皮疹，外涂糠酸莫米松乳膏，同時口服氯雷他定片，后皮疹消退。

綜上所述，rhIL-11、海曲泊帕乙醇胺片治療乳腺癌CIT均有效。相較rhIL-11，海曲泊帕乙醇胺片在改善血小板參數、細胞免疫指標、TPO和IL-11方面更具優勢，且未增加不良反應。

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（2024-10-09收稿 2025-02-05修回）

（本文編輯 陳麗潔）