酒精性肝病患者外周血sTim-3、sST2水平與疾病嚴重程度的相關性

摘要：目的 探究酒精性肝病（ALD）患者外周血可溶性T細胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（sTim-3）、可溶性生長刺激表達基因2蛋白（sST2）水平與疾病嚴重程度的相關性。方法 納入ALD患者112例并作為ALD組，其中酒精性脂肪肝（AFL）患者47例（AFL組）、酒精性脂肪性肝炎（ASH）患者37例（ASH組）、酒精性肝硬化（ALC）患者28例（ALC組）。另選取同期112例體檢健康者作為對照組。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清sTim-3、sST2水平。受試者工作特征（ROC）曲線分析sTim-3、sST2對ALD不同臨床類型的診斷價值。Pearson相關分析血清sTim-3、sST2水平與ALD患者臨床指標的相關性。Logistic回歸模型分析影響ALD患者疾病嚴重程度的因素。結果 ALD組血清sTim-3、sST2水平均高于對照組（P＜0.05）。AFL組、ASH組、ALC組血清sTim-3、sST2水平依次升高（P＜0.05）。sTim-3、sST2聯合診斷ALC、ASH的曲線下面積（AUC）大于sTim-3、sST2單獨診斷的AUC。AFL組、ASH組、ALC組丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉肽酶（GGT）水平依次升高（P＜0.05）。血清sTim-3、sST2水平分別與ALT、AST、TBIL、ALP、GGT水平呈正相關（P＜0.05）。Logistic回歸分析顯示，sTim-3、sST2水平較高是ALD患者疾病嚴重的獨立危險因素（P＜0.05）。結論 ALD患者血清sTim-3、sST2水平上升，與ALD患者疾病嚴重程度相關。

關鍵詞：肝疾病，酒精性；脂肪肝，酒精性；肝硬化，酒精性；甲型肝炎病毒細胞受體2；可溶性T細胞免疫球蛋白黏蛋白分子3；生長刺激表達基因2

中圖分類號：R575 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20241794

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是指過量飲酒而引起的肝臟及功能損害，包括一系列不同嚴重程度的肝臟病變，是全球普遍的肝病類型之一［1］。長期慢性酗酒者大多會導致酒精性脂肪肝（AFL）發生，多達三分之一的嚴重者會發展為酒精性脂肪性肝炎（ASH），其中又會有20% 的患者進展為酒精性肝硬化（ALC），嚴重者可出現肝功能衰竭［2］。ALD的診斷基于大量飲酒的可靠病史、臨床檢查以及反映大量飲酒的實驗室特征，但在疾病的初始階段，大多數患者并無明顯癥狀，亦缺乏肝病或早期肝硬化的臨床指征，此階段患者的肝酶通常保持正常或略有升高［3］。因此，尋找有關反映ALD疾病嚴重程度的血清指標對于早期診治以及防止病情惡化具有重要意義。可溶性T細胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（sTim-3）存在于多種免疫細胞（包括單核細胞）的表面，有研究證明其與肝炎病毒感染后疾病進程有關［4］。可溶性生長刺激表達基因2 蛋白（sST2）在多種肝臟疾病中發揮作用，其中已有研究強調sST2 作為肝纖維化潛在生物標志物的重要性［5］。然而，上述2個指標與ALD 患者疾病嚴重程度的關系尚未闡明，本研究旨在分析ALD 患者外周血sTim-3、sST2 水平與疾病嚴重程度的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021年6月—2023年6月本院收治的ALD患者112例為ALD組，包括男82例，女30例，平均年齡（50.15±4.27）歲；其中AFL患者47例（AFL組）、ASH患者37例（ASH組）、ALC患者28例（ALC組）。納入標準：（1）符合《酒精性肝病防治指南（2018年更新版）》診斷標準［6］。（2）有超過5年的飲酒史（每日折合乙醇量男性gt;40 g ，女性gt;20 g）或2周內有大量飲酒史（每日折合乙醇量gt;80 g）［6］。（3）入組前無相關治療。排除標準：（1）合并乙型肝炎病毒（HBV）［（HBV 表面抗原（HBsAg）陽性和（或）檢出HBV DNA）］、丙型肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒感染。（2）隱匿性HBV感染。HBsAg及乙肝e抗原（HBeAg）陰性或乙肝表面抗體（抗-HBs）與乙肝核心抗體（抗-HBc）陽性，血清中可檢測到低水平HBV DNA 或肝組織檢測出HBsAg 或乙肝核心抗原（HBcAg）。（3）非酒精性脂肪性肝病、肝外梗阻性黃疸或藥物性肝損傷。（4）心、腦、腎等重要臟器功能障礙。（5）嚴重內分泌或遺傳代謝性疾病。（6）惡性腫瘤。（7）接受過肝移植。（8）近3個月服用過類固醇激素、活性維生素D、噻嗪類利尿劑、抗生素等影響肝功能的藥物。（9）精神異常。（10）妊娠期及哺乳期女性。另選取同期112例健康體檢者作為對照組，包括男73例，女39例，平均年齡（49.50±4.61）歲。ALD組與對照組性別（χ2=1.696）、年齡（t=1.098）比較差異無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性。所有受試者或家屬簽署知情同意書，本研究獲得醫學倫理委員會批準（批號：YLL20210125）。

1.2 臨床資料收集 收集ALD患者性別、年齡、飲酒時間、總膽固醇（TC）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉肽酶（GGT）。

1.3 指標檢測 所有受試者均于入組當天采集靜脈血，離心處理后收集上層血清儲存于-80 ℃冰箱。采用酶聯免疫吸附試驗檢測sTim-3、sST2水平；sTim-3試劑盒購自上海乾途生物科技有限公司，sST2試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0分析數據，符合正態分布的計量資料以x±s表示，2組間比較采用獨立樣本t 檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用SNK-q 檢驗；計數資料以例描述，組間比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析sTim-3、sST2對ALD不同臨床類型的診斷價值；Pearson相關分析血清sTim-3、sST2水平與ALD患者臨床指標的相關性；采用Logistic 回歸模型分析影響ALD患者疾病嚴重程度的因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ALD 組與對照組血清sTim-3、sST2 水平比較 ALD 組血清sTim-3、sST2 水平均高于對照組（P＜0.01），見表1。

2.2 不同程度ALD 患者血清sTim-3、sST2 水平比較 AFL組、ASH組、ALC組血清sTim-3、sST2水平依次升高（P＜0.05），見表2。

2.3 sTim-3、sST2對ALD不同臨床類型的診斷價值分析 ROC曲線分析顯示，血清sTim-3、sST2水平聯合診斷ALC的曲線下面積（AUC）顯著大于sTim-3和sST2單獨診斷的AUC（Z 分別為2.101和2.213，P＜0.05）；血清sTim-3、sST2水平聯合診斷ASH的AUC顯著大于sTim-3和sST2單獨診斷的AUC（Z 分別為1.994和2.711，P＜0.05）。見表3、4，圖1、2。

2.4 不同程度ALD 患者臨床指標比較 AFL 組、ASH組、ALC組ALT、AST、TBIL、ALP、GGT水平依次升高（P＜0.05），性別、年齡、飲酒時間、TC比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

2.5 ALD患者血清sTim-3、sST2水平與臨床指標的相關性分析 血清sTim-3、sST2水平分別與ALT、AST、TBIL、ALP、GGT水平呈正相關（P＜0.05）。見表6、圖3。

2.6 ALD患者疾病嚴重程度的影響因素分析 以ALD患者疾病嚴重程度（AFL=1，ASH=2，ALC=3）為因變量，以sTim-3（連續變量）、sST2（連續變量）水平為自變量進行有序多分類Logistic回歸分析（ALT、AST、TBIL、ALP、GGT與sTim-3、sST2存在共線性，不再納入分析）。結果顯示，sTim-3、sST2水平較高是ALD患者疾病嚴重的獨立危險因素（P＜0.05），見表7。

3 討論

肝臟是乙醇代謝的主要場所，過量飲酒后，肝臟會因氧化應激、炎癥反應、乙醛和脂多糖積累而遭受更大的組織損傷［7-8］。早期ALD的確診和完全戒酒對于ALD的治療策略至關重要，因為在這一階段尚未發生不可逆的肝損害和肝臟失代償，及時干預可改善預后［9-10］。然而，ALD的早期診斷面臨諸多挑戰，由于ALD的組織學特征可能與非酒精性脂肪性肝病極為相似，當前尚缺乏可靠的特異性癥狀、體征或生化檢測指標來輔助診斷［11］。此外，乙醇及其代謝物誘發的免疫反應在驅動ALD的疾病進展中起重要作用［12］。乙醇濫用還會導致結腸微生物群失衡和腸道屏障功能減弱，從而導致血清中的脂多糖水平升高，進一步激活機體的先天性和適應性免疫反應，促進炎癥細胞因子的生成，并引導致病性細胞（中性粒細胞、單核細胞）定位到肝臟［13-14］。因此，尋找與ALD免疫反應相關的血清標志物有助于評估ALD疾病嚴重程度。

sTim-3是Tim家族的一員，是新發現的表達于Ⅰ型輔助性T淋巴細胞（Th1）的表面標志物，通過與其配體半乳糖凝集素-9（Gal-9）結合后誘導T細胞凋亡，從而對T細胞反應發揮負調控作用［15-16］。在多種致病因素的影響下，免疫細胞上的sTim-3表達失調，這種失調可能會過度激活或抑制促炎反應及自身免疫反應［17］。最近有研究表明，自身免疫性肝炎患者的循環sTim-3水平升高，Tim-3/Gal-9通路與自身免疫性肝炎嚴重程度或表型之間可能存在聯系［18］；Wu等［19］研究發現，血清Tim-3在慢性乙肝患者中高表達，在持續抗病毒治療后降低，并與ALT、AST、AFP等指標呈正相關，與肝臟病理炎癥分級和纖維化程度的變化密切相關，因此Tim-3的表達在一定程度上較ALT和AST更適合提示肝臟炎癥和纖維化反應的變化，尤其在監測肝組織炎癥方面，可作為預測慢性乙型肝炎預后和肝臟病理變化的指標。本研究結果顯示，ALD組血清sTim-3水平高于對照組，ALC組血清sTim-3水平高于ASH組和AFL組，ASH組血清sTim-3水平高于AFL組，提示sTim-3水平失調與ALD的發生以及疾病進展有關。本研究顯示，ALD患者血清sTim-3水平與ALT、AST、TBIL、ALP、GGT水平呈正相關，說明sTim-3、sST2與ALD的疾嚴重程度度密切相關。Fadriquela等［20］也發現，sTim-3的表達與AST、ALT等無創性肝纖維化標志物和Maddrey判別功能評分呈正相關，且與ALD嚴重程度相關，與本研究結果相似，提示sTim-3可作為ALD的診斷標志物和治療靶點。此外，近來有臨床研究表明，sTim-3水平升高與非酒精性脂肪性肝病嚴重程度呈正相關，sTim-3可用于診斷非酒精性脂肪性肝病的嚴重程度［21］。本研究顯示，sTim-3還可用于診斷ALD的嚴重程度，但敏感度較低，原因可能是sTim-3與多種肝病的發生機制有關。

sST2是來源于肝細胞的白細胞介素（IL）-33信號傳導的誘餌受體，當IL-33/sST2信號通路被激活時，會誘導肝星狀細胞活化，從而導致肝臟纖維化［22-23］。有研究發現，乙肝病毒X蛋白促進肝細胞中sST2 的表達，上調Th2 細胞功能，并通過IL-33/sST2軸抑制Th1細胞功能，并且發現sST2是評估乙肝病毒感染性疾病進展的重要指標［24］。Artru等［25］研究指出，重度酒精性肝炎患者的中性粒細胞遷移能力降低與IL-33/sST2通路被抑制有關，并且sST2水平高于肝硬化患者，其水平變化與本研究結果相似。從上述研究中可推測，sST2水平可能與ALD相關。本研究結果顯示，ALD組血清sST2水平高于對照組，提示ALD與sST2水平升高有關。胡瑞華［26］研究發現，sST2在慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者中水平升高，與患者病情嚴重程度呈正相關，且對患者3個月內的病死率預測價值高于MELD評分。張春玲等［27］研究發現，老年肝細胞癌患者血清sST2水平升高，在老年轉移性肝癌中的水平較無轉移的患者高，表明sST2對肝癌轉移有較高的預測價值。在本研究中，ALC組、ASH組、AFL組血清sST2水平依次降低，提示sST2水平變化可在一定程度上反映ALD的嚴重程度，與上述研究結果一致。Sun等［28］研究也發現，血漿sST2水平隨著疾病嚴重程度從輕度到重度ALD的發展而增加，并且可以作為預測ALD預后的生物標志物；同時還發現，ALD患者的血漿sST2水平與預后模型評分（Maddrey判別功能評分、終末期肝病模型和Child-Pugh 評分）和肝功能指標（TBIL、國際標準化比值、白蛋白和膽堿酯酶）相關。本研究也發現ALD患者血清sST2水平與ALT、AST、TBIL、ALP、GGT水平相關，進一步表明sST2與ALD的嚴重程度密切相關。另外，Moon等［29］研究顯示，sST2在診斷中度和重度ALC方面效能一般（AUC分別為0.719 和0.771）。本研究中sST2 診斷ALC 的AUC為0.756，兩者結果相似，說明sST2單一指標區分ALD臨床分型的效能較低，需聯合其他指標檢測以提高效能。

ALT、AST、TBIL、ALP、GGT水平升高一定程度上可以反映患者肝功能的損傷程度，有研究發現，隨著肝臟病情的加重，上述肝功能指標水平升高［30］。本研究結果顯示，ALC組、ASH組、AFL組間的ALT、AST、TBIL、ALP、GGT差異有統計學意義，表明上述指標可以反映ALD 患者疾病嚴重程度。另外，Pearson相關性分析結果顯示，血清sTim-3、sST2水平與ALT、AST、TBIL、ALP、GGT水平呈正相關，說明sTim-3、sST2與ALD的疾病嚴重程度密切相關。究其原因，可能是sTim-3、sST2水平升高，誘發并加重炎癥反應或調控機體免疫反應，導致肝臟病變加重。同時，多因素分析結果顯示，sTim-3、sST2水平較高是ALD患者疾病嚴重的獨立危險因素，說明sTim-3、sST2水平升高提示ALD患者病情較為嚴重。據此可知，將血清sTim-3和sST2水平結合用于診斷ALC和ASH時，能夠提供比單獨使用任一指標更準確的診斷效果，從而有助于提高早期診斷效能，更好地指導臨床治療決策。

綜上所述，ALD患者血清sTim-3、sST2水平上升，與ALD患者疾病嚴重程度相關，二者可用于臨床評估ALD患者疾病嚴重程度。但本研究為單中心研究，受試者數量較少，研究結果需要在未來不同人群和更大樣本中進一步證實。

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（2024-11-08收稿 2025-01-03修回）

（本文編輯 李國琪）