鐵死亡與膠質(zhì)瘤放化療敏感性相關(guān)研究進(jìn)展

Abstract：Feroptosis isanew typeofcell death characterized by lipid peroxidationand reactiveoxygen species （ROS）accumulation.A large number of studies show that ferroptosis plays an important role in the occurrence and developmentof various tumors.Itiscurrentlybelievedthat targeting feroptosiscan inhibittumor growthandincrease the sensitivityof various tumors toradiotherapyand chemotherapy.refore，inducing ferroptosis expands tumor treatment strategies.Gliomaisthe mostcommon brain tumorinadults.Surgicalresectioncombined with postoperative adjuvantradiotherapyand chemotherapyisthe standard treatment strategyHowever，thetherapeuticeffectis poor.In recent years，researchonferoptosis hasfoundthatitregulates gliomaradiotherapysensitivitybyinhibiting glutathione synthesisand promoting lipid peroxidation.Activating ferroptosis may becomeanew target for drugs，which may help improvethe prognosis of glioma patients.Thisarticlereviews the latestresearch progressand potential mechanismsof feroptosis inglioma，andsystematicallydiscuses theapplicationprospectsof targetingferroptosis toimprove patient survival，aiming to provide a theoretical basis for exploring new strategies for glioma treatment.

Key words：glioma；ferroptosis；radiotherapy；chemosensitivity

膠質(zhì)瘤占中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的 81% ，是最常見、侵襲性最強(qiáng)的原發(fā)性腦腫瘤[1]。目前手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后輔助放化療是膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療策略。然而，因手術(shù)難以完全切除腫瘤組織以及血腦屏障（blood-brainbarrier，BBB）所致腦內(nèi)抗腫瘤藥物有效濃度低下，高級(jí)別膠質(zhì)瘤的預(yù)后較差、復(fù)發(fā)率高，特別是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）的中位生存期僅為15個(gè)月[2]。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）聯(lián)合放療作為膠質(zhì)瘤術(shù)后主要的輔助治療策略，其療效有待進(jìn)一步提高[3]。活性氧（reactive oxygen species，ROS）是調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生和腫瘤進(jìn)展的重要活性分子，ROS積累到細(xì)胞毒性水平時(shí)其可以產(chǎn)生抗腫瘤作用[4]。研究表明，鐵死亡在抗惡性侵襲性腫瘤耐藥機(jī)制中發(fā)揮重要作用[5]。大量研究顯示，靶向鐵死亡可抑制腫瘤生長并增加多種腫瘤對(duì)放射治療及化療的敏感性。現(xiàn)就誘導(dǎo)鐵死亡抑制膠質(zhì)瘤生長的研究進(jìn)展及其調(diào)控膠質(zhì)瘤放化療敏感性的作用機(jī)制與關(guān)鍵靶點(diǎn)作一綜述。

1鐵死亡與膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展

鐵死亡是一種特殊的程序性細(xì)胞死亡方式。細(xì)胞內(nèi)鐵超載、脂質(zhì)過氧化以及半胱氨酸/谷胱甘肽（Cys/GSH）、胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體（cystine/glutamate antiporter system，system ）和谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathioneperoxidase4，GPX4）的失活是鐵死亡發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[6]。鐵離子通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（transferrin-R，TFR）結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)到腦組織，通常以三價(jià)鐵的形式進(jìn)入腦細(xì)胞，是神經(jīng)元DNA合成、氧化磷酸化、神經(jīng)遞質(zhì)生成和氧運(yùn)輸?shù)戎袠屑?xì)胞代謝過程中必不可少的因子。然后被金屬還原酶STEAP3還原成二價(jià)鐵，細(xì)胞內(nèi)蓄積的二價(jià)鐵會(huì)產(chǎn)生能促使含多不飽和脂肪酸磷脂（PUFA-PL）過氧化反應(yīng)的芬頓反應(yīng)（Fenton反應(yīng)）生成 ROS， 。目前研究認(rèn)為，細(xì)胞抗氧化系統(tǒng)至少有三種，如位于細(xì)胞質(zhì)和線粒體的GPX4、位于線粒體內(nèi)膜的二氫乳清酸脫氫酶（DHODH），以及定位于質(zhì)膜的鐵死亡抑制蛋白1（FSP1），而當(dāng)細(xì)胞氧化與抗氧化系統(tǒng)失調(diào)即導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生鐵死亡[]。近年來對(duì)鐵死亡的深入研究表明[8]，鐵死亡相關(guān)基因GPX4、SLC7A11基因在GBM中表達(dá)高于正常腦組織和低級(jí)別膠質(zhì)瘤，這提示鐵死亡可能與膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，且GBM預(yù)后不良可能與鐵死亡有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNACDK14（circCDK14）通過miR-3938/PDGFRA軸抑制了膠質(zhì)瘤細(xì)胞鐵死亡，促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移、侵襲和增殖[9。溶質(zhì)載體家族1成員5（SLC1A5）是氨基酸載體家族的重要成員之一，其介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺的攝取，研究表明SLC1A5是膠質(zhì)瘤鐵死亡的抑制因子，SLC1A5過表達(dá)可刺激GPX4的表達(dá)，進(jìn)而緩解腫瘤高代謝狀態(tài)下的氧化應(yīng)激損傷，從而促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖和侵襲[10]。抑癌基因 p53 位于17號(hào)染色體的短臂，其可通過抑制SLC7A11的表達(dá)來促進(jìn)鐵死亡，而MDM2和MDMX是腫瘤抑制因子 p53 的負(fù)調(diào)節(jié)因子。研究[1]顯示MDM2-MDMX復(fù)合物以不依賴 p53 的方式，通過改變過氧化物酶體增殖激活受體 的活性來調(diào)節(jié)脂質(zhì)過氧化，從而導(dǎo)致GBM細(xì)胞鐵死亡以抑制腫瘤侵襲、進(jìn)展。

2鐵死亡與膠質(zhì)瘤放療敏感性

放射治療是膠質(zhì)瘤患者的重要治療手段，其通過電離輻射導(dǎo)致細(xì)胞DNA單鏈或雙鏈斷裂從而使細(xì)胞增殖周期停滯、衰老及死亡。ROS被認(rèn)為是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)劑，適度水平的ROS對(duì)人體多種細(xì)胞功能是必需的，而ROS的異常升高會(huì)導(dǎo)致多種病理學(xué)狀態(tài)且其水平影響腫瘤細(xì)胞的生長、增殖及放療敏感性[12]。HACE1是一種E3泛素蛋白連接酶，其異常表達(dá)已被證明與不同腫瘤生長、增殖有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)HACE1通過激活NRF2顯著降低細(xì)胞內(nèi)ROS水平，進(jìn)而導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞惡性表型增強(qiáng)和放射敏感性降低[13]。放療敏感性主要受細(xì)胞耗氧水平、細(xì)胞分化階段以及DNA損傷后細(xì)胞修復(fù)能力等方面影響[14]，因此針對(duì)膠質(zhì)瘤放射增敏的機(jī)制主要在于誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡、調(diào)控DNA損傷修復(fù)及細(xì)胞周期變化。鐵死亡是以ROS和脂質(zhì)過氧化物蓄積為特征的細(xì)胞死亡方式，故鐵死亡調(diào)控膠質(zhì)瘤放療敏感性有其理論基礎(chǔ)。目前已知放射治療可誘導(dǎo)多種細(xì)胞死亡，如壞死、凋亡、自噬、有絲分裂障礙和衰老等。近期研究表明，鐵死亡同樣是放射線誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的一種方式，如鐵死亡抑制劑鐵抑素-1被發(fā)現(xiàn)比凋亡抑制劑（Caspase廣譜抑制劑Z-VAD-FMK）和壞死凋亡抑制劑（Necrostatin-1S）更快地恢復(fù)了誘導(dǎo)放療后細(xì)胞存活率[15]。本文將從鐵死亡谷胱甘肽合成以及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)過氧化兩個(gè)方面闡述鐵死亡調(diào)控膠質(zhì)瘤放療敏感性。

2.1谷胱甘肽合成與放療敏感性systemxc＼GPX4途徑是鐵死亡中的經(jīng)典抗氧化體系。抑制systemxc-可抑制GSH合成途徑導(dǎo)致細(xì)胞氧化應(yīng)激以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡。目前大多數(shù)放療增敏劑缺乏腫瘤特異性，而systemxc的輕鏈亞基溶質(zhì)載體家族7成員11（SLC7A11）在多數(shù)腫瘤中有較高表達(dá)水平，且只在少數(shù)正常組織中表達(dá)[16]。SLC7A11過度表達(dá)被發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞GSH合成增加，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷而導(dǎo)致放化療抵抗[17]，因此，靶向SLC7A11蛋白的鐵死亡誘導(dǎo)劑可特異性增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的放療敏感性，并減少正常組織的輻射損傷；Erastin、柳氮磺吡啶、索拉非尼等鐵死亡誘導(dǎo)劑可增加膠質(zhì)瘤細(xì)胞放療敏感性[18]。目前探討鐵死亡與膠質(zhì)瘤放療敏感性的研究較少，但靶向SLC7A11以抑制谷胱甘肽合成以放療增敏頗具前景。目前已發(fā)現(xiàn)多種藥物可通過SLC7A11靶點(diǎn)誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞鐵死亡，如有研究發(fā)現(xiàn)肉豆蔻木脂素通過阻斷 p65 蛋白磷酸化抑制 信號(hào)的激活，并通過Slug-SLC7A11信號(hào)通路誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞鐵死亡[19]。馬錢子堿被證明通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)ATF3上調(diào)并轉(zhuǎn)位入核。ATF3一方面通過上調(diào)NADPH氧化酶4（NOX4）和SOD1產(chǎn)生 ，另一方面通過下調(diào)過氧化氫酶和 SLC7A11防止 降解。隨后， 促進(jìn)馬錢子堿誘導(dǎo)的鐵積累和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體上調(diào)及脂質(zhì)過氧化，從而促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞鐵死亡[20]。亦有研究報(bào)道，核因子 kB激活蛋白（nuclear factor kB activatingprotein，NKAP）與 m6A 結(jié)合后，招募剪接因子脯氨酸和富含谷氨酰胺（SFPQ）識(shí)別剪接位點(diǎn)，然后對(duì)SLC7A11轉(zhuǎn)錄本進(jìn)行轉(zhuǎn)錄終止位點(diǎn)（TTS）剪接事件和最后一個(gè)外顯子的保留，通過 m（6）A 依賴的方式促進(jìn)SLC7A11mRNA剪接，保護(hù)GBM細(xì)胞免受鐵死亡[21]。筆者認(rèn)為，通過靶向 SLC7A11協(xié)同放療誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡具有應(yīng)用前景，當(dāng)這類鐵死亡誘導(dǎo)劑作為放療增敏劑時(shí)，放射線可產(chǎn)生ROS導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞過氧化和死亡，以SLC7A11為靶點(diǎn)的鐵死亡誘導(dǎo)劑還可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞氧化應(yīng)激產(chǎn)生大量ROS以進(jìn)一步改善放療療效。

2.2脂質(zhì)過氧化與膠質(zhì)瘤放療敏感性 射線和X線通常通過羥基自由基中間體產(chǎn)生殺傷作用，多不飽和脂肪酸（polyunsaturatedfattyacid，PUFA）能夠?qū)⒘u基自由基穩(wěn)定結(jié)合在雙烯丙基位置從而發(fā)生過氧化反應(yīng)[22]。而當(dāng)磷脂PUFA（PUFA-phospholipid，PUFA-PL）過氧化超過細(xì)胞抗氧化系統(tǒng)能力時(shí)則導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡，因此鐵死亡可能通過脂質(zhì)過氧化與放射治療療效產(chǎn)生協(xié)同作用。研究表明脂質(zhì)代謝的改變可能介導(dǎo)GBM對(duì)放療的抵抗[23]，而脂質(zhì)過氧化也對(duì)放射敏感性產(chǎn)生顯著影響[24]。神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的PUFA水平遠(yuǎn)高于正常腦組織，而膠質(zhì)瘤細(xì)胞在脂質(zhì)代謝過程中會(huì)適當(dāng)減少脂質(zhì)過氧化以避免鐵死亡。值得注意的是，酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4（ACSL4）蛋白表達(dá)水平在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)降低，Cheng等[25]發(fā)現(xiàn)ACSL4的敲低可減少神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的鐵死亡并刺激細(xì)胞增殖。上述研究證明，膠質(zhì)瘤與正常組織在脂質(zhì)代謝方面存在諸多差異。Ye等[26]發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞培養(yǎng)、異種移植小鼠研究和患者來源異種移植物和腫瘤切片培養(yǎng)物中，鐵死亡誘導(dǎo)劑咪唑酮艾拉斯汀（imidazoleketoneeraetin，IKE）通過增強(qiáng)輻射對(duì)細(xì)胞質(zhì)脂質(zhì)過氧化性的影響，使細(xì)胞系PUFA磷脂過氧化性副產(chǎn)物溶血磷脂顯著增加而充當(dāng)放射增敏劑，從而引起細(xì)胞死亡。這進(jìn)一步說明，鐵死亡誘導(dǎo)劑可增強(qiáng)輻射對(duì)細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化作用從而起到放療增敏的作用。目前已發(fā)現(xiàn)多種藥物通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞鐵死亡。GPX4屬于谷胱甘肽過氧化物酶家族，能顯著降低磷脂過氧化物水平、抑制脂質(zhì)過氧化、調(diào)節(jié)細(xì)胞鐵死亡，是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[2]。布洛芬被發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)外均可抑制GBM細(xì)胞的生長增殖，并伴隨細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化水平的升高，從而促進(jìn)GBM細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。機(jī)制研究顯示，其通過核因子E2相關(guān)因子2（nuclearfactorE2relatedfactor2，Nrf2）調(diào)節(jié)氧化還原蛋白GPX4表達(dá)，抑制GBM細(xì)胞脂質(zhì)過氧化，從而誘導(dǎo)GBM細(xì)胞發(fā)生鐵死亡[28]。抗瘧藥-青蒿琥酯（artesunate，ART）在多種癌癥中表現(xiàn)出抗腫瘤活性，研究發(fā)現(xiàn)ART處理膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞后可觀察到鐵死亡的特征性改變，諸如GSH耗竭、脂質(zhì)過氧化和鐵超載，且ART處理組GPX4蛋白水平低于對(duì)照組，而機(jī)制探索研究顯示ART通過調(diào)節(jié)p38和ERK信號(hào)通路抑制GPX4蛋白水平，進(jìn)而誘導(dǎo)GBM細(xì)胞發(fā)生鐵死亡[29]。基于GBM 細(xì)胞系U87和A172 的研究表明，雙氫青蒿素（DHA）顯著降低GPX4蛋白水平，而總ROS和脂質(zhì)ROS顯著升高，該效應(yīng)可通過鐵死亡抑制劑逆轉(zhuǎn)，提示GPX4是DHA激活GBM鐵死亡的關(guān)鍵靶點(diǎn)[30]。另有研究發(fā)現(xiàn)，GBM細(xì)胞系U251和U87經(jīng)二氫丹參酮I（DHI）處理后，GPX4表達(dá)水平降低、ACSL-4表達(dá)水平升高，且鐵死亡抑制劑可逆轉(zhuǎn)該效應(yīng)[22]，這證明DHI通過上調(diào)ACSL4、下調(diào)GPX4表達(dá)而促進(jìn)鐵死亡，進(jìn)而抑制GBM細(xì)胞增殖。綜上所述，目前已有相關(guān)研究將IR、脂質(zhì)過氧化與鐵死亡聯(lián)系在一起，但大多研究僅發(fā)現(xiàn)了藥物通過脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)鐵死亡，未來仍需要通過多組學(xué)的研究方法進(jìn)一步探索膠質(zhì)瘤細(xì)胞脂質(zhì)過氧化與放療增敏的形式與機(jī)制。

3鐵死亡與膠質(zhì)瘤化療敏感性

化療是腫瘤患者的重要治療方式，而獲得性耐藥往往影響患者預(yù)后。目前大量研究已發(fā)現(xiàn)，多種藥物可以誘導(dǎo)鐵死亡以增強(qiáng)腫瘤患者化療敏感性。七氟醚被發(fā)現(xiàn)通過增加ROS水平和鐵離子濃度，下調(diào)GPX4蛋白表達(dá)水平、上調(diào)轉(zhuǎn)鐵蛋白、鐵蛋白和Beclin-1及ATF4-CHAC1通路誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞鐵死亡[31]。三結(jié)構(gòu)域蛋白家族（TRIMs）在細(xì)胞凋亡、分化、代謝及免疫應(yīng)答等過程中發(fā)揮重要作用，作為一類泛素E3連接酶，其介導(dǎo)了內(nèi)源性蛋白經(jīng)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的降解。研究發(fā)現(xiàn)，TRIM7通過K48連接鏈結(jié)合并泛素化核受體輔助活化因子4（nuclearreceptorcoactivator4，NCOA4），從而減少NCOA4介導(dǎo)的人GBM細(xì)胞的鐵自噬和鐵死亡，且研究人員進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)敲除TRIM7提高了GBM細(xì)胞對(duì)TMZ 的敏感性[32]。另有研究顯示，長鏈非編碼RNA（longnon-codingRNA，lncRNA）ATXN8OS可通過ADAR/GLS2通路促進(jìn)鐵死亡，進(jìn)而提高膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì) TMZ 的敏感性[33]。RSL3是一種GPX4的抑制劑，能夠抑制半胱氨酸和谷氨酸酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，進(jìn)而抑制GSH的合成，亦是一種鐵死亡激活劑。研究發(fā)現(xiàn)RSL3可以提高GBM對(duì)TMZ的敏感性，其機(jī)制為RSL3下調(diào)參與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymaltransition，EMT）調(diào)控的關(guān)鍵基因、有效降低GBM細(xì)胞的遷移能力，聯(lián)合TMZ可增強(qiáng)其對(duì)GBM細(xì)胞的抑制效應(yīng)[34]。

4總結(jié)

綜上所述，膠質(zhì)瘤患者目前標(biāo)準(zhǔn)的治療策略為手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放化療，但患者普遍生存期較短，生存質(zhì)量較差，因此臨床上迫切需要一種全新的治療策略以改善膠質(zhì)瘤患者預(yù)后。鐵死亡是程序性細(xì)胞死亡的一種形式，表現(xiàn)為鐵的蓄積和脂質(zhì)過氧化。鐵死亡誘導(dǎo)劑可通過抑制谷胱甘肽合成、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞放療敏感性，并且相關(guān)研究已發(fā)現(xiàn)其亦可增強(qiáng)化療藥物的治療效果。但靶向鐵死亡的藥物在臨床中是否具有高特異性以及對(duì)不良反應(yīng)仍需要更多臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。總之，誘導(dǎo)鐵死亡可能為膠質(zhì)瘤的治療創(chuàng)造新的機(jī)會(huì)，改善膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：賀家凱負(fù)責(zé)起草文章、查閱文獻(xiàn)、論文數(shù)據(jù)采集及分析；孫鵬飛負(fù)責(zé)課題監(jiān)管與指導(dǎo)，文章的審閱及修訂。

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（收稿2024-03-15修回2024-05－24）