Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

【中圖分類號】 R739.41；R651 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 B 【文章編號】 1672-7770（2025）02-0233-04

Abstract：ObjectiveTo report acase of neurofibromatosis type2and itstreatment.MethodsTheclinical dataof a patient with neurofibromatosis type2 admited to the Department of Neurosurgery，Nanjing BenQ Hospital in August 2O23wereanalyzed retrospectively，and therelated literatureswere reviewed.ResultsThe patient presented with progressive hearing loss of the left ear，tinnitusand left facial swelling.The imaging examination resultsshowthat multiplescatered lesionsinthepatient’sbody.Thepatient hadagood therapeuticeffect after multiple operations.ConclusionsAs neurofibromatosis type2 isan autosomal dominant genetic disease，early detection，earlytreatmentandregularfolow-upshouldbedoneforthis kindof patients.Themain treatmentforthis disease is surgery，but due totheextensiveinvolvement of tumors，multidisciplinary treatment isultimately required.

Key words：neurofibromatosis type 2；meningioma；acoustic neuroma

Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤病（neurofibromatosistype2，NF2）是一種罕見、可累及全身多個(gè)器官、表現(xiàn)為多種腫瘤類型的常染色體顯性遺傳病[1-2]。NF2臨床多表現(xiàn)為雙側(cè)的聽神經(jīng)瘤，常伴有多發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，腫瘤類型可為神經(jīng)鞘瘤、腦膜瘤、星形細(xì)胞瘤等[3]。NF2患者的聽力下降往往是迫使其就醫(yī)的主要原因，NF2在早期可起病隱匿。NF2的發(fā)病率約為 ，致殘率高，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[3]。NF2的常規(guī)治療是手術(shù)[4-5]，立體定向放射治療（stereotacticradiosurgery，SRS）[]及靶向藥物治療[7]同樣也發(fā)揮了一定的作用。本文回顧性分析南京明基醫(yī)院2023年8月收治的1例主要侵犯神經(jīng)系統(tǒng)的NF2青年患者，該患者經(jīng)過三次手術(shù)后治療效果良好。現(xiàn)報(bào)告如下。

1一般資料

患者男性，21歲，在讀學(xué)生，主訴“左耳耳鳴伴聽力進(jìn)行性下降6月余”于2022年8月6日由南京明基醫(yī)院門診入院。患者兒時(shí)發(fā)現(xiàn)左側(cè)面部隆起，逐漸出現(xiàn)輕度左側(cè)耳耳鳴。10余年前患者右側(cè)顳部出現(xiàn)黃豆大小腫塊，至看診時(shí)頭部腫塊約 ，高于頭皮約 以上癥狀均未引起患者重視，未曾就醫(yī)治療。6個(gè)月前患者出現(xiàn)進(jìn)行性加重的左側(cè)耳鳴及聽力下降，同時(shí)右側(cè)耳開始出現(xiàn)耳鳴及聽力下降。左側(cè)進(jìn)行性聽力的下降是促使患者就診的關(guān)鍵因素。查體：神志清，精神佳，格拉斯哥昏迷指數(shù)（Glasgowcomascale，GCS）評分15分，E4V5M6，右側(cè)顳頂枕部可觸及腫物，質(zhì)軟，活動性一般，無觸痛，無破潰。左側(cè)面頰隆起，范圍約 ，無紅腫，無壓痛，無波動感。左側(cè)耳聽力較右側(cè)明顯下降。四肢肌力5級，肌張力不高。影像學(xué)檢查提示多發(fā)腫瘤。

2結(jié)果

影像學(xué)檢查提示患者顱內(nèi)、翼腭窩、頭皮下、頸、胸、腰及骶尾部散在占位（圖1）。患者行3次手術(shù)依次切除了左側(cè)聽神經(jīng)瘤、左側(cè)顳窩腦膜瘤、左側(cè)翼腭窩區(qū)神經(jīng)鞘瘤、C2-7髓內(nèi)室管膜瘤、頸椎椎管內(nèi)髓外神經(jīng)鞘瘤及右側(cè)顳頂枕部皮下神經(jīng)鞘瘤（圖2、圖3）。術(shù)后病理結(jié)果顯示左側(cè)橋小腦角區(qū)、左側(cè)翼腭窩、右側(cè)顳頂枕部頭皮下及頸椎管內(nèi)髓外的腫瘤為神經(jīng)鞘瘤，左側(cè)顳窩腫瘤為腦膜瘤，頸椎管內(nèi)髓內(nèi)腫瘤為室管膜瘤。

A：MRI 提示患者左側(cè)顳下、翼腭窩占位；B：MRI 增強(qiáng)提示患者雙側(cè)橋小腦角區(qū)占位，以左側(cè)為主，腦干及第四腦室嚴(yán)重受壓；C：MRI 增強(qiáng)提示患者左側(cè)顳窩占位；D：CT提示患者右側(cè)顳頂枕部皮下占位； 提示患者頸椎椎管內(nèi)髓外多發(fā)占位；F：MRI 提示患者頸髓內(nèi)占位； 提示患者腰、骶多發(fā)占位

A、B：第一次手術(shù)（切除左側(cè)聽神經(jīng)瘤）在分塊切除左側(cè)聽神經(jīng)瘤后，發(fā)現(xiàn)在面、三叉及后組顱神經(jīng)上存在多個(gè)類似“葡萄串\"一樣的腫瘤包裹在神經(jīng)上；C：第二次手術(shù)切除翼腭窩區(qū)神經(jīng)鞘瘤；D、E：第三次手術(shù)切除頸椎椎管內(nèi)髓內(nèi)、外腫瘤

全切除患者左側(cè)翼腭窩神經(jīng)鞘瘤、左側(cè)聽神經(jīng)瘤、左側(cè)顳窩腦膜瘤、頸髓內(nèi)室管膜瘤、頸髓外神經(jīng)鞘瘤及右側(cè)顳頂枕部頭皮下神經(jīng)鞘瘤 圖3術(shù)后影像

3討論

神經(jīng)纖維瘤病（neurofibromatosis，NF）為一類遺傳病，包括神經(jīng)纖維瘤病I型、Ⅱ型及神經(jīng)鞘瘤病。NF1較為常見，占NF的 96% ，特點(diǎn)是引起皮膚及周圍神經(jīng)病變。NF2和神經(jīng)鞘瘤病較為罕見分別占NF的 3% 及 1% 。NF2是以雙側(cè)聽神經(jīng)瘤伴或不伴顱內(nèi)多發(fā)腦膜瘤及周圍神經(jīng)病變?yōu)樘攸c(diǎn)的一種罕見病8，患者多20歲起病，也有患者幼年時(shí)被發(fā)現(xiàn)，基本上所有患者均發(fā)展為深度的耳聾，生存質(zhì)量很差[9]。患者的平均壽命受疾病的嚴(yán)重程度、發(fā)病年齡、手術(shù)及放化療的影響，近些年來有所提升但仍舊十分悲觀。1997年曼徹斯特診斷標(biāo)準(zhǔn)曾為NF2的常用標(biāo)準(zhǔn)，但在某些情況下其延遲了患者的治療，因此被多次修訂。目前臨床上常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)是，滿足以下任意一個(gè)情況：（1）雙側(cè)聽神經(jīng)瘤；（2）家族史加上單側(cè)聽神經(jīng)瘤；（3）家族史加上如下兩種或是兩種以上的病變：腦膜瘤、膠質(zhì)瘤、神經(jīng)纖維瘤、神經(jīng)鞘瘤及晶狀體渾濁。2022年診斷標(biāo)準(zhǔn)再次更新，為NF2的診斷及治療提供了新的方向[10-12]。基因檢測在NF2的診斷中起著重要的作用，尤其是在幼兒患者、有家族史的患者，特別是NF2的典型癥狀尚未明顯出現(xiàn)時(shí)。

NF2多發(fā)展為雙側(cè)聽神經(jīng)鞘瘤，發(fā)生腦膜瘤的概率在80% ，而約 的患者會發(fā)生髓內(nèi)室管膜瘤，一部分患者還可表現(xiàn)為眼部特征包括晶狀體渾濁、視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤等。盡管NF2引起的腫瘤大多是良性的，但是腫瘤好發(fā)于顱內(nèi)，且大多數(shù)腫瘤進(jìn)行生長，如果不干涉腫瘤的生長，患者可能因腦干受壓或是梗阻性腦積水的發(fā)生而死亡[13]雖然NF2的腫瘤發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，但普遍認(rèn)為是q22 基因突變或者遺傳導(dǎo)致抑癌蛋白Merlin功能損失引起了腫瘤的發(fā)生[14-16]。NF2 基因包含17個(gè)外顯子，通過編碼Merlin蛋白激活抗有絲分裂信號，抑制致癌基因的表達(dá)[17]，因此Merlin蛋白的功能缺失導(dǎo)致不受控制的有絲分裂，引起了腫瘤的發(fā)生，尤其在神經(jīng)系統(tǒng)之中誘發(fā)腫瘤。通常來說，某個(gè)家庭通過遺傳的方式傳遞NF2基因，其成員具有相同位置及類型的NF2變異[18]。但本例患者無明顯家族史，通過詢問患者的家庭狀況，了解到其家族中不存在類似疾病，故其腫瘤的發(fā)生可能與q22基因突變相關(guān)[19]。研究發(fā)現(xiàn)，NF2患者在疾病的嚴(yán)重程度上可以存在很大區(qū)別，這可能與腫瘤基因的來源相關(guān)[20]。NF2在成人中的典型臨床癥狀為頭痛、癲癇、聽力的下降及耳鳴，兒童患者的早期癥狀通常以非第八對顱神經(jīng)受損表現(xiàn)為主，可以是眼部疾病也可以是脊髓受損表現(xiàn)，因此成人和兒童的表現(xiàn)大不相同[21]。如果患者被更早地診斷，就可以更早地實(shí)施干預(yù)以期更好的預(yù)后[22]

NF2的治療包括臨床觀察、手術(shù)、放射治療及藥物治療等，但其主要治療方式是手術(shù)，手術(shù)切除能有效控制腫瘤帶來的不利影響[23-25]。手術(shù)旨在切除較大的腫瘤以緩解腦受壓、解除顱內(nèi)高壓及保護(hù)神經(jīng)功能[26-27]。本例患者較為年輕，且對預(yù)后及生活質(zhì)量要求很高。面對如此多的腫瘤，需要考慮如何制定治療計(jì)劃才能讓患者收獲最大，因此手術(shù)切除左側(cè)橋小腦角區(qū)的病變是當(dāng)務(wù)之急。

患者的腦干及第四腦室受壓嚴(yán)重，其很有可能在短時(shí)間內(nèi)病情急劇加重或者因梗阻性腦積水的發(fā)生而命懸一線（圖1B）。在第一次手術(shù)中，主刀醫(yī)師選擇乙狀竇后入路切除了該患者顱內(nèi)左側(cè)聽神經(jīng)瘤，解剖保留了面神經(jīng)，解除了腦干及第四腦室的受壓情況，全切除了威脅患者生命的腫瘤（圖2A、B）。患者術(shù)后存在短暫的周圍性面癱，該癥狀在第三次手術(shù)的時(shí)候幾乎消失；而患者左側(cè)耳的聽力情況不容樂觀，術(shù)前由于腫瘤的壓迫，患者已出現(xiàn)左側(cè)耳聽力的嚴(yán)重下降，術(shù)后檢查提示患者的左側(cè)耳聽力沒有得到明顯改善。本次病例暫時(shí)沒有處理患者右側(cè)橋小腦區(qū)的病變，而是選擇臨床觀察。一方面腫瘤體積較小，其尚未對腦干及周圍組織產(chǎn)生明顯的壓迫；另一方面患者需要較為清晰的聽力，而切除右側(cè)聽神經(jīng)瘤可能給患者的聽力留下不可逆的損害。

患者凸出的左側(cè)臉頰對其正常生活產(chǎn)生了很大的影響，而左側(cè)顳部的腦膜瘤亦存在增大的風(fēng)險(xiǎn)（圖1A、C），因此本團(tuán)隊(duì)選擇在第二次手術(shù)中切除患者左側(cè)翼腭窩處的神經(jīng)鞘瘤（圖2C）及左側(cè)顳窩的腦膜瘤，通過額聶開顱斷顴弓擴(kuò)大中顱窩底入路，一次性切除了患者顳下及顳窩的腫瘤。術(shù)后，患者未遺留任何手術(shù)并發(fā)癥。至隨訪半年之時(shí)，患者雙側(cè)面頰基本對稱。對于患者頸椎椎管內(nèi)的髓內(nèi)、外腫瘤，本團(tuán)隊(duì)一開始并未想通過手術(shù)方式去治療。由于患者沒有癥狀，且腫瘤體積很小，本團(tuán)隊(duì)原本準(zhǔn)備選擇臨床觀察或是SRS治療。然而不幸的是，在第二次手術(shù)后復(fù)查時(shí)意外發(fā)現(xiàn)，患者頸椎椎管內(nèi)的髓內(nèi)腫瘤發(fā)生了進(jìn)展（圖1F），猜測發(fā)生進(jìn)展的長條形髓內(nèi)占位可能是室管膜瘤。本團(tuán)隊(duì)選擇切除患者頸椎椎管內(nèi)的髓內(nèi)、外腫瘤，一并切除右側(cè)顳頂枕部頭皮下的神經(jīng)鞘瘤（圖2D、E）；其頸椎椎管內(nèi)的髓內(nèi)腫瘤病理報(bào)告證實(shí)了之前的猜測。本例患者術(shù)后未遺留任何手術(shù)并發(fā)癥。

腫瘤的多發(fā)、散在及性質(zhì)不一是NF2的特點(diǎn)，所以要根據(jù)患者的身體情況、年齡及腫瘤分布、個(gè)體期望及預(yù)后等差異制定個(gè)體化的治療方案。同樣，早發(fā)現(xiàn)、早治療也能改善此類患者的預(yù)后。NF2的治療以外科手術(shù)為主，但腫瘤可累及廣泛，最終需要多個(gè)科室的共同參與[28]

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：姚一焓負(fù)責(zé)起草文章、對文章的知識性內(nèi)容作審閱；時(shí)金昭、甘強(qiáng)負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)；王漢東負(fù)責(zé)行政、技術(shù)支持、指導(dǎo)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Ardern-HolmesS，F(xiàn)isherG，NorthK.Neurofibromatosis type2[J]. J Child Neurol，2017，32（1） ：9-22.

[2] Lloyd SKW，GarethR EvansD.Neurofibromatosis type2（NF2）： diagnosisandmanagement[J].Handb Clin Neurol，2O13，115： 957-967.

[3] EvansDG．Neurofibromatosistype2[J].Handb Clin Neurol， 2015，132：87-96.

[4] Tamura R.Current understanding ofneurofibromatosis type1，2， and schwannomatosis[J].IntJMol Sci，2021，22（11） ：5850.

[5]JiramongkolchaiP，Schwartz MS，F(xiàn)riedman RA.Management of neurofibromatosis type 2-associated vestibular schwannomas[J]. OtolaryngolClinNorth Am，2023，56（3） ：533-541.

[6]Tosi U，Maayan O，AnA，et al.Stereotactic radiosurgery for vestibular schwannomas inneurofibromatosistype 2 patients：a systematic review and meta-analysis[J].JNeurooncol，2022，156 （2）：431-441.

[7]LuVM，Ravindran K，Graffeo CS，etal.Efficacyand safetyof bevacizumab for vestibular schwannoma in neurofibromatosis type 2：a systematic review and meta-analysis of treatment outcomes[J]. JNeurooncol，2019，144（2）：239-248.

[8]Girard N.Imagerie de la neurofibromatose de type2[J].J Neuroradiol，2005，32（3）：198-203.

[9]Dinh CT，Nisenbaum E，Chyou D，et al. Genomics，epigenetics，and hearing loss in neurofibromatosis type2[J].Otol Neurotol，2020， 41（5）：e529-e537.

[10]Ahlawat S，BlakeleyJO，LangmeadS，etal.Current status and recommendationsforimaging in neurofibromatosistype1， neurofibromatosis type2，and schwannomatosis[J].Skeletal Radiol，2020，49（2） ：199-219.

[11]Bachir S，ShahS，ShapiroS，etal.Neurofibromatosistype2（NF2） and the implications for vestibular schwannoma and meningioma pathogenesis[J].IntJMol Sci，2021，22（2）：690.

[12]Plotkin SR，Messiaen L，LegiusE，et al. Updated diagnostic criteria andnomenclatureforneurofibromatosistype2and schwannomatosis：an international consensus recommendation[J]. Genet Med，2022，24（9） ：1967-1977.

[13] Cumpston EC，Rhodes SD，Yates CW. Advances in targeted therapy forneurofibromatosistype2 （NF2）-associatedvestibular schwannomas[J].Curr Oncol Rep，2023，25（5）：531-537.

[14]Peeina-Slaus N.Merlin，the NF2 gene product[J]. Pathol Oncol Res，2013，19（3）：365-373.

[15]PetrilliAM，F(xiàn)ernández-ValleC.RoleofMerlin/NF2 inactivation in tumor biology[J].Oncogene，2016，35（5） ：537-548.

[16]Schroeder RD，Angelo LS，Kurzrock R. NF2/merlin in hereditary associations[J].Oncotarget，2014，5（1）：67-77.

[17]Cooper J，Giancotti FG.Molecular insights into NF2/Merlin tumorsuppressor function[J].FEBS Lett，2014，588（16）： 2743-2752.

[18]Kresak JL，Walsh M. Neurofibromatosis：a review of NF1，NF2，and schwannomatosis[J].JPediatr Genet，2016，5（2） ：98-104.

[19]Coy S，Rashid R，Stemmer-Rachamimov A，et al.An update on the CNS manifestationsofneurofibromatosis type 2[J].Acta Neuropathol，2020，139（4） ：643-665.

[20]Evans DG，Raymond FL，Barwell JG，et al.Genetic testing and screening of individualsat risk of NF2[J].Clin Genet，2012，82 （5）：416-424.

[21]Gareth R Evans D.Neurofibromatosis type2（NF2）：a clinical and molecularreview[J].OrphanetJRareDis，2OO9，4：16.

[22]SelvanathanSK，Shenton A，F(xiàn)ernerR，etal.Further genotype phenotype correlations in neurofibromatosis 2[J].Clin Genet， 2010，77（2）：163-170.

[23]YaoLP，AlahmariM，TemelY，etal.Therapyofsporadicand NF2- relatedvestibular schwannoma[J].Cancers（Basel），2O20，12 （4）：835.

[24]Schraepen C，Donkersloot P，Duyvendak W，etal.What to know about schwannomatosis：a literature review[J].BrJNeurosurg， 2022，36（2）：171-174.

[25]Planet M，Kalamarides M，Peyre M.Schwannomatosis：arealm reborn：year one[J].Curr Opin Oncol，2023，35（6） ：550-557.

[26]Szudek J，Briggs R，Leung R.Surgery for neurofibromatosis 2[J]. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg，2012，20（5）：347-352.

[27]GugelI，GrimmF，TatagibaM，etal．Managementof neurofibromatosis type2 and schwannomatosis associated peripheral and intraspinal schwannomas： influence of surgery，genetics，and localization[J].JNeurooncol，2022，159（2）：271-279.

[28]Lim SH，Ardern-Holmes S，McCowage G，et al.Systemic therapy in neurofibromatosis type2[J].Cancer Treat Rev，2014，40（7）： 857-861.

（收稿2023-12－26修回2024-02-17）