膠質母細胞瘤微環境中巨噬細胞極化影響因素的研究進展

【中圖分類號】 R739.41 【文獻標志碼】 A 【文章編號】 1672-7770（2025）02-0219-04

Abstract：Glioblastoma（GBM） is the most aggessive form primary intracranial malignancy inadults，and its shortsurvivaldurationis intricatelylinked totheimmunosuppresiveefects mediatedbythetumor microenvironment. The phenotypic transition tumor-assciatedmacrophages（TAMs）ispivotal in establishing immunosuppressive milieuanddriving the progression the disease.This paper presentsa comprehensivereview pertinent literature andemerging research developments to examine the factors governing macrophage polarization within the GBM microenvironment and the underlying mechanisms involved.

Key words：tumor-associated macrophages；glioblastoma；tumor immune microenvironment；macrophage polarization； immunotherapy

膠質母細胞瘤（glioblastoma，GBM）是成人中惡性程度最高的顱內原發性惡性腫瘤，盡管現有的綜合治療手段不斷進步，患者中位生存期仍僅為15個月，5年生存率小于 。研究表明，包含了腫瘤細胞、多樣化的免疫細胞群體、細胞外基質以及豐富的活性因子網絡的腫瘤微環境（tumormicroenvironment，TME）在GBM的發生發展及侵襲性進展等方面發揮出重大作用[2]。在GBM微環境中，腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associatedmacrophages，TAMs）的極化是一個連續動態的過程，目前主要研究的極化表型有M1（抗腫瘤）和M2（促腫瘤），這兩種表型的動態轉化過程對GBM的免疫逃逸及疾病進展起到決定性作用[3]。本文綜述了GBM微環境中影響TAMs極化的主要因素，為尋找新的免疫治療靶點，改善患者預后提供思路。

1膠質母細胞瘤微環境中的TAMs

GBM微環境是一個復雜的生物系統，TAMs在這個系統中扮演著免疫調控者的角色。一部分TAMs來源于腦固有小膠質細胞，在受到激活后參與到腫瘤進展的過程中；另一部分則是響應GBM釋放的趨化因子，遷移至腫瘤部位并分化成熟的骨髓來源巨噬細胞。隨著GBM的進展，骨髓來源巨噬細胞的比例顯著增加，形成以TAMs為主的腫瘤局部免疫細胞群落。在GBM微環境中，除了TAMs外，還包括多種具有特定功能的免疫細胞，如自然殺傷細胞、髓源性抑制細胞、細胞毒性T淋巴細胞以及調節性T細胞，這些細胞相互作用并共同調控疾病進程[4]。此外，局部缺氧的GBM微環境不僅促進了免疫抑制細胞的招募，還削弱了效應免疫細胞的功能，間接促進了腫瘤的進展[5]

在GBM中，TAMs占據了瘤體質量的 30%～50% ，且TAMs表型的動態轉變對腫瘤的局部侵襲、免疫調節網絡的形成以及化療耐藥性和免疫逃逸具有決定性作用。臨床研究揭示，GBM患者腫瘤內部及瘤周區域存在高比例的促腫瘤（M2）TAMs浸潤，而在促腫瘤（M2）TAMs中，轉化生長因子β1（transforminggrowth factorbeta ）和程序性死亡-配體1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）等免疫檢查點分子顯著上調，它們通過抑制自然殺傷細胞和細胞毒性T淋巴細胞活性促進腫瘤免疫逃逸，導致宿主對GBM的天然和適應性免疫應答受阻，與較差的預后相關[6。因此探究并調控巨噬細胞表型可塑性給制定GBM治療策略提供了新思路。

2TME中影響TAMs極化的關鍵因素

巨噬細胞極化是一個動態過程，抗腫瘤（M1）與促腫瘤（M2）兩種表型并沒有絕對意義上的對立區分，兩者并非相互排斥，而是共存狀態，并且在特定條件下M1與M2之間還可以相互轉化，這種轉化目的是維持組織穩態與機體平衡[7]。而在GBM免疫抑制微環境中，M2 型巨噬細胞的比例上調，增強了腫瘤血管生成，還抑制了免疫系統的抗腫瘤活性，促進了腫瘤進展。這種作用使GBM微環境進一步影響TAMs向M2型極化，打破了原有的免疫平衡，形成了一個正反饋循環，更多的M2型巨噬細胞誘導更強的免疫抑制環境，進而促進更多M2型巨噬細胞的極化。這與GBM患者的高復發率和低生存率有關[8]

2.1GBM微環境中細胞因子與趨化因子網絡調控TAMs極化在GBM微環境中，免疫細胞和腫瘤細胞都能通過分泌細胞因子和趨化因子影響TAMs的極化狀態。GBM分泌的細胞因子，如刺猬信號分子（sonichedgehog，SHH）通過激活Hedgehog信號通路，促進TAMs向M2極化[9]。GBM細胞分泌的多肽，如鈉氫交換蛋白1（sodium/protonexchanger1，NHE-1）、骨橋蛋白、黏蛋白和狹縫引導配體2等也參與了TAMs的促腫瘤（M2）極化過程，研究表明抑制NHE-1的活性能增強巨噬細胞抗癌功能[10]。同時，GBM干細胞釋放巨噬細胞遷移抑制因子、趨化因子CCL2、信號轉導蛋白1、骨膜蛋白等，都能引導TAMs向M2樣表型轉變，影響腫瘤進展和免疫微環境的形成。相反，增強趨化因子CXCL1O表達或利用趨化因子CXCL16CXCL6軸，可以促使TAMs向具有抗腫瘤作用的M1型極化[11]。

在GBM微環境中，星形膠質細胞通過釋放白細胞介素-6（interleukin， 激活信號轉導與轉錄激活因子3（SignalTransducerandActivatorTranscription ）信號通路，促進 TAMs向 M2型表型轉化[12]。此外，TAMs分泌的 刺激GBM細胞產生 和趨化因子CXCL8，并通過NF- 通路與STAT3通路協同作用，使更多TAMs傾向于M2表型極化，從而促進了GBM 的生長[12-13]。此外，星形膠質細胞分泌的集落刺激因子-1（colonystimulatingfactor1，CSF-1）對維持TAMs中促腫瘤M2表型起著關鍵作用。實驗表明，使用米諾環素或CSF-1受體抑制劑PLX3397能夠減少GBM模型中腫瘤細胞數量[11]。

綜上，研究腫瘤細胞和免疫細胞分泌的因子對TAMs極化的調控，為免疫治療提供理論依據和創新思路。

2.2外泌體在TME中調控TAMs極化外泌體作為一種關鍵的細胞間通信媒介，在GBM微環境中對TAMs極化的調控至關重要。外泌體通過轉運包含微小RNA（microRNA，miRNA）和長鏈非編碼RNA（longnon-codingRNA，lncRNA）在內的非編碼RNA分子，在GBM的發展過程中起到了核心作用。例如，miR-451、miR-21以及miR-1246等特定miRNA通過靶向調節下游基因表達，顯著地影響了TAMs的功能狀態和GBM的惡性進程。其中，miR-21、miR-214-5p通過上調IL-6和TGF-βI表達直接促進了M2型巨噬細胞極化；而miR-1246則通過下調端粒重復結合因子2表達來阻止M2型TAMs分化[14]。同時，GBM釋放的精氨酸酶-1（arginase-1，ARGI）外泌體能逆轉M1型巨噬細胞向M2型轉變，并增強其促腫瘤活性[10]。另外，miRNA-124 具有協同抗腫瘤效應，既能抑制GBM細胞生長又能防止M2型小膠質細胞極化[15]

不同生理病理條件下膠質瘤細胞分泌的外泌體成分及功能差異明顯。缺氧誘導膠質瘤外泌體（hypoxia-inducedgliomaexosomes，H-GDEs）表現出強烈的誘導M2型巨噬細胞極化的趨勢，這與缺氧時miR-1246高表達，激活STAT3信號通路并抑制NF- B信號途徑有關[14]。此外，H-GDEs內 1L-6 與miR-155-3p形成的正反饋回路進一步增強了M2型極化。miR-155通過負調控關鍵轉錄因子CCAAT/增強子結合蛋白 ，C/E B P和細胞因子信號抑制子6等抗炎蛋白促使巨噬細胞轉化為抗腫瘤M1表型。已有研究采用藥物遞送系統如病毒凝膠遞送 miR-155 抑制劑至TAMs內部，可有效驅動TAMs向抗腫瘤表型轉化，從而揭示了精確調控 miRNA以改善免疫療法效果的可能性[16]

盡管已有多項研究探討了外泌體及其miRNA在GBM-TAMs互作中的作用，但具體調控機制及成果轉化仍面臨挑戰。未來研究需深入探索這些機制，為膠質母細胞瘤的個體化和靶向治療提供理論基礎與創新策略。

2.3代謝重編程對TAMs極化轉變的影響在GBM微環境中，巨噬細胞的極化狀態轉變受自體代謝影響。M1和M2型巨噬細胞在分化后顯示出不同的代謝特征：M1型巨噬細胞主要依賴有氧糖酵解生成活性氧，而M2型巨噬細胞則主要通過氧化磷酸化和脂肪酸氧化獲取能量[17]。GBM 微環境中，脂質代謝對TAMs的極化狀態起著關鍵作用。清道夫受體CD36介導的脂質攝取過程觸發了一系列信號通路，如STAT6和 通路的激活，這些通路促進了M2型TAMs的形成[18-19]。此外，受體相互作用蛋白激酶3（receptorinteractingproteinkinase3，RIPK3）對脂肪酸代謝的正向調控也影響TAMs向M2型轉化[20]。基于上述機制，針對M2型TAMs的脂肪酸氧化通路進行靶向干預，理論上可以阻止其向免疫抑制性的M2極化，并誘導其向抗腫瘤的M1表型轉化。然而，脂肪酸氧化水平與TAMs極化的關系并非簡單的單向聯系。一方面，已有研究揭示脂肪酸氧化增強與M2極化的關聯[20]；另一方面，研究也表明脂肪酸氧化減弱也可能導致M2表型的形成，例如天冬氨酸蛋白水解酶-1（asparticpeptidase1，Caspase-1）通過影響線粒體功能，抑制中鏈酰基輔酶a脫氫酶（medium-chainAcyl-CoA dehydrogenase，MCAD）活性，進而導致TAMs內脂肪酸氧化受限、脂滴積累，進而誘發促腫瘤表型[21]。針對脂肪酸氧化對TAMs極化狀態的影響，不同的研究人員持有不同的觀點，需要進一步深入研究。

不同研究對脂肪酸氧化影響TAMs極化的見解不一，需進一步探究其機制，以期通過利用TAMs的代謝重編程，重建有利的腫瘤免疫微環境并增強抗腫瘤免疫反應。

2.4缺氧與低pH值環境下調控TAMs極化在GBM微環境中，缺氧和低pH值作為關鍵因素，調控著TAMs的極化狀態和分布。正常氧合區域中，M1型巨噬細胞占主導，并展示出強烈的抗癌活性。在低氧和低 $＼mathrm{＼pH}$ 值的GBM微環境區域中，M2型巨噬細胞則更容易被招募并累積，凸顯了氧氣供應不足和酸堿度失衡對巨噬細胞表型轉換的重要性[14，16]

首先，低氧條件能夠刺激轉化生長因子 （ transforminggrowthfactoralpha，TGF- σ？α？α？α？α ）誘導骨膜蛋白表達增加，從而提高TAMs向腫瘤部位遷移的能力。有研究發現，缺氧不僅通過整合素" 信號途徑有效吸引M2型TAMs進入腫瘤微環境，而且還可直接推動巨噬細胞趨向M2型轉化[22]。同時低氧條件下GBM細胞分泌的IL-33能夠招募并激活循環和常駐中的TAMs，從而形成促腫瘤環境。此外，缺氧誘導因子-1信號通路經由精氨酸甲基轉移酶（argininemethyltransferase，PRMTs）激活，促進了TAMs向腫瘤集聚，加快了GBM的發展進程，揭示了缺氧在招募TAMs和驅動M2型極化機制[23]。另外，低pH環境也與巨噬細胞極化密切相關，TAMs線粒體中 M C A D 活性的降低導致TAMs分泌乳酸增多，造成TME中pH值的降低和抑制了其他免疫細胞的功能，進一步促進M1型TAMs向M2型極化，創造有利于腫瘤生長的免疫抑制環境[24-25]。這一現象對于理解膠質母細胞瘤內環境復雜性以及免疫逃逸機制具有重要意義。

3總結

TAMs極化在GBM微環境中的作用已成為腫瘤免疫學研究的重點領域。在GBM微環境中，巨噬細胞主要向促進腫瘤生長和免疫抑制的M2型極化偏斜，這一過程受多種因素調控，包括細胞因子、趨化因子、外泌體、TAMs代謝途徑以及缺氧和酸性環境。

現有研究揭示了TAMs極化對GBM進展的影響，如免疫抑制、腫瘤血管生成等，但在深入了解其調控機制、開發靶向治療策略、發現臨床相關生物標志物以及實現從基礎研究到臨床應用的轉化等方面仍面臨挑戰。研究需解析TAMs極化的分子機制、尋求有效逆轉其M2型向M1型的手段，并尋找能在血液或腦脊液中反映TAMs極化狀態的標志物。最后，將實驗室研究成果轉化成臨床可用的治療方法也是一個難題，特別是如何突破血腦屏障，有效操縱巨噬細胞在GBM微環境中的極化以改善治療效果。當前研究已取得一定進展，但仍處在發展階段，需要更多實驗證據。未來，深入探究巨噬細胞極化的影響因素及調控方式有望為高級別膠質瘤的個體化診療提供創新思路和技術手段，從而改善GBM患者的預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：楊曉雄負責起草文章，分析、解釋數據；劉軒辰負責查閱文獻和論文數據采集；張晉偉負責統計分析；吉宏明負責獲取研究經費，行政技術或材料支持、指導；王春紅負責課題監管與指導，文章的審閱及修訂。

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（收稿2024-07-03修回2024-08-29）