安非他酮：抗抑郁“非他”不可

抑郁癥是一種常見的精神疾病，主要表現為情緒低落、興趣降低、悲觀、思維遲緩、缺乏主動性、自責自罪、飲食和睡眠差、擔心自己患有各種疾病、感到全身多處不適，嚴重者可出現自殺念頭和行為。

抗抑郁藥種類繁多

抑郁癥的發病機制至今仍不明確，在20世紀60年代提出的單胺神經遞質學說認為：抑郁癥源于中樞單胺神經遞質5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）的功能不足，導致機體情感活動處于全面低下狀態。這個學說得到一定的證據支持，抗抑郁藥物通過不同方式使單胺類神經遞質在神經突觸間隙的水平升高后，就可以發揮抗抑郁作用；而傳統降壓藥物利血平會使單胺類遞質耗竭引起抑郁癥。

但是這個學說并不能完全解釋抑郁癥的發生機制，因為在使用抗抑郁藥物后，雖然可以影響體內的遞質水平，但通常要在2～4周后才能有較為明顯的效果。隨著研究的深入，人們發現除了單胺類神經遞質，腦源性神經營養因子（BDNF）、興奮性氨基酸遞質谷氨酸、下丘腦-垂體-腎上腺系統、多巴胺（DA）系統、遺傳因素等，都參與了抑郁癥的發病機制。因此在抗抑郁藥物的研發上，人們從不同方向進行了多種嘗試，但一種藥物的有效率最多只有50%，而且只有20%的患者可以完全緩解。后期研發的藥物，只是降低了不良反應，但治療效果并沒有得到有效提升。

目前較為常用的抗抑郁藥物有選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI），可以提升5-HT水平，用于治療中、輕度抑郁，常用藥物有帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、西酞普蘭等。5-HT和NE再攝取抑制劑（SNRI），可以同時提升5-HT和NE水平，常用藥物有文拉法辛、度洛西汀等。單胺受體拮抗劑，常用藥物有米氮平、曲唑酮、米安色林等，這類藥物受體作用特性有所不同，臨床應用不多。而單胺氧化酶抑制劑，因為不良反應較多，現在基本不用。選擇性去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑（NDRI），常用藥物為安非他酮，同時對NE、DA的再攝取有抑制作用，可以提升NE、DA水平，對5-HT的影響較小。

安非他酮改善快感缺失，提升正性情感

抑郁癥的核心癥狀是快感缺失，表現為對全部或是幾乎全部的活動失去興趣，對平常的快樂刺激失去反應。因此，改善快感缺失是抑郁癥的治療重難點之一。人體快感缺失的發生機制與多巴胺系統密切相關，但傳統的抗抑郁藥物主要作用于5-羥色胺系統，而不影響多巴胺，所以對快感缺失的改善作用不顯著。

使用傳統抗抑郁藥物效果不佳的人，可以嘗試使用安非他酮進行治療。因為安非他酮可以阻止去甲腎上腺素與多巴胺的再攝取，增加突觸間隙內去甲腎上腺素與多巴胺的濃度。這一作用與其他作用于5-羥色胺的抗抑郁藥物不同，可能更適合治療快感缺失的癥狀。

安非他酮對非典型抑郁、季節性抑郁等特定類型的抑郁癥有獨特的療效，可以有效緩解因季節變化導致的情緒低落、嗜睡、食欲改變等癥狀。

由于抗抑郁藥物對神經遞質的影響，容易導致情感遲鈍的不良反應，對社會功能和生活質量造成影響。但相對來說，安非他酮可以提升多巴胺水平，所以造成的情感遲鈍較為少見。

與其他抗抑郁藥物相比，安非他酮在臨床試驗中顯示出更低的鎮靜發生率。這意味著患者在使用安非他酮時，可以避免因藥物而引起的嗜睡和注意力不集中的問題，有助于維持日常生活和工作的正常狀態。

《精神障礙診療規范（2020年版）》推薦安非他酮對提升正性情感的效應更佳，屬于一線抗抑郁藥物。也就是說，安非他酮作用機制獨特，通過作用于多巴胺靶點，不僅具有一線抗抑郁作用，可以緩解情緒低落、興趣減退、精力不足等抑郁的核心癥狀，還能有效改善快感缺失癥狀，提升正性情感，幫助患者重塑情緒世界，恢復對生活的興趣和積極性。

傳統的抗抑郁藥物由于作用于5-HT受體，常常會造成體重增加和性功能障礙。而安非他酮對5-HT影響很小，所以在長期治療時，不會導致體重增加。而且與影響5-HT受體的抗抑郁藥物相比，安非他酮引起的性功能障礙風險更低。

安非他酮還是美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的可用于輔助戒煙的藥物，通過增加DA的水平，對抗因為戒煙導致的DA水平降低而產生的不適癥狀，減少戒煙時對吸煙的渴望。所以患有抑郁癥的人如果同時還有吸煙的習慣，可以使用安非他酮治療，在治療抑郁時還可以幫助戒煙，提升生活質量和整體健康水平。

聯合用藥，1+1>2

安非他酮單藥治療效果與傳統抗抑郁藥物的有效率相似，而且單藥治療有獨特的優勢，然而，由于抑郁癥的發病機制復雜，仍然有較多患者會產生藥物抵抗。但作為一種可以影響多巴胺系統的抗抑郁藥物，安非他酮被認為可以與通過經典抗抑郁途徑的藥物相輔相成，為患者帶來更好的治療效果。

安非他酮與SSRI類藥物（如氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭等）聯合用藥，可以提高抗抑郁效果，并可能減少性功能障礙等不良反應。美國國立精神研究所（NIMH）資助的一項研究中，在西酞普蘭治療無效的情況下，轉換為安非他酮的治愈率可以達到21.3%，而使用西酞普蘭聯合安非他酮的治愈率為29.7%。也就是說，使用安非他酮聯合用藥的效果更好，且早期聯合可更早獲益。

安非他酮與SNRI類藥物（如文拉法辛、度洛西汀等）聯合用藥，可以進一步提升治療復雜抑郁癥的潛力，通過對5-HT、多巴胺和去甲腎上腺素這3個神經遞質的作用，可以帶來更全面的治療效果。

在2022年，美國FDA批準Auvelity（右美沙芬+安非他酮）緩釋片上市，用于治療重度抑郁癥（MDD）成人患者。其中右美沙芬可以拮抗N-甲基D-天冬氨酸（NMDA）受體，安非他酮作用于去甲腎上腺素和多巴胺系統。NMDA拮抗劑是一種創新的作用機制，與安非他酮聯合用藥，經臨床試驗證明有快速抗抑郁效果和相對良好的安全性。在用藥1周后就能觀察到效果并且持續產生藥效，而其他的抗抑郁藥物通常需要2～4周才能產生明顯的療效。將右美沙芬與安非他酮制成復方制劑，可以使服藥便捷，提高用藥依從性，避免了在藥物聯用時，因為藥物種類過多而漏服某一種藥物，導致治療失敗的風險。

既可解抑郁困，又可破戒煙難

使用安非他酮時，要注意藥物的劑型區別。其中鹽酸安非他酮片（每片75mg）主要用于抑郁癥的治療；而鹽酸安非他酮緩釋片（每片150mg）主要用于輔助戒煙。

鹽酸安非他酮片，用藥時需從小劑量開始，起始劑量為一次75mg，一日2次（早、晚各一次）；服用至少3天后，根據臨床療效和耐受情況，可逐漸增大劑量到一次75mg，一日3次（早、中、晚各一次）；以后可酌情繼續逐漸增加至每日300mg的常用劑量，分為每日3次服用。在加量過程中，3日內增加劑量不得超過一日100mg。作為抗抑郁藥，本品通常需要服用4周后才能出現明顯的療效，如已連續使用幾周后仍沒有明顯療效，可以考慮逐漸增加至每日最大劑量450mg，但每次服藥最大劑量不應超過150mg，兩次用藥間隔不得少于6小時。

鹽酸安非他酮緩釋片，用藥開始第1～3天為一次150mg（即1片），一日1次，連續使用3天；第4～7天改為一次150mg（即1片），一日2次；第8天開始為一次150mg（即1片），一日1次或2次。注意兩次用藥間隔時間大于8小時。療程為7～12周或更長，可同時使用尼古丁代用品。本品的最大推薦劑量一日300mg（即2片），分兩次服用。由于連續服藥1周安非他酮的血藥濃度才能達到穩態，所以應該在患者仍然吸煙時就開始給藥。在服藥的第二周設定一個目標戒煙日（通常是服藥的第8天）。若治療7周后仍不見效則停止使用，停藥時無需逐漸減量。

在研究安非他酮治療抑郁癥和戒煙的臨床試驗中，發現其可能具有減輕體重的作用。在抑郁癥臨床試驗中，觀察到小部分患者有輕度的體重減輕；而在戒煙的臨床試驗中，安非他酮可以減輕因為戒煙導致的體重增加，并且安非他酮的劑量與體重增加成反比。安非他酮使體重下降的機制，可能是影響了大腦中攝食中樞的相關受體，產生了抑制食欲的作用。在國外，安非他酮與納曲酮的組合劑型，已經獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）以及歐洲藥品管理局（EMA）的批準，用于長期減肥。

需要注意的是，中國的安非他酮藥品說明書并沒有用于減輕體重的適應癥，所以在中國將安非他酮用于減肥是超說明書用藥，不能自行使用。

用藥答疑

安非他酮用藥5問

1.安非他酮是否會上癮？

安非他酮能增加去甲腎上腺素以及多巴胺等中樞神經遞質的濃度 。長期服用后，大腦可能會對藥物產生適應性改變，從而形成依賴性。長期用藥時，如果突然停藥，可能會出現“撤藥反應”，表現為焦慮、失眠、惡心等不適感 。

與其他易成癮藥物相比，安非他酮的生理依賴性很低，停藥時不會出現嚴重的戒斷反應，比如劇烈疼痛或難以忍受的不適感。在長期使用安非他酮時，主要是產生心理上的依賴感，而不是對藥物本身成癮。

2.安非他酮的不良反應大嗎？

安非他酮的常見不良反應（發生率大于1%）為激越、口干、失眠、頭暈、頭痛/偏頭痛、發熱、惡心/嘔吐、水腫、皮疹、尿頻、便秘和震顫等；偶見（發生率0.1%～1%）為肝功能異常、心動過速、妄想、幻覺、食欲和體重的改變；罕見（發生率小于0.1%）貧血、共濟失調等。

整體來說，安非他酮的不良反應發生率并不高，而且大多數不良反應較輕，并不影響用藥，整體安全性較好。

3.使用安非他酮多久起效？

安非他酮在服用后，約3小時可以達到血藥濃度峰值，終末相半衰期約為21小時，在連續用藥時，大概在第5天可以達到穩態血藥濃度。雖然在服藥后，神經突觸間隙中的去甲腎上腺素與多巴胺水平很快就會升高，但抑郁癥的發病機制復雜，并不是只受神經遞質水平影響。所以服用安非他酮時，通常要在4周后才可能出現明顯效果。患者要遵從醫生的指導，堅持規律服藥，耐心等待藥物起效。

需注意的是，抗抑郁藥物的有效率并不高（通常低于50%），而且有可能出現不良反應，服藥時需密切觀察身體反應，如果4周后仍沒有明顯效果或是出現了身體不適，要向醫生反饋，及時調整用藥。

4.安非他酮治療抑郁癥要多久？

使用安非他酮治療抑郁癥的時間長短，與病情嚴重程度以及對藥物的敏感性相關。通常來說，輕度抑郁癥可能需要1～3個月的治療時間，中度抑郁癥可能需要6～12個月的治療時間，而重度抑郁癥可能需要2～3年或是更久的治療時間。所以在使用安非他酮4周后，如果有明顯效果，需要堅持規律用藥，并且及時向醫生反饋相關癥狀改善程度，由醫生評估治療效果以確定用藥時間。

5.用藥期間要注意什么？

安非他酮應從小劑量開始用藥，逐量加量；每日總量不超過450mg；單次服藥劑量不超過150mg，以避免安非他酮或其代謝物的血藥濃度過高。

用藥期間應避免飲酒，有癲癇病史、腦外傷患者以及其他癲癇易發體質的患者需謹慎用藥；有肝、腎損傷或是心臟疾病者以及老年患者需謹慎用藥；在與其他藥物（如安定、抗抑郁藥、茶堿類、類固醇類藥物等）配伍使用時應謹慎。

癲癇發作者禁用；使用其他含有安非他酮成分藥物者禁用；診斷為貪食癥或厭食癥的患者禁用；對安非他酮或類似成分過敏者禁用；突然戒酒或停用鎮靜劑者禁用。

安非他酮不能與單胺氧化酶（MAO）抑制劑合并應用。單胺氧化酶抑制劑與安非他酮的服用應至少間隔14天。

用藥時如果出現幻覺、錯覺、精神注意力難以集中、偏執和精神錯亂等，應減少藥量或停藥。