免疫檢查點抑制劑在晚期結直腸癌治療中的研究進展

Research Progress of Immune Checkpoint Inhibitors in the Treatment of Advanced Colorectal Cancer/YIN Jianjian， ZHAO Huarong.//Medical Innovation of China， 2025， 22（10）： 165-169

[Abstract]Colorectal cancer is the most common malignant tumor of the digestive system，the incidence of malignant tumors inthe worldranks thethird，thedeathrate isthesecond， andmostofthediscovery islate，causing agreatthreat tothe life and health ofpatients.The emergenceof immunecheckpoint inhibitorshas brought anew opportunity for systemic treatment of patients withadvanced colorectal cancer， showing a good application prospect， and hasbecome anew therapeuticstrategy.This article aims toreview theresearch status andprogressof immune checkpoint inhibitors in the treatment of advanced colorectal cancer.

[Key words] Immunotherapy Colorectal cancer Immune checkpoint inhibitor：

First-author's address： Department 1， Cancer Center， the First Affiliated Hospital of Xinjiang Iedical University， Urumqi 830ooo， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.10.039

作為消化系統中常見癌種，結直腸癌（colorectalcancer，CRC）發病率和死亡率近年來均呈上升趨勢，根據全球癌癥統計數據，其發病率在全球范圍內位居惡性腫瘤第三位，死亡率高居第二位。在我國，隨著人們飲食習慣、生活方式的改變及環境因素的變化，CRC的發病率可能仍會持續走高，且有年輕化的趨勢[2-3]。由于早期CRC無明顯特異性癥狀，很大一部分患者在確診時已經屬于中晚期，而這類患者中多數常因出現遠處轉移而失去手術機會，只能選擇化療、靶向、免疫治療等手段的綜合治療5。近年來，有關免疫治療的基礎及臨床研究已展現出許多成果，為晚期CRC的全身系統治療帶來了新的契機，成為當前研究的熱點，其中運用最廣泛、療效最突出的就是免疫檢查點抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICIs）治療，已經獲批被用于包括CRC在內的多種實體腫瘤的臨床治療。ICIs表現出的良好的抗腫瘤效果，正在變革著晚期CRC的治療策略，展現出更加廣闊的研究和臨床應用前景。本文就近年來ICIs在晚期CRC治療中的研究進展做一綜述，旨在為晚期CRC治療的臨床實踐提供相應的理論基礎及一定的指導意義。

1 CRC發病與治療

CRC通常起源于結直腸黏膜上皮， 90% 以上的病理類型為腺癌，其發病原因尚不明確，可能與飲食、環境、遺傳、輻射、精神及腸道一些良性腫瘤、息肉、炎癥等因素有所關聯8，相關研究表明：保持健康生活方式，針對不同年齡、性別和遺傳因素的人群進行定期健康體檢和腫瘤篩查，積極處理癌前病變等措施可有效降低CRC的發病率和死亡率CRC起病隱匿，疾病進展較為緩慢，早期病變局限于黏膜下層或固有基層，患者常因無特異性癥狀而未及時就診，隨著病情進展逐漸會出現排便習慣改變、腹痛或腹部不適、腹部腫塊甚至一些全身癥狀，如消瘦、乏力、貧血、低熱等，具有較高的轉移和復發風險，約1/3的患者在初診時就已發生遠處轉移，尤其以肝、肺轉移最為常見，具有發病率高、早期癥狀隱匿、治療難度高、預后差、病死率高、危害性大等特點[，成為亟待解決的世界公共衛生難題。

現階段，手術、放療、化療、免疫、靶向治療等多學科治療模式在CRC的治療中應用廣泛。其中，早期CRC的臨床治療首選根治性手術，通過手術切除腫瘤原發病灶能夠迅速有效地控制患者病情進展，降低復發和轉移風險，提高患者總生存期（OS）率。有研究表明，早期CRC患者經根治性手術治療后5年0S率甚至高達 90% 以上2]。對于局部進展期CRC（Ⅱ期、Ⅲ期），常選擇術前行放療聯合化療，縮小或消滅腫瘤周圍反應區后再給予患者行全直腸系膜切除術的治療手段[13]。而對于已經出現遠處轉移的晚期CRC患者，往往只能選擇作用于全身的綜合治療手段，目前CRC的化療通常是以氟尿嘧啶類、鉑類和蔥環類藥物為基礎的常規化療方案，此方案雖可提高腫瘤治療的療效，但預后欠佳4。隨著靶向治療的臨床研究進展及全身系統化治療方案的優化，晚期CRC患者的中位生存時間得到了顯著的延長，部分患者的中位生存時間可接近30個月[5，但是部分患者在經過多周期的化療及靶向治療后出現繼發耐藥，缺乏有效的后續治療手段，使得晚期CRC患者難以得到進一步的生存獲益。免疫治療的出現，使晚期CRC患者看到了新的希望，與傳統化療不同，免疫治療主要依靠激活或調動自身免疫系統，使免疫系統重新發揮作用，達到消滅腫瘤細胞的目的，并以其作用持續時間長、副反應低等特點在臨床研究中占有廣闊的前景[。

2 免疫治療發展概況

“免疫”從字面意思拆開解釋，就是“免除疾病”，即能抵抗多種疾病的發生。免疫系統可以維持機體內環境的穩態，保證機體內細胞、組織和器官的正常生理活動，是人體天然的自我保護屏障，其在預防和監測惡性腫瘤的發生方面同樣發揮了重要作用，免疫系統能夠隨時根據由細胞激活引起的腫瘤特異性抗原或分子來發現和清除腫瘤細胞，這個過程被稱為腫瘤的免疫監視，在維持機體自身穩態方面發揮了重要作用[7]

腫瘤免疫治療，主要是通過主動或者被動方式使機體產生特異性免疫應答，恢復或增強機體免疫系統活性，以達到其抑制或殺傷腫瘤目的的治療方法，已發展成為繼手術、放療和化療之后惡性腫瘤的第四大治療方法，是近年來應用基礎研究和臨床醫學實踐的最前沿領域[19]。早在20世紀初，德國免疫學家PaulEhrlich便首次提出荷瘤小鼠的免疫系統具有識別并殺傷腫瘤的功能[2%。接著在1975年，Burent正式提出了機體免疫系統能夠識別并殺傷腫瘤細胞的免疫監視理論。到2002年，Schreiber等提出了“腫瘤免疫編輯”理論，這一理論包括了免疫系統在整個疾病進展過程中潛在的機體保護和雕刻腫瘤功能，并將其分為免疫清除、免疫平衡、免疫逃逸3個階段2。隨著腫瘤免疫理論研究的不斷深入，免疫治療取得了突飛猛進的發展，當前腫瘤的免疫治療主要包括腫瘤疫苗、過繼性細胞免疫療法及ICIs等。在晚期CRC的免疫治療方面，相較于腫瘤疫苗的進展緩慢，過繼細胞療法中如CAR-T細胞療法仍處于臨床試驗中，需要進一步試驗驗證其結果，ICIs已正式應用于晚期CRC的臨床治療，2021年中國臨床腫瘤學會結直腸癌診療指南已將ICIs中帕博利珠單抗納為姑息治療組一線方案[22]。

3ICIs在晚期CRC中的研究進展

近年來，ICIs在晚期CRC患者中獲得了顯著的臨床療效。目前研究較為成熟的免疫檢查點包括程序性細胞死亡受體-1（programmedcell death1，PD-1），程序性細胞死亡受體配體-1（programmedcelldeathligand1，PD-L1）和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白-4（anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4）等。PD-1和PD-L1都是表達于活化T細胞表面的免疫蛋白，二者相互結合通過抑制細胞因子的產生從而介導免疫抑制，降低T細胞的免疫作用，誘導調節性T細胞的凋亡[23]。CTLA-4 也是一種在活化T細胞表面表達的跨膜受體，其胞內有一個免疫受體酪氨酸抑制基序，因此它可通過競爭性結合CD80或CD86，負性調節T細胞的功能，誘導T細胞失能從而削弱免疫功能[24]。

錯配修復（mismatchrepair，MMR）是重要的DNA修復機制，在維持DNA保真度方面起著關鍵作用[25]。通過使用免疫組化定量錯配修復蛋白MLH1、MSH2、MSH6或PMS2、CRC可分為錯配修復功能缺陷型（deficientmismatchrepair，dMMR）和錯配修復功能完整型（proficientmismatch repair，pMMR）[26]。同時，MMR 狀態的變化可導致微衛星長度的變化，稱為微衛星不穩定（microsatellite instability，MSI），MSI多由 MMR蛋白表達缺失導致的MMR功能缺陷所致，可以通過PCR或二代測序檢測MMR蛋白缺失來反映MSI狀態，其可分為微衛星高度不穩定（microsatelliteinstability-high，MSI-H）型、微衛星低度不穩定（microsatelliteinstability-low，MSI-L）型和微衛星穩定（microsatellite stability，MSS）型[27]。值得注意的是，不同錯配修復狀態，其治療效果也是相差很大。

3.1在未檢測錯配修復時的探索

截止到2021年8月1日，一項多中心、開放標簽、隨機、對照的2期研究將218例對象是組織學確診、不可切除、以前未經治療的轉移性CRC和器官功能正常的患者隨機分配為對照組73例、阿替利珠單抗組145例并接受治療[28，對照組接受一線FOLFOXIRI聯合貝伐珠單抗治療，阿替利珠單抗組在接受相同的方案基礎上加阿替利珠單抗。在中位隨訪時間為19.9個月的隨訪時間里，阿替利珠單抗組的中位無進展生存期為13.1個月，對照組為11.5個月。在安全性方面，最常見的3、4級不良事件是中性粒細胞減少[阿替利珠單抗組142例患者中59例（ 42% ），對照組72例患者中26例（ 36% ）]腹瀉[（21例（ 15% ）vs9例（ 13% ）]和中性粒細胞減少性發熱[14例（ 10% ）vs7例（ 10% ）]，阿替利珠單抗組有39例（ 27% ）患者報告了嚴重不良事件，對照組有19例（ 26% ）患者報告了嚴重不良事件。此研究結果表明，在一線FOLFOXIRI聯合貝伐珠單抗的基礎上加用阿替利珠單抗改善了既往未經治療的轉移性CRC患者的無進展生存期，在療效和安全性上是可以通過評價的。

3.2在 dMMR/MSI-H CRC中ICIs的探索

在全部晚期CRC中，dMMR/MSI-HCRC僅僅約占 ，但因其突變率高，腫瘤組織內產生大量腫瘤抗原，能引起更強的微環境免疫浸潤，而免疫細胞浸潤情況與免疫治療的效果具有正向相關性[，故其對免疫檢查點抑制劑反應更加敏感]

一項Ⅱ期臨床研究KEYNOTE-016用于評估帕博利珠單抗單藥治療晚期CRC的臨床活性，其研究結果中dMMR/MSI-HCRC的客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR）和無進展生存（progression freesurvival，PFS）率分別為 40% （10例患者中4例）和 78% （9例患者中7例）[32]，雖然其樣本數較少，證據等級不夠充分，但仍說明了博利珠單抗在dMMR/MSI-HCRC中的益處，在晚期CRC患者的免疫治療探索上留下了濃墨重彩的一筆。接著，KEYNOTE-164評估了帕博利珠單抗在既往已經接受過治療的晚期dMMR/MSI-HCRC中的抗腫瘤活性，其ORR達到了 33% ，與治療相關的3、4級不良事件發生率為 ，說明了帕博利珠單抗在晚期dMMR/MSI-HCRC中具有可控的療效與安全性，標志著dMMR/MSI-HCRC徹底進入了免疫治療時代。更令人振奮的是一項國際隨機、開放標簽的Ⅲ期研究KEYNOTE-177試驗，旨在評估帕博利珠單抗單藥方案與標準方案治療既往未經治療的晚期dMMR/MSI-HCRC患者，主要終點是PFS，次要終點是ORR。帕博利珠單抗組的PFS和ORR分別為16.5個月和 43.8% ，而聯合化療和貝伐珠單抗/西妥昔單抗組分別為8.2個月和 33.1% 。在安全性方面，帕博利珠單抗組在3級或更高級別的患者中顯示出較少的治療相關不良事件4。此外，CheckMate-142研究聯合運用PD-1抑制劑納武利尤單抗及低劑量CTLA-4抑制劑伊匹木單抗雙免疫治療在dMMR/MSI-HCRC中的有效性與安全性，結果顯示在中位隨訪時間為29個月的時間里，其ORR 和疾病控制率（disease controlrate，DCR）分別為 69% 和 84% ， 22% 的患者發生3、4級治療相關不良事件35，證明納武利尤單抗加用低劑量伊匹木單抗顯示出穩健和持久的臨床獲益。經過不懈的探索，2023年中國臨床腫瘤學會指南已推薦帕博利珠單抗、納武利尤單抗聯合伊匹木單抗作為dMMR/MSI-H晚期CRC的姑息一線治療方案。

3.3在pMMR/MSSCRC中ICIs的探索

pMMR/MSSCRC約占全部晚期CRC的 95% ，因其腫瘤突變負荷低、免疫細胞浸潤缺乏，一直被認為是免疫治療的“冷腫瘤”36。KEYNOTE-016研究表明ICIs單藥免疫在pMMR/MSS晚期CRC的后線治療中無效，人們對于pMMR/MSSCRC 的探索只能寄希望于聯合用藥。REGONIVO研究首次在pMMR/MSS晚期CRC的患者中使用納武利尤單抗聯合瑞戈菲尼治療，其中位PFS為7.9個月，1年OS為 68% ，ORR為 33.3% ，常見的 ？3 級治療相關不良事件為皮疹和蛋白尿，未發現嚴重的不良反應3。同時，在一項共納人了來自39個隊列的

1723例轉移性CRC患者的研究中，在抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物加化療中加人ICIs對pMMR/MSS晚期CRC顯示出優異的療效，其中ORR為 42.4% 、DCR為 92.0% 、12個月0S率為71.4% 、6個月PFS為 55.2% ，并且沒有觀察到額外的嚴重治療相關不良事件[39]。以上兩項研究說明基于ICIs的聯合治療，特別是在一線抗VEGF藥物聯合化療的基礎上加人ICIs，在pMMR/MSS晚期CRC中具有良好的療效和可控的毒性。此外，一些臨床試驗如ICIs聯合放療[、雙ICIs聯合治療、替莫唑胺啟動治療后加用ICIs等[42]在pMMR/MSS晚期CRC中展現出較為可觀的臨床獲益和可耐受的安全性，開拓了pMMR/MSSCRC治療研究探索的思路，但仍需要更多、更可靠試驗數據支持。目前針對pMMR/MSSCRC的一系列ICIs聯合其他標準治療方案的試驗正在進行中，期待能早日取得突破性進展。

4結語與展望

CRC的發病率和死亡率逐年上升，給世界人民的健康帶來了巨大威脅。隨著近年來醫學事業發展，晚期CRC患者的預后有了明顯的改善，尤其是ICIs的出現，更是給晚期CRC患者帶來了新的福音。對于dMMR/MSI-H晚期CRC患者，ICIs發揮了良好的抗腫瘤作用，展現出穩健的臨床獲益，且治療相關不良事件發生率較低，目前已被列人指南推薦。然而對于占比更多的pMMR/MSS晚期CRC患者，ICIs尚未帶來確切的臨床獲益。既往相關研究已表明單一ICIs對pMMR/MSS型晚期CRC治療基本無效，故當前國內外相關研究多采用ICIs聯合治療策略，雖取得了一些療效，但也伴隨著許多問題和限制，最終療效和安全性尚未有統一定論，未來此領域的研究仍是基礎和臨床工作者研究的重點。期待在不久的將來，ICIs聯合治療的研究能夠取得突破性進展，為晚期CRC患者的臨床治療帶來科學指導，幫助更多的CRC患者解除病痛。

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（收稿日期：2024-11-21）（本文編輯：馬嬌）