肝纖維化中T淋巴細胞對肝星狀細胞活化的影響

Effect of T lymphocyte on hepatic stellate cell activation in liver fibrosis

GONG Xiaoqian1， WEI Yehuang1， WANG Rongrong1， LIU Xudong2

1.GraduateSchool ofGuangxi UniversityofChineseMedicine，Nanning53ooo1，China

2. Department ofLiver Disease，Ruikang Hospital Affliated to Guangxi Universityof Chinese Medicine，

Nanning530011，China

Correspondingauthor： LIU Xudong， Email： lxdlhx@163.com

【Abstract】Liver fibrosis is a repair reaction of the whole body after liver injury caused by many causes （such as viral hepatitis and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease）. It is mainly manifested as excessive proliferation and deposition of extracellular matrix in liver tissue，which leads to abnormal changes in liver tissue structure，cirrhosis and liver failure，and affects the normal physiological function of liver.Activated hepatic stellate cels （HSC） are generally considered to be the main celltype that forms liver fibrosis.During liver fibrosis，immune cells play an important role in regulating the activation of HSC，such as interleukin17 （IL-17）， IL-10 and transforming growth factor β ，which are secreted by immune cells in the liver，including helper Tcells 17，Th1/Th2 cells，and regulatory Tcells. This paper mainly introduces the regulation of T lymphocytes on HSC activation and its impact in fibrosis to expand potential therapeutic approaches to modulate liver fibrosis.

【Keywords】T lymphocyte； Liver fibrosis； Hepatic stellate cels； Immune microenvironment

目前，慢性肝病的發生率和死亡率正在不斷增長，主要與脂肪肝病和病毒性肝炎等代謝功能障礙相關疾病的增加有關[]。慢性肝病引起的肝損傷促進肝纖維化的形成，肝纖維化可進一步發展為肝硬化和肝細胞癌[2]。肝星狀細胞（hepaticstellatecell，HSC）活化被認為是肝纖維化過程中的關鍵因素。肝臟在正常生理狀態下，HSC表達靜止表型，保持穩定，處于非增殖狀態；當肝臟被各種因素刺激發生損傷時，炎性反應、氧化應激、自噬等相關機制參與HSC激活，HSC的細胞表型發生改變，轉化為肌成纖維細胞，產生增殖、收縮、炎癥和趨化作用。肌成纖維細胞是膠原蛋白的主要生產者，因此是形成肝纖維化過程中的關鍵一步。肝內微環境發生改變時，肝細胞、免疫細胞等分泌包括轉化生長因子 β （transforminggrowth factor- ？β ，TGF- ？β ）、血小板衍生生長因子（plateletderivedgrowthfactor，PDGF）、白介素 -1β （interleukin- ？1β ， IL-1β ）等在內的細胞因子進一步增強細胞外基質合成，促進肝纖維化進展。肝臟中的免疫微環境由免疫細胞、細胞因子和趨化因子等構成，發揮著免疫調節作用。在免疫微環境中，各種細胞與因子之間相互制約、相互作用，共同影響肝纖維化的發生發展。而T淋巴細胞作為免疫系統中的主要焦點，已被證明可通過分泌細胞因子和直接的細胞－細胞相互作用來調節HSC的活化和凋亡[3]。本文綜述肝纖維化中T細胞在調節HSC活化上的研究進展，旨在為尋找新的抗肝纖維化治療方案提供參考。

1CD8+T細胞在肝纖維化中的作用

肝臟作為免疫器官，通過協調駐留免疫細胞之間的關系在非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis，NASH）的發生和發展過程中發揮重要作用。先天性和適應性免疫細胞不同亞群（如單核細胞、中性粒細胞和T細胞）的浸潤是肝損傷進展的基礎。T細胞是NASH的主要浸潤性炎性細胞， 細胞浸潤與疾病嚴重程度相關。在四氯化碳（CCl4）誘導的小鼠肝纖維化模型中加入 細胞會誘導HSC增殖并伴隨丙氨酸轉氨酶升高，而加入 細胞對肝纖維化無影響，提示 細胞與肝纖維化的發生發展可能有密切聯系[4]。

細胞主要產生細胞毒性分子如干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）和穿孔素，在清除病毒感染細胞和具有強細胞毒活性的癌細胞中扮演關鍵角色[。穿孔素可參與肝臟炎癥的調節，具有抗感染和控制腫瘤的作用。在甲硫氨酸-膽堿缺乏飼料（methionine-choline deficient diet，MCD）喂養的NASH小鼠模型中，穿孔素不僅能誘導M1單核細胞和巨噬細胞產生細胞毒性反應，也能誘導 細胞凋亡，從而抑制 細胞介導的肝臟炎癥。因此，穿孔素在調節肝臟炎癥過程中發揮保護作用，限制了NASH的進展。同樣源于 細胞中的 組織駐留記憶性T細胞（ TRM細胞）也表現出抗纖維化作用[，其在NASH肝臟中含量豐富，在NASH消退模型中以CCR5依賴性方式吸引HSC，并通過Fas/FasL途徑介導活化HSC凋亡，從而抑制纖維化的發展。然而，在喂食高脂肪、高碳水化合物的NASH小鼠模型中[9]， 細胞和自然殺傷T細胞耗竭小鼠可降低肝臟中的巨噬細胞浸潤及 a- 平滑肌肌動蛋白（α-smoothmuscleactin， -SMA）表達，從而抑制HSC活化并改善肝纖維化。TNF- ？？a 對HSC主要生物功能是啟動活化和抗凋亡，當肝組織受到各種損傷刺激后，TNF- ？？a 激活HSC分泌多種細胞因子，加速肝纖維化的發生發展[o]。以上結果表明， 細胞在肝纖維化中的作用較為復雜，可能取決于調控 細胞中不同信號來源，具體機制尚需要進一步研究。

2 CD4+T細胞在肝纖維化中的作用

CD4T細胞作為免疫應答的主要調節者，在控制和清除感染方面發揮重要作用。根據不同的細胞因子譜， 細胞可分為多個不同亞群，包括調節性T細胞（regulatoryTcell，Tregs）和輔助性T細胞（Th1、Th2、Th17、Th22）。不同的亞群對肝纖維化進程產生不同的影響。

2.1 調節性T細胞

大多數Tregs細胞來源于胸腺，主要通過FOXP3表達從 細胞中分化[]。原發性膽汁性肝硬化是典型的自身免疫性疾病，其特征為肝內小膽管破壞、門靜脈炎癥和肝硬化，通過誘導細胞與 Tregs的共轉移可預防疾病。Treg細胞分泌IL-10、TGF- ？β ，直接抑制 和 細胞的增殖和效應功能，從而在調節肝臟免疫耐受和維持免疫穩態中發揮關鍵作用。因此，Tregs可以抑制炎癥和自身免疫性疾病的發生發展。Lan等[2研究顯示，與健康對照組相比，原發性膽汁性肝硬化患者外周血中的Tregs數量相對減少。Tregs缺陷導致自體免疫性疾病的發生，會加劇膽管損傷和肝細胞壞死。Th17/Treg細胞的平衡與免疫應答相關，Th17通過分泌促炎因子（IL-17、IL-22 和IL-23）大量募集中性粒細胞以促進肝臟炎癥和自身免疫的發展，相反Treg細胞產生抗炎因子（IL-10和TGF- ？β ）抑制多種免疫細胞的活性，促進免疫穩態[13]。可以確定的是，HSC可以作為調節性旁觀者發揮作用，以視黃酸依賴方式誘導Tregs的生成和抑制Th17分化，可能在驅動肝臟誘導的耐受機制中起到關鍵作用[14]。表明在肝纖維化的發生過程中，活化的HSC可調節 細胞的增殖和分化從而誘導肝臟的耐受性。HSC 在調節Th17/Tregs 細胞的平衡中也發揮關鍵作用。研究表明，在CCl4誘導的肝纖維化小鼠模型中，與對照組相比，模型組中 Th17 細胞頻率增加，而 Treg 細胞頻率減少，表明肝臟中的Th17/Treg細胞平衡向Th17細胞偏移，促進了纖維化的發展；此外，Th17細胞可促進 a-SMA 的表達，而Treg細胞則以劑量依賴性方式抑制 的表達。HSC轉分化為 a -SMA陽性的肌成纖維細胞，是肝纖維化過程中的關鍵環節[15]。因此，Th17/Treg 失衡在肝纖維化的發病機制及肝內免疫調節過程中可能發揮作用。

2.2 輔助性T細胞

2.2.1 Th1細胞

細胞亞群可分為Th1細胞和Th2細胞，Th1細胞因子可抑制纖維化，而Th2細胞因子可促進纖維化[。在IFN-γ和IL-12的誘導下， 細胞分化Th1細胞。Th1細胞通過表達轉錄因子T-bet，產生促炎細胞因子IFN-γ、TNF- ？？a 和IL-12。其中關鍵因子IFN-γ和IL-2是通過激活信號轉導及轉錄激活因子（signaltransductionandactivatoroftranscription，STAT）STAT4和STAT1產生。然而，促炎細胞的產生并不完全導致促纖維化。IFN-γ作為典型的Th1型細胞因子，可通過抑制HSC的增殖、膠原的合成，同時增強自然殺傷細胞清除激活的HSC活性，發揮抗纖維化作用。CCI4誘導的肝損傷小鼠模型發現IFN-γ缺陷小鼠對肝纖維化有促進作用[7]，因此認為IFN-γ的產生可拮抗肝纖維化的發展。在IFN-γ誘導的慢性肝損傷小鼠模型中，與對照組相比，膽堿缺乏/乙硫氨酸補充（CDE）飼料喂養小鼠通過增強肝祖細胞應答，刺激肝臟膠原蛋白含量和HSC活化增加，導致肝臟廣泛損傷和炎癥，表現促纖維化作用[18]。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）定義為在沒有大量酒精攝入的情況下肝臟脂肪累積超過其重量的 5% ，可細分為非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）和NASH， 5% ）20% 的病例從NAFL進展為NASH。Th1細胞在NASH的免疫生成中起著重要作用，可能通過誘導中性粒細胞吸引趨化因子（CXCL1、CXCL2、CXCL8）引起組織炎癥和白細胞募集。在NASH模型中，與健康對照相比，NAFL和NASH患者外周血中產生 IFN-γ 的數量增加[9]。在甲硫氨酸和膽堿缺乏型高脂（MCDHF）飲食誘導的脂肪性肝炎模型中，與野生型小鼠相比，IFN-γ缺陷小鼠抑制了HSC活化，并且 、I型膠原、基質金屬蛋白酶組織抑制劑-1和基質金屬蛋白酶-2的表達水平降低[20]。同時，在IFN-γ缺乏小鼠中肝臟炎癥細胞浸潤和Kupffer/巨噬細胞激活明顯減少，表明IFN-γ可增強炎癥反應和肝臟纖維化。綜上所述，IFN-γ在特定模型中具有促纖維化的作用。

2.2.2 Th2細胞

Th2的免疫應答主要針對清除細胞外寄生蟲、細菌和過敏原，其特征在于Th2細胞亞群產生細胞因子IL-4、IL-5、IL-9 和IL-13。IL-4通常被視為Th2的關鍵誘導劑，通過誘導 細胞產生并分化Th2細胞。Th2細胞以轉錄因子GATA3為特征，通過激活STAT5和STAT6產生IL-4、IL-5和IL-13，以及抗炎細胞因子IL-10，發揮Th2功能[21]。Th2型細胞分泌的IL-13可刺激HSC的增殖及膠原的合成，并通過TGF- ？β 依賴性機制促進肌成纖維細胞的活化和纖維化的發展[22]。McKenzie等[23]使用曼氏血吸蟲感染細胞因子缺陷小鼠，發現抑制IL-13可以產生正常的Th2反應，同時減少肝纖維化和降低死亡率，改善預后。這也許表明采用IL-13進行免疫調節性治療，可能對血吸蟲性肝纖維化具有一定的干預效果，可以減少膠原的沉積，抑制HSC活化，防止疾病向晚期進展，證實IL-13在減少肝纖維化治療中的關鍵作用[24]

NASH的發病機制涉及\"兩次打擊\"模型，第一次打擊是代謝功能障礙相關的脂肪肝病，第二次打擊是炎癥推動向纖維化、肝硬化，甚至肝細胞癌的發展。NASH的基本特征為免疫細胞的募集增加以及肝脂肪變性，HSC活化及其轉化為肌成纖維細胞是導致肝脂肪變性進展為肝纖維化的關鍵。肝中的IL-33位于肝竇、內皮細胞和HSC中。證據表明，IL-33作為2型免疫應答的誘導劑，在治療NASH小鼠時上調Th2細胞因子的表達（IL-4、IL-5和IL-13），減少Th1細胞因子IFN-γ的產生，激活Th2細胞和肥大細胞[25]，反映IL-33誘導血清中Th2細胞因子的蓄積，上調IL-4、IL-5和IL-13的表達，下調IFN的表達，誘導肝臟中的免疫學特征由Th1轉換到Th2。以MCD喂養的小鼠作為NASH動物模型[2，與對照小鼠相比，喂食高脂飲食（HFD）或MCD的小鼠血清中IL-33水平上調，抗炎性Th2反應的調節因子GATA3顯著下調，在MCD誘導的NASH中發現小鼠細胞外基質積累增加，加速了纖維化進程[2]。給小鼠注射IL-33發現膠原蛋白明顯積累，促進HSC活化并增加纖維化相關基因（如Col1A1、TGF-β1和 a -SMA）的mRNA表達，IL-33也通過依賴其受體ST2的方式加重了肝纖維化[7]。綜上，Th2通過IL-33、IL-13調節 HSC的活性，靶向IL-13或IL-33信號或為治療肝纖維化的新策略。

Th1分泌大量促炎細胞因子 IFN-γ ，在抗腫瘤和抗病毒免疫中發揮重要作用。但由于Th2細胞可促進成纖維細胞合成膠原，抑制Th1介導的細胞免疫反應，從而改變Th1相關的IFN-γ表達水平，因此認為偏向Th2細胞的Th1/Th2比值不利于清除病毒感染和炎癥。Th1/Th2比值的平衡可能在肝纖維化中扮演重要角色。

2.2.3 Th17細胞

Th17細胞是 輔助細胞的亞群，由于分泌IL-17A細胞因子而被稱為Th17，在肝病的發病機制中起著重要作用。IL-17受體，可來源于HSC、膽管上皮細胞、肝細胞、Kuppfer細胞、膽管上皮細胞和肝竇內皮細胞[28]。Th17是一種促炎細胞，其特征為分泌促炎因子IL-17、IL-22、IL-23，通過激活HSC或誘導活化的HSC衰老來調節纖維化的發生或消亡[29]。通過產生IL-17激活 STAT3信號通路，刺激HSC產生I型膠原，加速肝纖維化的形成[30]。Lemmers等[31]研究顯示，與健康人群相比，酒精性肝硬化患者的外周血單個核細胞和血漿水平IL-17表達水平升高。酒精性肝病（alcoholicliverdisease，ALD）是西方國家肝硬化最常見的原因，以過量飲酒為主要病因。ALD的特征是具有IL-17分泌表型的淋巴細胞和中性粒細胞的大量肝臟浸潤，HSC是參與ALD發病機制的主要細胞之一，ALD中表達IL-17受體，并通過分泌IL-8和GRO- ？？a 來促進中性粒細胞募集，增強氧化應激和肝損傷。IL-17A作為一種促纖維化的細胞因子[32]，在CCl4誘導的急性肝損傷小鼠模型中，與C57BL/6小鼠相比，IL-17RA缺陷小鼠可以保護其免受CCl4誘導的肝損傷和炎癥誘導的損傷，表明IL-17A在CCl4誘導的急性肝損傷和炎癥的發生中發揮重要作用。既往研究表明，TGF- ？β 是纖維化過程的關鍵因子，通過Smad2和Smad3依賴機制激活HSC，增強膠原和基質沉積[33]。在CCl4誘導的肝纖維化小鼠模型中，TGF- -β 的作用下調使IL-17RA缺陷小鼠肝臟免受CCl4誘導的纖維化。IL-17A以依賴性方式在體外獨立激活HSC并通過ERK1/2和p38途徑產生膠原，IL-17A可能發揮促纖維化作用。總之，在CCl4誘導的肝纖維化模型中，IL-17可能被認為是一種重要的促纖維化細胞因子，因其具有肝臟損傷作用和誘導HSC活化的能力。這些結果表明IL-17通過對肝細胞損傷或加重肝纖維化和慢性肝臟炎癥而發揮病理作用。

2.2.4 Th22細胞

Th22細胞的主要功能是參與黏膜防御、組織修復和傷口愈合。細胞因子IL-22由 Th22 分泌，其受體主要來源于HSC等組織細胞表面。IL-22已被證明在各種肝損傷模型中對肝臟起保護作用[34]。NAFLD進展為NASH與多種因素相關，如氧化應激、促炎細胞因子產生、脂肪酸生成、線粒體功能障礙和直接肝細胞毒性。Th22分泌IL-22通過誘導促炎趨化因子和白細胞募集來促進組織炎癥，可在與NASH相關的無菌炎癥反應中發揮作用。在MCD飲食的小鼠中[35]，Th22細胞在NASH發展過程中呈現雙相變化，在NASH發展初期和NASH向纖維化轉變時期，Th22細胞水平都有所升高。IL-22可以通過PI3K/Akt依賴性方式抑制肝細胞損傷，減少肝臟脂肪含量，從而產生保護作用。IL-22有可能通過減少炎性細胞對肝臟的浸潤，進而抑制HSC活性，減少細胞外基質合成，從而達到抗肝纖維化的作用。Kong等[36]研究表明，使用CCI4誘導的IL-22TG肝纖維化小鼠模型中，與WT小鼠相比，IL-22TG小鼠能更好地抑制肝纖維化的進程。過表達IL-22通過激活STAT3/SOCS3信號通路誘導小鼠中的HSC衰老，并降低了 a -SMA的表達。并且HSC中IL-10R2和IL-22R1呈現高表達特征，該發現證實除了肝細胞外，HSCs也是IL-22的靶細胞。此外，Th22細胞也被認為是一種具有促進肝纖維化作用的細胞因子。乙型病毒性肝炎（viral hepatitisB，HBV）感染的發病機制與免疫反應密切相關。IL-22具有免疫調節和保護作用，在HBV的免疫應答中可能具有多種功能，這些功能可能在肝臟識別HBV抗原后的肝內炎癥反應中占主導地位。HBV轉基因小鼠模型研究顯示，阻斷IL-22可減輕肝臟炎癥和纖維化進展，IL-22通過在HBV感染患者和小鼠中募集肝Th17細胞，在加劇慢性肝臟炎癥和纖維化方面起病理作用[37。在某些情況下，IL-22可能通過激活HSC加速炎癥細胞進入肝臟，從而增加T細胞誘導的肝細胞損傷。在一項臨床試驗中，在慢性乙型和丙型肝炎感染患者的肝臟中觀察到IL-22 的表達上調[38]。IL-22在病毒性肝炎中的功能可能取決于肝臟內特定的微環境和慢性乙型肝炎感染的階段[39]。總體而言，IL-22對纖維化進程有著雙向調節的作用。

3 結語

肝纖維化的發生發展中，肝臟中的免疫細胞可以對HSC活化進行直接或間接的調控，從而參與肝纖維化。同時，活化的HSC也能夠產生細胞因子和化學因子，對免疫細胞的活化、化學趨化性和黏附性產生影響。T細胞作為一種重要的免疫細胞，能夠產生大量的介質，如氧化物、一氧化氮、細胞因子、烷類和蛋白酶等，這些介質對HSC的基因表達、增殖、收縮和活化起調節作用。T細胞的有效應答對遏制慢性HBV病毒復制起著關鍵作用，是當前研究的焦點。慢性乙型肝炎患者的維生素D狀況可能影響T淋巴細胞亞群的平衡，并借此途徑對肝組織纖維化的發展進行調控[40]。因此，調節 比值可能成為未來治療肝纖維化相關疾病的一種新的治療方向。除此之外，中醫藥方面也為靶向T細胞治療肝纖維化提供新手段[41]。例如黃輝等[4通過扶正化方的作用，使肝臟中的 淋巴細胞被重新導向，轉變為抑制HSC活化的作用，從而有效地減緩了纖維化的進程，甚至為纖維化的逆轉提供了可能。活化后T細胞分泌TGF- ？β 水平比靜止細胞明顯提高，TGF- ？β 被認為是導致肝纖維化最強有力的細胞因子之一，姜黃素可通過抑制TGF- -β 受體的基因表達發揮抗纖維化作用。

T細胞中不同細胞亞群可對HSC活化產生抑制或促進作用來調控肝纖維化的發生發展，但其作用方式及效應在不同的疾病中有所差異。靶向調節T細胞與HSC之間的相互作用，可能對探索肝纖維化的機制以及開發新的治療方法具有重要的意義，未來應深入了解T細胞在抗纖維化中的靶點作用，開發靶向T細胞的抗肝纖維化藥物并結合新的檢測技術（如單細胞RNA測序）來更好地評估患者的免疫狀態，從而為免疫治療的發展提供依據。

倫理聲明：不適用

作者貢獻：文獻查閱：龔曉倩、魏業煌、王蓉

蓉、劉旭東；論文撰寫：龔曉倩；論文修訂：魏

業煌、王蓉蓉、劉旭東；基金支持：劉旭東

數據獲取：不適用

利益沖突聲明：無

致謝：不適用

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收稿日期：2024年09月26日修回日期：2024年12月28日本文編輯：桂裕亮 曹越