術前臨床參數對結直腸癌肝轉移根治性切除術后早期復發的預測價值

結直腸癌是全球范圍內發病率第三的惡性腫瘤，也是癌癥死亡的第二大原因。肝臟是結直腸癌血行轉移最主要的靶器官，結直腸癌肝轉移（colorectalcancerlivermetastases，CRLM）是結直腸癌治療的難點，約有 50% 的結直腸癌最終會發生肝轉移[2-3]。肝轉移已成為結直腸癌患者最主要的死亡原因，也是影響結直腸癌患者預后的重要因素[24]。CRLM的治療方式包括手術、放化療、靶向及免疫治療等，但手術切除被認為是最佳方法[5-7}。然而，部分CRLM患者根治性切除術后仍會出現腫瘤復發[。有文獻報道CRLM患者在手術后2年內的復發率超過 50% ，5年復發率達 。據統計，CRLM術后復發患者的5年生存率僅為 。同時，根治性切除術后腫瘤復發越早，預后越差。與術后晚期復發相比，早期復發患者生存期明顯更短[11-12]。術后早期復發已成為CRLM患者生存的重要挑戰。

有研究表明，術前生物標志物對腫瘤患者的預后具有良好的預測價值[13-15]。中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）升高是胰腺癌術后早期復發的危險因素[，預后營養指數（prognosticnutritional index，PNI）與肝癌早期復發有關[17-18]，系統免疫炎癥指數（systemic immune-inflammationindex，SII）和血清膽紅素水平影響胰腺癌的復發[19-20]。尋找對預后具有預測價值的生物標志物對于患者的術后管理極其重要[21]。本研究擬對行根治性切除術的CRLM患者進行分析和總結，基于術前臨床參數探究CRLM根治性切除術后早期復發的危險因素并構建預測模型，為臨床中識別早期復發的高危患者和風險分層提供參考，以輔助醫生為患者制定個體化的隨訪計劃和治療方案。

1資料與方法

1.1 研究對象

本研究回顧性分析2012年1月至2023年6月于重慶醫科大學附屬第一醫院接受根治性切除術的CRLM患者的臨床資料。納人標準： ① 結直腸原發腫瘤和肝轉移腫瘤均行根治性手術切除，包括同期切除和分期切除； ② 術后病理學檢查證實為CRLM，且距手術標本切緣 1.0mm 內無腫瘤細胞殘留（RO切除）； ③ 術前無肝外其他器官轉移和遠處轉移； ④ 年齡18歲以上。排除標準：① 手術切除前接受介入治療、射頻消融等局部治療； ② 存在其他類型的惡性腫瘤、血液系統疾病（貧血除外）、免疫系統疾病、術前感染或高熱；③ 術前有輸血史、抗凝治療史、白蛋白輸注史；④ 術后30d內死亡； ⑤ 臨床資料不完整。本研究經重慶醫科大學附屬第一醫院倫理委員會審批（批號：K2024-207-01），并豁免患者知情同意。

1.2 資料收集

通過查詢電子病歷系統獲取患者以下信息：

① 一般資料：年齡、性別、身高、體重等人口統計學特征； ② 根治性切除術前距離手術日期最近一次的血液學檢查結果（最長不超過手術前2周）：中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血小板計數、血清白蛋白、球蛋白、纖維蛋白原、總膽紅素、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、丙氨酸氨基轉移酶（alanineamino-transferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartatetransferase，AST）、癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrateantigen19-9，CA19-9）、乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）抗原抗體檢測結果； ③ 術前超聲、增強CT、增強MRI等影像學檢查結果：腫瘤分布、肝轉移瘤個數、肝轉移瘤最大直徑（cm）； ④ 術后病理學檢查結果：病理類型、腫瘤分化程度、是否存在淋巴結轉移； ⑤ 術后輔助治療情況。

1.3 臨床參數計算

根據患者臨床資料計算下列指標：身體質量指數（bodymass index，BMI） Σ=Σ 體重/身高2kg/m2； 中性粒細胞計數 × 血小板計數/淋巴細胞計數；血小板計數與淋巴細胞計數比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）；纖維蛋白原與白蛋白比值（fibrinogento albumin ratio，FAR）； 白蛋白 +5x 淋巴細胞計數；白蛋白與堿性磷酸酶比值（albumintoalkalinephosphataseratio，AAPR）；白蛋白與球蛋白比值（albumintoglobulinratio，AGR）；白蛋白-膽紅素（albumin-bilirubin，ALBI）評分 lg[總膽紅素 白蛋白（ ）

1.4 術后隨訪

通過電話和查詢門診復查資料的方式進行隨訪，患者術后前2年內每3個月于門診復查一次，3＼～5年內每6個月復查一次，5年后每年復查一次，門診復查內容包括病史詢問、體格檢查、血清學腫瘤標志物檢測、肝臟超聲檢查或胸腹部CT檢查，必要時行肝臟增強MRI和盆腔增強CT檢查。根據既往研究[23-25]，CRLM根治性切除術后早期復發定義為：術后復查過程中，通過影像學檢查和（或）實驗室檢查證實手術區域存在新發腫瘤或遠處轉移，自腫瘤根治性切除手術后第1日起至確診復發的時間 ？12 個月。總生存期（overallsurvival，OS）定義為從根治性手術切除至死亡或最后一次隨訪的時間間隔。

1.5 統計學分析

采用X-tile、SPSS26.0和R4.1.2軟件進行統計分析。使用X-tile軟件計算各臨床參數的最佳截斷值，其工作原理是將臨床參數數據集中的每一個值作為潛在截斷點，計算以該截斷點為界限分組的兩組間Log-rank檢驗的 P 值，兩組間差異最大且 P 值 lt;0.05 的截斷點即為該臨床參數的最佳截斷值。使用隨機數字表法按照 7：3 比例將研究對象隨機分為訓練組和驗證組。正態分布的計量資料以均值和標準差（ ）表示，組間比較使用 t 檢驗；非正態分布的計量資料以中位數和四分位間距 （IQR）]表示，組間比較使用Mann-Whitne U 檢驗；計數資料以例數和百分比（n， % ）表示，組間比較使用卡方檢驗或Fisher確切概率法。繪制早期與非早期復發組Kaplan-Meier生存曲線，使用Log-rank檢驗比較兩組間OS差異。使用單因素Logistic回歸方法分析影響早期復發的危險因素，同時為避免變量之間多重共線性和預測模型的過擬合，使用Lasso回歸篩選變量[2，通過逐步增加懲罰系數 λ 排除無意義變量（ λ 通過10倍交叉驗證確定）[2]。將篩選出的變量納入多因素Logistic回歸分析，最終得到影響早期復發的危險因素并以此構建列線圖預測模型。使用受試者工作特征曲線的曲線下面積（areaunder curve，AUC）評估模型的區分度，繪制校準曲線評估模型校準度，通過決策曲線分析（decisioncurve analysis，DCA）評估臨床適用性。其中，DCA是一種評估預測模型在實際臨床決策中應用價值的方法，通過比較不同決策方案在特定閾值范圍內的凈收益（即考慮假陽性和假陰性結果帶來的益處和損失后的凈效果）評估預測模型在臨床實踐中的應用價值。 Plt;0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共納人242例患者（訓練組169例、驗證組73例），其中男性155例（ 64.0% ），女性87例（ 36.0% ），60歲及以上者131例（ 54.1% ）。共101例（ 41.7% ）患者出現術后早期復發，其中訓練組術后早期復發者74例（ 43.8% ）、非早期復發者95例（ 56.2% ）；驗證組術后早期復發者27例（ 37.0% ）、非早期復發者46例（ 63.0% ）。

根據X-tile軟件的計算結果，PLR、SII、FAR、PNI、AAPR、AGR、AST、ALT、ALP、CEA、CA19-9、肝轉移瘤最大直徑的最佳截斷值依次為245.4、470.1、0.1、43.5、0.4、1.3、21、37、121、5.8、20.7、2.5。根據ALBI評分分為1級（評分 ？-2.60 ）、2級（ -2.60lt; 評分 ？-1.39 ）、3級（評分 gt;-1.39 ）。除驗證組患者HBV感染比例偏高外，訓練組與驗證組的基線特征差異無統計學意義（表1）。繪制Kaplan-Meier生存曲線，發現早期復發組患者OS顯著短于非早期復發組患者[HR ！ 95% CI（3.900，8.626）， （圖1）。

2.2CRLM患者根治性切除術后早期復發的影響因素分析

在訓練組中，單因素Logistic回歸分析結果顯示，PLR、SI、FAR、PNI、AAPR、AGR、ALBI分級、AST、ALT、CEA、CA19-9、肝轉移瘤分布情況是CRLM患者術后早期復發的影響因素（表2）。在單因素分析結果基礎上經Lasso回歸分析篩選出8個變量，分別為

PLR、SII、PNI、AGR、AST、ALT、CEA、肝轉移瘤分布情況（圖2）。將上述8個變量納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示 SII？470.1OR=2.96， 95%CI （1.14，7.67）， 、 ， 95%CI （1.41，24.84）， 、lt;1.3=7.62＼$ ， 95% CI（2.78，20.90）， 、 CEA？5.8ng/mLOR=2.9395%CI （1.09，7.86）， ，肝轉移瘤雙葉分布 ， 95%CI （1.40，9.57）， 是CRLM根治性切除術后早期復發的危險因素（表2）。計算SII、PNI、AGR、CEA、肝轉移瘤分布情況的AUC值，分別為 0.694，0.695，0.751， 0.598、0.609，表明上述5個變量具有一定的預測價值。

2.3 列線圖構建

以術前SII、PNI、AGR、CEA、肝轉移瘤分布情況為預測因素構建CRLM患者根治性切除術后早期復發的列線圖預測模型（圖3）。使用列線圖計算各項指標的分數之和，總分越高，對應的早期復發概率越大。

2.4 列線圖評估與驗證

繪制該列線圖模型在訓練組和驗證組的ROC曲線，訓練組AUC值為0.884，驗證組為0.869，反映該模型可有效區分早期復發患者。訓練組和驗證組中預測模型的校準曲線均與理想曲線基本貼近，說明該模型預測概率與實際概率之間具有良好的一致性（圖4）。DCA顯示預測模型在訓練組和驗證組中高于“全部干預”線和“無干預”線，反映使用該模型可使患者獲得臨床凈收益（圖5）。

Figure3.Nomogram predicting the probability of early recurrence in CRLM patients注：SII.系統免疫炎癥指數；PNI.預后營養指數；AGR.白蛋白與球蛋白比值；CEA.癌胚抗原。

3 討論

盡管手術切除CRLM在技術上已經成熟，但術后早期復發仍然是影響患者長期生存和生活質量的一個重要挑戰。本研究基于術前臨床參數，通過Logistic和Lasso回歸分析發現術前SII、PNI、AGR、CEA、肝轉移瘤分布情況是CRLM患者根治性切除術后早期復發的獨立危險因素。

有研究發現，機體的免疫功能受損、全身慢性炎癥反應和營養不良狀況影響腫瘤的發生、發展和預后[28-29]。基于術前血液學指標的免疫、炎癥、營養相關生物標志物在許多類型的腫瘤中均具有預測價值[30-31]。SII由中性粒細胞計數、淋巴細胞計數和血小板計數計算而來，綜合反映了機體在手術前的免疫功能和炎癥狀況。有研究指出，中性粒細胞在腫瘤的發生和轉移中起重要作用[32-33]，其數量的增加可上調血管內皮生長因子的水平，促進腫瘤的生長[34。活化的中性粒細胞釋放的DNA-組蛋白復合物和蛋白質組成的網狀結構形成中性粒細胞胞外陷阱，可促進腫瘤細胞的轉移[35]。既往有研究報道，血小板增多癥常見于轉移性腫瘤患者群體中，可能是由于血小板促進循環腫瘤細胞的生成并保護其免受免疫系統攻擊。已有研究表明，血小板可通過抑制T淋巴細胞對腫瘤的反應而抑制機體的免疫功能[]。血小板不僅支持腫瘤細胞黏附到微血管內皮上，還可以聚集在循環中的腫瘤細胞周圍形成防御屏障，使腫瘤細胞逃避宿主的免疫監視[2]。有研究發現淋巴細胞計數的下降與癌癥患者較差的生存率相關，這可能與淋巴細胞能分泌穿孔素攻擊腫瘤細胞進行腫瘤免疫有關[38.34]。白蛋白是肝臟合成的重要蛋白質之一，也是反映肝功能的指標之一，白蛋白水平下降可能提示肝功能不全，這與結直腸癌肝轉移的預后不良相關[39。白蛋白是反映機體營養狀況的指標之一，低白蛋白血癥提示患者較差的全身營養狀況，與腫瘤患者較差的預后相關[4。血清中球蛋白水平升高可能反映機體處于慢性炎癥狀態[41]，進一步證明了慢性炎癥與腫瘤預后不良相關。因此，低PNI和低AGR通常提示患者抗腫瘤免疫抑制、慢性炎癥狀態和營養不良，是CRLM患者術后早期復發的危險因素。CEA是CRLM特異性的腫瘤標志物，高CEA水平通常提示腫瘤惡性程度較高[42-43]。肝轉移腫瘤雙葉分布不僅代表著更惡劣的腫瘤生物學行為，而且增加了腫瘤隱性肝內擴散的可能，影響治療效果，為術后早期復發埋下了隱患[43]。同時，在腫瘤雙葉轉移的肝臟中，為了達到根治性切除的自的可能會進行更加廣泛的肝臟切除，這增加了術后肝功能不全、低白蛋白血癥和營養不良的風險，影響患者預后。

本研究基于以上獨立危險因素構建列線圖預測模型，在訓練組和驗證組中均體現出了良好的準確度、一致性和較高的臨床應用價值。既往有研究提出CRLM術后早期復發的預測模型，但存在樣本量較少、納入變量較少、不能排除模型過擬合、臨床適用性不強等問題[44-45]。本研究納入的樣本量較多，并通過Lasso回歸分析減少變量的多重共線性和預測模型的過擬合。同時，本預測模型納入的影響因素均可從術前常規檢查中獲得，臨床適用性強。值得注意的是，本研究納入的術前危險因素SII、PNI和AGR側重于患者術前整體機能情況，CEA側重于腫瘤學特性，肝轉移瘤分布情況側重于轉移瘤屬性，通過納入來自不同領域的術前臨床參數構建列線圖模型，可更加全面地預測患者術后早期復發風險，為CRLM根治性切除術后的患者風險分層和個體化腫瘤綜合治療提供依據。列線圖模型評分較高的CRLM患者術后早期復發風險更高，應接受更加嚴密的隨訪監測和術后管理，更謹慎地預防術后早期復發，以實現更好的預后和更長的生存期。

本研究存在一些不足。本研究為單中心研究，缺乏外部驗證，盡管收集了較多的術前指標，但不能排除可能遺漏影響研究結果的術前指標和參數。此外，本研究為回顧性研究，可能存在選擇偏倚，且所分析的血液學相關變量均來自根治性切除術前距離手術日期最近一次的血液學檢查結果，不可避免地存在術前血液學檢查時間不統一的情況，未來研究團隊計劃開展前瞻性研究并選取術前統一時間的血液學檢查結果，以消除不同的術前血液學檢查時間對研究結果可能造成的影響。

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收稿日期：2024年09月26日修回日期：2025年01月12日本文編輯：桂裕亮 曹越