VEGF相關(guān)機(jī)制在結(jié)直腸癌中的研究進(jìn)展

Research Progress on VEGF Related Mechanisms in Colorectal Cancer/QIN Guan， HUANG Zansong. //， 2025， 22（10）： 178-183

[Abstract]Colorectal cancer （CRC）is one the malignant tumors with high incidence rate and mortality worldwide.Its complexity and high metastasis have brought great challenges to treatment.Vascular endothelial growth factor （VEGF），asone the most important factors stimulating angiogenesis， plays acrucialrole in the occurrence， development， metastasis， and prognosis CRC. This article reviews the biological characteristics VEGF and its mechanism action in CRC， including promoting tumor angiogenesis， regulating the tumor microenvironment，and mediating tumor invasion and metastasis.In addition，this article also explorestreatment

① 右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院廣西百色533000

② 河池市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科廣西河池546313

③ 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科廣西百色 533000 通信作者：黃贊松

strategies targeting VEGF and its related pathways， such as Bevacizumab， Tanshinone IIA， chemotherapy combination， programmed cell death protein 1（PD-1）/VEGF bispecific antibodies， and multi-target kinase inhibitors.These treatment strategies have shown good eficacy in the treatment CRC， but further research and optimization are still needed.

[Key words] Colorectal cancer Vascular endothelial growth factor Related mechanisms Treatment strategy

First-author's address： Graduate College Youjiang College for Nationalities， Baise 533000.

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.10.042

結(jié)直腸癌（colorectalcancer，CRC）是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率均較高的惡性腫瘤之一，尤其在我國(guó)的發(fā)病率逐年上升，已成為僅次于肺癌和胃癌的全球第三大最致命的癌癥。CRC具備復(fù)雜性、高轉(zhuǎn)移性，這些是治療面臨的主要挑戰(zhàn)。因此，CRC相關(guān)因子及其發(fā)病機(jī)制的研究，可為CRC的診斷及防治提供思路。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作為刺激血管生成最重要的因子之一，可誘導(dǎo)淋巴管生成，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管滲透，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移與浸潤(rùn)5。VEGF的表達(dá)水平和CRC 的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)間。本文旨在綜述VEGF相關(guān)機(jī)制在CRC中的研究進(jìn)展，并探討其潛在的治療策略。

1VEGF的生物學(xué)特性

人類VEGF基因位于染色體6p21.3，跨度超過(guò)16kb ，是由兩條單鏈以二硫鍵形式結(jié)合形成的同源二聚體糖蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量為45000，具有高度保守性。VEGF是一種高度特異性的血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原，能夠促進(jìn)血管生成、增加血管通透性，并在多種生理和病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用[]目前發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物中VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E（病毒源）VEGF-F（蛇毒源）、EG-VEGF和胎盤生長(zhǎng)因子（PLGF）等多個(gè)成員9，其中VEGF-A是最常見(jiàn)且研究最深入的成員[%。VEGF-A通過(guò)與細(xì)胞膜上的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR）結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，進(jìn)而調(diào)控血管生成、細(xì)胞增殖、遷移和存活等生物學(xué)過(guò)程\"。VEGFR 包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、神經(jīng)纖維蛋白-1（NRP-1）和神經(jīng)纖維蛋白-2（NRP-2），VEGF與受體之間具有高度的親和力，利于兩者相互結(jié)合2。VEGF與VEGFR的胞外區(qū)域特異性結(jié)合后，可使VEGFR形成同源或異源二聚體。二聚化后的VEGFR可通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶促使酪氨酸殘基自磷酸化，進(jìn)而激活有絲分裂原活化蛋白激酶和PI3K/Akt等一系列下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路3，發(fā)揮多種生物學(xué)功能。

2 VEGF在CRC中的作用機(jī)制

2.1 VEGF促進(jìn)腫瘤血管生成

腫瘤血管的生成是一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程，也是腫瘤進(jìn)展的基礎(chǔ)與前提，大量細(xì)胞和細(xì)胞因子在該過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。同時(shí)，VEGF在刺激病理性和生理性血管生成方面都起著關(guān)鍵作用[14]

在CRC中，多種機(jī)制參與了VEGF的調(diào)控和腫瘤血管的生成。絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白4（Tim-4）三結(jié)構(gòu)域蛋白24（TRIM24）等可以通過(guò)激活特定通路或產(chǎn)生細(xì)胞因子，招募大量的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs），這些TAMs通過(guò)分泌VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF- ）等細(xì)胞因子，進(jìn)一步促進(jìn)血管生成5

楊玉明的研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在CRC患者中呈高表達(dá)，且與腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。此外，其他研究也揭示了不同的分子和通路在CRC血管生成中的作用。G蛋白偶聯(lián)受體5（Lgr5）通過(guò)促進(jìn)VEGF的表達(dá)，從而促進(jìn)血管生成，最終促進(jìn)腫瘤形成與轉(zhuǎn)移[。而微小核糖核酸-126（miR-126）則是一個(gè)潛在的抗腫瘤轉(zhuǎn)移和血管生成的靶點(diǎn)，高表達(dá)可以抑制CRC細(xì)胞的遷移和侵襲能力，并通過(guò)抑制VEGF的分泌來(lái)抑制腫瘤血管的生成[18]。肝再生磷酸酶-3（PRL-3）則通過(guò)激活核因子K-輕鏈增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（ ）通路，誘導(dǎo)CRC細(xì)胞產(chǎn)生VEGF，進(jìn)而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和成熟[19]。核糖轉(zhuǎn)移酶1（Art1）和Tim-4 也被發(fā)現(xiàn)參與了CRC的血管生成。Art1通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路調(diào)控下游缺氧誘導(dǎo)因子 -1α （ HIF-1α ）的表達(dá)，增加VEGF和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）的表達(dá)，從而促進(jìn)新血管生成[20]。而 Tim-4 則通過(guò)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路激活上調(diào)VEGF，促進(jìn)癌細(xì)胞的新血管生成，并募集腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，顯著增加了CRC在體內(nèi)的成瘤性[2l。腫瘤壞死因子 α（ TNF-α ）也能誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多活性氧，引起DNA損傷和抑癌基因突變，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和VEGF的表達(dá)，促進(jìn)結(jié)腸炎相關(guān)的 CRC的血管生成2]。VEGF通過(guò)與VEGFR2結(jié)合發(fā)揮促進(jìn)血管生成的作用，與患者不良預(yù)后有關(guān)[23。

總之，VEGF在CRC組織中高表達(dá)，并通過(guò)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和管腔形成，構(gòu)建豐富的腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)。這一網(wǎng)絡(luò)為腫瘤提供了充足的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，進(jìn)而促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。因此，針對(duì)VEGF及其相關(guān)通路的治療策略，可能為CRC的治療提供新的方向。

2.2 VEGF調(diào)控腫瘤微環(huán)境

VEGF不僅直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，還通過(guò)調(diào)控腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞等間接促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。VEGF可抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟和功能，減少腫瘤特異性T細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化，從而抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)[24]。同時(shí)，VEGF還能促進(jìn)TAMs向M2型極化，進(jìn)一步抑制抗腫瘤免疫并促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[25]。VEGF-C 及VEGF-D主要表達(dá)于腫瘤細(xì)胞及其周圍的基質(zhì)，兩者主要由腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境中的炎癥細(xì)胞所分泌，并作用于毛細(xì)淋巴管內(nèi)皮的VEGFR3，進(jìn)而激活腫瘤相關(guān)淋巴管的新生并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入淋巴管[2]。李良明[通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了半夏瀉心湯可通過(guò)作用于VEGF/VEGFR2信號(hào)路徑，使腫瘤細(xì)VEGFR2mRNA表達(dá)下降并抑制腫瘤細(xì)胞分泌VEGF，進(jìn)而使得該信號(hào)通路的促血管生成效應(yīng)及腫瘤血管密度下降，破壞腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境與血液供應(yīng)，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與增殖起到抑制作用。

在CRC的研究中，王磊等2發(fā)現(xiàn)CRC組織中白細(xì)胞介素-6（IL-6）、TNF- α 和VEGF的表達(dá)水平顯著高于癌旁組織，這揭示了CRC腫瘤局部微環(huán)境中存在的免疫抑制現(xiàn)象。CRC微環(huán)境復(fù)雜，由豐富的細(xì)胞外基質(zhì)、炎癥細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等間質(zhì)細(xì)胞組成。這些間質(zhì)細(xì)胞分泌產(chǎn)生的大量炎癥細(xì)胞因子，如IL-6、白細(xì)胞介素 -1β （IL-1β）白細(xì)胞介素-8（IL-8）轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 -α （ TGF-α ）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）和VEGF等，共同為癌細(xì)胞創(chuàng)造了一個(gè)有利于生長(zhǎng)和侵襲的炎癥微環(huán)境[29]。值得注意的是，趨化因子19（CCL19）通過(guò)抑制CRC微環(huán)境中的ERK/Elk-1/HIF-1α/VEGF-A信號(hào)軸，在血管生成抑制中發(fā)揮了重要作用，這為CRC 的治療提供了新的潛在靶點(diǎn)3%

2.3介導(dǎo)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移

VEGF通過(guò)促進(jìn)腫瘤血管生成和調(diào)控腫瘤微環(huán)境，間接促進(jìn)CRC的侵襲和轉(zhuǎn)移。此外，VEGF還能直接作用于腫瘤細(xì)胞，通過(guò)激活特定的信號(hào)通路，如MAPK/ERK和PI3K/Akt等，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF通過(guò)上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)，降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[32]。教瑞[33]研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在CRC癌組織中的表達(dá)水平明顯高于癌旁組織，與腫瘤TNM分期和有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，VEGF尚與浸潤(rùn)深度相關(guān)，可能參與了腫瘤的轉(zhuǎn)移與浸潤(rùn)。劉迎壯4發(fā)現(xiàn)VEGF在直腸癌組織中陽(yáng)性表達(dá)率 83.33% ，與直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。研究證實(shí)，與非轉(zhuǎn)移性CRC相比，轉(zhuǎn)移性CRC的血管數(shù)量及VEGF表達(dá)量均升高，VEGF的水平有助于預(yù)測(cè)CRC 的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[5。有實(shí)驗(yàn)表明，長(zhǎng)鏈非編碼RNA生長(zhǎng)停滯特異性轉(zhuǎn)錄因子5（LncRNAGAS5）通過(guò) Wnt/β -catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控下游靶基因VEGF表達(dá)，從而在CRC的血管侵襲和轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用3。閆康鵬等[3]發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子可經(jīng)PI3K/Akt信號(hào)通路促進(jìn)VEGF表達(dá)，當(dāng)PI3K/Akt通路異常活化后，VEGF高表達(dá)，最終誘導(dǎo)CRC血管形成和轉(zhuǎn)移。

3VEGF相關(guān)治療策略

3.1靶向VEGF的免疫治療已成為CRC治療領(lǐng)域的關(guān)鍵方向

鑒于VEGF在CRC中的核心作用，靶向VEGF的免疫治療已成為CRC治療領(lǐng)域的關(guān)鍵方向。其中，貝伐珠單抗作為首個(gè)獲批用于CRC治療的單克隆抗體，通過(guò)與VEGF-A結(jié)合，有效阻斷其與VEGFR的相互作用，進(jìn)而抑制新生血管形成，減緩腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移[38]。E26轉(zhuǎn)錄因子變異體5（ETV5）能通過(guò)促進(jìn)VEGF-A的轉(zhuǎn)錄翻譯及誘導(dǎo)CRC細(xì)胞分泌趨化因子2（CCL2）等方式，增強(qiáng)血管生成，這在一定程度上促進(jìn)了貝伐珠單抗耐藥性的產(chǎn)生。貝伐珠單抗作為一種人源化免疫球蛋白單抗，針對(duì)VEGF-A，是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的首個(gè)以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子為靶點(diǎn)的晚期CRC治療藥物%。它通過(guò)抑制VEGF與VEGFR的結(jié)合，有效阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和血管形成通路，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)。而丹參酮ⅡA則通過(guò)抑制 HIF-1α VEGF和bFGF的水平，降低血管生成活性，展現(xiàn)出抑制腫瘤血管生成的潛力[4]。程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑是近年來(lái)腫瘤免疫療法研究的熱點(diǎn)，其中，帕博利珠單抗可顯著改善微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)缺陷轉(zhuǎn)移性CRC患者的無(wú)進(jìn)展生存期，且治療相關(guān)不良事件發(fā)生率更低[42]。盡管抗VEGF 藥物、PD-1抑制劑在CRC治療中取得了顯著效果，但單藥治療的局限性仍不容忽視，聯(lián)合用藥成為治療CRC的新方向。研究顯示，氟尿嘧啶、亞葉酸鈣蛋白和伊立替康聯(lián)合貝伐珠單抗使用，有利于轉(zhuǎn)移性 CRC 患者的預(yù)后改善[43-44。PD-1/VEGF 雙特異性抗體，如依沃西單抗，通過(guò)同時(shí)阻斷PD-1與程序性死亡配體-1（PD-L1）/程序性死亡配體-2（PD-L2）的結(jié)合，以及VEGF與VEGFR的結(jié)合，改善腫瘤微環(huán)境，產(chǎn)生協(xié)同增效作用，顯著提高了抗腫瘤活性[45]。在轉(zhuǎn)移性CRC患者使用氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑和伊立替康聯(lián)合貝伐珠單抗的一線治療中添加阿替利珠單抗，具有優(yōu)異的療效和可控的安全性[46]。

3.2多靶點(diǎn)激酶抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用時(shí)能產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效果

多靶點(diǎn)激酶抑制劑，如瑞戈非尼等，也因其廣泛的抗腫瘤機(jī)制，如抑制VEGFR、干細(xì)胞因子受體（KIT）和v-raf鼠肉瘤病毒致癌基因同源物B1（BRAF）等，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICIs）聯(lián)合使用時(shí)能產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效果4。這種聯(lián)合治療方案能有效轉(zhuǎn)化冷腫瘤為熱腫瘤，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的識(shí)別和清除能力[48]。ICIs 的出現(xiàn)是腫瘤治療史上里程碑事件[4]，以PD-1、PD-L1及細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）抑制劑為代表的ICIs通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫功能來(lái)抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞，在治療包括惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、CRC等方面取得了良好效果，開(kāi)創(chuàng)了腫瘤免疫治療的新時(shí)代[50-51l。CRC治療的免疫療法取得顯著進(jìn)展，特別是對(duì)于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的轉(zhuǎn)移性CRC（mCRC）患者，ICIs顯示出較好的療效[52]。

4結(jié)論與展望

VEGF在CRC的進(jìn)展中扮演著至關(guān)重要的角色，通過(guò)促進(jìn)血管生成、調(diào)控腫瘤微環(huán)境和介導(dǎo)腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移，為CRC的生長(zhǎng)和擴(kuò)散提供了有利條件。針對(duì)VEGF及其相關(guān)通路的治療策略，如貝伐珠單抗、化療聯(lián)合、雙特異性抗體和多靶點(diǎn)激酶抑制劑等，為CRC的治療提供了新的方向。然而，單藥治療的局限性及耐藥性的產(chǎn)生仍然是當(dāng)前治療面臨的挑戰(zhàn)。因此，未來(lái)的研究應(yīng)進(jìn)一步探索VEGF相關(guān)通路與其他信號(hào)通路的相互作用，以及開(kāi)發(fā)新的聯(lián)合治療方案，以提高CRC的治療效果。此外，針對(duì)特定亞型的CRC患者，如MSI-H/dMMR的mCRC患者，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用也展現(xiàn)出良好的療效，為CRC的個(gè)體化治療提供了新的思路。綜上所述，隨著對(duì)VEGF及其相關(guān)通路研究的深人，VEGF對(duì)CRC的治療策略將更加精準(zhǔn)和有效，將為提高CRC患者的生存期提供新的治療選擇。

參考文獻(xiàn)

[1]李奕揚(yáng)，趙佳漪，余若伊，等.基于多尺度多層次特征融合和輕量化卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)直腸息肉檢測(cè)[J]生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志，2024，41（5）：911-918.

[2]翁洪亮，李興達(dá)，王克勝，等.納布啡聯(lián)合氫嗎啡酮用于腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛的效果[J]中國(guó)老年學(xué)雜志，2024，44（19）：4668-4671.

[3]祖玥，戴玲玲，孟鵬，等.腫瘤微環(huán)境在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移中的動(dòng)態(tài)演變過(guò)程[J].中國(guó)臨床研究，2024，37（9）：1327-1330.

[4]李添翼，任粵，宋震亞，等.泛免疫炎癥指數(shù)在腫瘤預(yù)后療效的研究進(jìn)展[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2024，28（5）：139-143.

[5]何平平，王艷，石蓓.銅代謝平衡和銅死亡在心血管疾病中的研究進(jìn)展[J]中國(guó)病理生理雜志，2024，40（9）：1744-1750.

[6]王倩倩，朱陵君.VEGF信號(hào)通路及結(jié)直腸癌抗VEGF/VEGFR靶向治療[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2016，24（21）：3491-3495.

[7] SHIBUYA M.VEGF-VEGFR system as a target for suppressinginflammation and other diseases[J].Endocr Metab Immune DisordDrug Targets，2015，15（2）：135-144.

[8]陶一秋，張冬梅，沈菲菲，等.創(chuàng)面血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2水平表達(dá)與Ⅱ期肛裂患者術(shù)后創(chuàng)面愈合時(shí)間的關(guān)系研究[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2024，45（5）：595-600.

[9]李美霞，李紅利，常建蘭.VEGF和NPR3在胃癌中的作用機(jī)制研究進(jìn)展[J]長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2023，37（1）：65-68.

[10]陳爍楨，馬冬梅，鐘再選，等.侏儒型華南鯉的生長(zhǎng)和攝食性能分析及vegf121基因的表達(dá)特征[J].漁業(yè)科學(xué)進(jìn)展，2024，45（6）：71-82.

[11]袁力，陳國(guó)芳，徐書杭，等.難治性Graves 病的治療進(jìn)展[J]江蘇醫(yī)藥，2024，50（5）：508-513.

[12] SHIBUYA M.VEGF-VEGFR signals in health and disease[J].Biomol Ther（Seoul），2014，22（1）：1-9.

[13] KOUTRAS A， KOTOULA V， FOUNTZILAS G.Prognosticand predictive role vascular endothelial growth factorpolymorphisms in breast cancer[J].Pharmacogenomics， 2015，16（1）： 79-94.

[14] PEACH CJ，MIGNONE V W， ARRUDA MA，et al.Molecularpharmacology VEGF-A isorms： binding and signalling atVEGFR2[J].IntJMol Sci，2018，19（4）：1264.

[15]牛瑞.斑螯素誘導(dǎo)的PGCCs調(diào)控巨噬細(xì)胞極化相關(guān)蛋白表達(dá)并促進(jìn)腫瘤侵襲遷移的研究[D].天津：天津中醫(yī)藥大學(xué)，2023.

[16]楊玉明.貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX化療方案治療老年結(jié)腸癌患者的效果[J].中國(guó)民康醫(yī)學(xué)，2024，36（18）：51-53.

[17]周潔瓊.Lgr5通過(guò)VEGF介導(dǎo)的血管生成調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移[D].廣州：南方醫(yī)科大學(xué)，2014.

[18]張昱.靶向VEGF的miR-126在結(jié)直腸癌侵襲和血管生成過(guò)程中的調(diào)控作用[D].廣州：南方醫(yī)科大學(xué)，2013.

[19]黃勝男，李芳芳，金丹.結(jié)直腸癌腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞研究進(jìn)展[].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2023，39（10）：940-945.

[20] YANG L，XIAO M，LI X，et al.Arginine ADP-ribosyltransferase 1 promotes angiogenesis in colorectal cancer via thePI3K/Akt pathway[J].IntJMol Med， 2016，37（3）：734-742.

[21] TAN X，ZHANG Z Q，YAO H L，et al.RETRACTED：Tim-4 promotes the growth colorectal cancer by activatingangiogenesis and recruiting tumor-associated macrophages viathe PI3K/AKT/mTOR signaling pathway[J].Cancer Lett， 2018，436：119-128.

[22]徐晟瑤，趙麗.腫瘤微環(huán)境在結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌中的作用研究進(jìn)展[J]生物化工，2022，8（4）：144-150.

[23]陳俊.FHL2對(duì)非小細(xì)胞肺癌血管生成及通透性的作用及機(jī)制研究[D].蘇州：蘇州大學(xué)，2021.

[24]鮮童丞，張雪琳，別俊，等.抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子靶向藥物聯(lián)合免疫療法治療乳腺癌的研究進(jìn)展II現(xiàn)代藥物與臨床2024，39（10）：2711-2716.

[25]蔡雨萌，張曉青，趙戈蕾，等.中藥小分子靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在消化道腫瘤的研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2024，30（21）：271-278.

[26]徐陽(yáng).VEGF-C，VEGF-D和VEGFR-3在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)及臨床意義[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2013，33（18）：4432-4433.

[27]李良明.半夏瀉心湯含藥血清對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞增殖及裸鼠體內(nèi)人結(jié)腸癌移植瘤生長(zhǎng)抑制作用研究[J]遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，21（12）：37-40.

[28]王磊，陳曦，顏登國(guó)，等.結(jié)直腸癌微環(huán)境中細(xì)胞因子的表達(dá)及其與CD16a mRNA表達(dá)的相關(guān)性研究[].中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2020，27（3）：291-297.

[29]儲(chǔ)勤軍.SOCS3介導(dǎo)的IL6/STAT3炎癥通路在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用及機(jī)制研究[D].鄭州：鄭州大學(xué)，2016.

[30]徐卓晴.腫瘤相關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)結(jié)直腸癌分泌CXCL5和血管生成的分子機(jī)制研究[D].上海：上海交通大學(xué)，2019.

[31]徐潤(rùn)強(qiáng)，劉海盛.靶向VEGFA調(diào)控MAPK/ERK和PI3K/Akt信號(hào)通路在結(jié)直腸癌血管生成中的作用及機(jī)制[].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2021，18（9）：33-37.

[32]克力斯坦·夏依扎提，王樂(lè)，如克亞·白克力.顱內(nèi)動(dòng)脈瘤術(shù)后患者血清VEGFs、MMPs表達(dá)水平特征及對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)效能[J].疑難病雜志，2024，23（9）：1075-1079.

[33]教瑞.ADAM17、HER-2和VEGF在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及臨床意義[D].錦州：錦州醫(yī)科大學(xué)，2018.

[34]劉迎壯.HER-2、P53、Ki-67和VEGF在直腸癌中的表達(dá)及臨床意義[D].邯鄲：河北工程大學(xué)，2023.

[35]聶夢(mèng)珂.阿爾茨海默病小鼠中結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生與相關(guān)因素分析[D].唐山：華北理工大學(xué)，2023.

[36]王佳藝，王其美，蔣益蘭.基于“體寒瘤熱”治療大腸癌肝轉(zhuǎn)移經(jīng)驗(yàn)[J]中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2024，30（9）：111-113.

[37]閆康鵬，江長(zhǎng)安，吳昆.COX-2活化PI3K/Akt信號(hào)通路促結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)研究[J]中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2017，14（35）：1-5.

[38]楊俊豪，趙林.惡性間皮瘤的靶向與免疫治療[].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2024，44（10）：1342-1349.

[39]張?jiān)存?COX-2和NUCB-1在結(jié)直腸癌中的相關(guān)性[D].贛州：贛南醫(yī)學(xué)院，2023.

[40] WU J Y， WU X N， DING L， et al.Phase I safety andpharmacokinetic study Bevacizumab in Chinese patients withadvanced cancer[J].Chin Med J（Engl），2010， 123（7）： 901-906.

[41]鄭博文，程茜熙，唐政，等.藏丹參的化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展[J]中國(guó)民族民間醫(yī)藥，2024，33（17）：67-70.

[42]方雨露，王樂(lè)，史鐘.帕博利珠單抗對(duì)比化療治療微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定或錯(cuò)配修復(fù)缺陷的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌：KEYNOTE-177研究解讀[J].腫瘤學(xué)雜志，2022，28（6）：526-531.

[43] CREMOLINI C， ANTONIOTTI C，ROSSINI D， et al.UpfrontFOLFOXIRI plus Bevacizumab and reintroduction afterprogression versus mFOLFOX6 plus Bevacizumab followed byFOLFIRIplus Bevacizumab in the treatment of patients withmetastatic colorectal cancer （TRIBE2）： a multicentre， open-label， phase 3， randomised， controlled trial[J].The LancetOncology，2020，21（4）：497-507.

[44] ANTONIOTTI C，ROSSINI D，PIETRANTONIO F， et al.Upfront Fluorouracil， Leucovorin， Oxaliplatin，and Irinotecanplus Bevacizumab with or without Atezolizumab for patients withmetastatic colorectal cancer： updated and overall survival resultsof the ATEZOTRIBE study[J].Journal of Clin Oncol， 2024，42（22）：2637-2644.

[45]藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì).下半年值得關(guān)注的十大臨床試驗(yàn)研究[N].中國(guó)醫(yī)藥報(bào)，2024-08-01（2）.

[46] CARLOTTA A，DANIELE R，F(xiàn)ILIPPO P， et al.UpfrontFOLFOXIRI plus Bevacizumab with or without Atezolizumabin the treatment of patients with metastatic colorectal cancer（AtezoTRIBE）：a multicentre，open-label，randomised，controlled，phase 2 trial[J].The Lancet，Oncology，2022，23（7）：876-887.

[47]陳怡璇，雷學(xué)芬，張萌，等.瑞戈非尼治療結(jié)直腸癌的研究進(jìn)展[J].中國(guó)臨床研究，2024，37（9）：1319-1322.

[48]胡芮.靶向干擾STAT3與化療藥聯(lián)合應(yīng)用對(duì)肝癌治療作用的研究[D].濟(jì)南：山東大學(xué)，2020.

[49] WOLCHOK J D， CHAN T A.Cancer： antitumour immunity gets aboost[J].Nature，2014，515（7528）：496-498.

[50] ALLOUCHERY M，BEUVON C，PERAULT-POCHAT M C，et al.Safety of immune checkpoint inhibitor resumption afterinterruption for immune-related adverse events， a narrativereview[J].Cancers（Basel），2022，14（4）：955.

[51] MORAD G，HELMINK B A， SHARMA P，et al.Hallmarksof response， resistance， and toxicity to immune checkpointblockade[J].Cell，2022，185（3）：576.

[52]梁志英，陳與彤，李芮，等.結(jié)直腸癌免疫微環(huán)境和免疫療法的應(yīng)用進(jìn)展[J].浙江臨床醫(yī)學(xué)，2024，26（9）：1405-1408.（收稿日期：2024-11-27）（本文編輯：何玉勤）