吡格列酮二甲雙胍片聯合來曲唑治療多囊卵巢綜合征所致不孕的療效及對胰島素相關指標的影響

中國圖書分類號：R711.75

PCOS是一種內分泌代謝疾病，屬于一組以代謝紊亂、生殖功能異常、內分泌障礙為特征的綜合征，在臨床婦科育齡期女性群體中具有較高發病率。患者發病后多會出現胰島素抵抗、面部痤瘡、月經周期紊亂以及多毛等癥狀，如若未盡早采取合理的治療方案，極易引起排卵障礙導致不孕，對生育功能造成不良影響。目前，臨床治療PCOS所致不孕多以用藥為主。來曲唑為一種芬香酶抑制劑，用藥后可使患者下丘腦垂體釋放的促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasinghormone，GnRH）脈沖頻率提高，加速卵泡刺激素（folliclestimulatinghormone，FSH）分泌，促進卵泡成熟，確保有效排卵。但因各個患者機體內雄激素水平表達不同，雄激素呈高水平表達會發生來曲唑抵抗，對藥物療效產生不利影響。故尋求更有效的用藥方案治療PCOS所致不孕是當前臨床婦科亟待解決的問題。臨床研究指出，PCOS患者常因發生代償性高胰島素血癥、胰島素抵抗使得機體內FSH、雄激素呈高表達，引起排卵障礙導致不孕。因此，對于PCOS患者而言，減輕機體胰島素抵抗，同時控制高胰島素血癥是治療疾病的重點。雖然吡格列酮、二甲雙胍2種藥物作用機制不同，但均為胰島素增敏劑，研究證實采取聯合應用形式可促進患者機體胰島素抵抗狀態得到改善，加速排卵，使不孕癥狀得到良好改善。吡格列酮二甲雙孤片為復合制劑，當前并未廣泛應用于PCOS所致不孕治療中，療效并未得到確切證實。鑒于此，本研究選取浦城縣婦幼保健院婦科收治的68例PCOS所致不孕患者作為研究對象，旨在探討吡格列酮二甲雙胍片、來曲唑2種藥物聯合治療的效果，報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2022年1月—2023年1月浦城縣婦幼保健院婦科收治的68例PCOS所致不孕患者作為研究對象，以隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，各34例。對照組年齡22＼～44歲，平均（ 29.01±9.01 ）歲；病程 0.6～6.0 年，平均（ 1.84± 0.69）年。觀察組年齡 21～45 歲，平均（ 29.04± 8.99）歲；病程 0.6～6.0 年，平均 （1.88±0.71） 年。2組患者的一般資料對比，差異無統計學意義（ Pgt;"0.05），具有可比性。

納人標準：符合《多囊卵巢綜合征診治路徑專家共識》中的疾病診斷標準，月經稀發，或不規則子宮出血（該癥狀屬于排卵較少或沒有排卵的表現），或閉經；同時與以下2項中其中1項相符合，存在高雄激素癥的表現，例如多毛、痤瘡和脫發等；卵巢內（一側或雙側）直徑為2＼～9mm 的卵泡數為12個/超過12個，或卵巢體積為 $10～＼mathrm{cm}^{3}/＼$ 超過 ；臟器系統狀態良好者；精神狀態較佳者；簽署知情同意書。

排除標準：生殖系統障礙所致不孕者；因其他內分泌代謝疾病，例如子宮內膜增生癥、甲狀腺功能亢進等所致不孕者；近期未口服激素類藥物、避孕藥者；丈夫精液檢查結果出現異常者；對來曲唑、吡格列酮二甲雙胍片介入治療存在禁忌證者。

1.2 方法

對照組行來曲唑治療。患者月經第5天起予以來曲唑 5mg 口服，1次/d。用藥后待患者卵泡直徑為 18mm 或超過 18mm 時，再予以絨毛膜出性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）10000U肌內注射，以加速排卵。觀察組在對照組基礎上聯合吡格列酮二甲雙胍片治療。患者月經第1天起予以吡格列酮二甲雙胍片 30mg 口服，1次/d；來曲唑藥物方法、用藥劑量同對照組。用藥后待患者卵泡直徑為 18mm 或超過 18mm 時，再予以HCG10000U肌內注射，以加速排卵。2組患者均連續用藥3個月。

1.3 觀察指標

（1）胰島素相關指標。采集2組患者治療前后清晨空腹狀態下靜脈血 3mL ，以 3000r/min 轉速離心 20min ，分離血清后，以邁瑞全自動生化分析儀檢測空腹血糖（fastingplasma glucose，FPG）、空腹胰島素（fastinginsulin，FINS）水平，胰島素抵抗指數（HOMA-IR）需計算，公式為 （FINS×FPG） 一 122.5 。（2）性激素指標。采集2組患者治療前后清晨空腹靜脈血 3mL ，以 3000r/min 轉速離心 20min ，分離血清后，以酶聯免疫吸附法檢測血清雌激素（estradiol， 、FSH、酮（testosterone，T）、黃體生成素 （luteinizing hormone，LH）水平。（3）不良反應發生情況。統計2組患者低血糖、心慌胸悶、惡心嘔吐、腹瀉、水腫等不良反應發生情況。（4）臨床療效。未存在任何癥狀，性激素平衡恢復，有優勢卵泡，基礎卵泡少于12個為顯效；癥狀減輕，性激素平衡一定程度恢復，有優勢卵泡，基礎卵泡減少為有效；癥狀仍存在，性激素不平穩，基礎卵泡增多為無效。治療總有效率 Σ=Σ 顯效率 + 有效率。

1.4 統計學方法

采用SPSS23.0統計學軟件對本研究數據進行分析。計數資料以百分比表示，行 檢驗；計量資料以 表示，行 檢驗。 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1胰島素相關指標

治療前，2組患者胰島素相關指標水平對比，差異無統計學意義（ （Pgt;0.05） ；治療后，2組患者胰島素相關指標均呈降低趨勢，且觀察組較對照組低 （Plt;0.05） ，見表1。

2.2 性激素指標

治療前，2組患者性激素指標水平對比，差異無統計學意義（ （Pgt;0.05） ；治療后，2組患者性激素指標水平均呈降低趨勢，且觀察組較對照組低（Plt;0.05） ，見表2。

2.3 不良反應發生情況

2組患者不良反應發生率對比，差異無統計學意義 （Pgt;0.05） ，見表3。

2.4 臨床療效

觀察組治療總有效率高于對照組 （Plt;0.05） ，見表4。

3 討論

既往對于PCOS所致不孕，臨床常采用來曲唑藥物治療。來曲唑是臨床促排卵藥物，具有較高選擇性，可對芬香酶活性進行抑制，繼而對雄激素進一步轉化為雌激素形成一定的干擾，以促進下丘腦垂體分泌GnRH脈沖頻率提高，繼而加速FSH持續分泌，由此加快卵泡形成，實現排卵。但近年研究發現，PCOS疾病發生、進展與高胰島素血癥、胰島素抵抗存在一定關聯。曾海霞等研究指出，存在胰島素抵抗的PCOS患者相對于非胰島素抵抗型者，其痤瘡發生率較高，機體內雄激素水平長時間呈高表達，且排卵率更低。正因如此，對PCOS所致不孕患者機體胰島素抵抗情況進行改善是治療疾病的關鍵。但除去胰島素抵抗之外的性激素失衡、肥胖等諸多因素均可誘發高胰島素血癥，也有可能促進PCOS長期風險提升。故臨床仍需對可能引起高胰島素血癥的各種誘發因素進行預防8。

本研究發現，觀察組治療總有效率 97.06% ，較對照組的 76.47% 高 （Plt;0.05） ；治療后，2組患者胰島素相關指標均呈降低趨勢，且觀察組較對照組低 （Plt;0.05） 。史歡研究發現，對PCOS伴胰島素抵抗患者予以吡格列酮二甲雙胍片可有效降低FPG、FINS、HOMA-IR水平。可見PCOS所致不孕治療中應用吡格列酮二甲雙胍片聯合來曲唑，不僅可促進療效提升，還能改善機體胰島素抵抗。究其原因，吡格列酮二甲雙胍片為存在2種不同作用機制的復合制劑，二甲雙胍強化胰島素敏感性，繼而防止葡萄糖被腸道吸收，對肝糖原生成及其輸出進行有效抑制，增強糖代謝能力，繼而減輕胰島素抵抗[1；吡格列酮可促進緊密關聯機體糖代謝的DNA轉錄，使胰島素 β 細胞功能得到提高，不僅可以加強外周組織代謝能力，還能加速葡萄糖轉運，確保用藥后胰島素敏感性可提高，防正胰島素相關受體在子宮內膜中呈高表達，由此恢復子宮內膜功能]。吡格列酮二甲雙胍片聯合來曲唑所產生的協同作用，一方面可減輕胰島素抵抗，另一方面可起到增效的作用。

自1994年吡格列酮二甲雙胍片首次在PCOS患者中得到應用以來，越來越多的臨床醫學者已通過研究證實，PCOS患者用藥后可降低血清T水平，并預防胰島素抵抗，促進月經周期恢復和排卵[2]。大多數PCOS患者均存在高雄激素血癥并發的情況，其血清T及其代謝產物、FSH水平均呈高表達，且LH受體數目也較正常女性而言增多。本研究中，治療后，2組患者的性激素指標水平均呈降低趨勢，且觀察組較對照組低 （Plt;0.05） ，與王俊豪等研究結果一致。翟延玨等4認為，PCOS受生活方式、遺傳學的影響較大，其中高胰島素血癥、高雄激素血癥作為主要影響因素可引起PCOS發生。胰島素抵抗與高胰島素血癥、高雄激素血癥間互為因果、相互作用。而吡格列酮二甲雙胍片可經由提高胰島素敏感性，改善機體胰島素抵抗，繼而抑制雄激素生成、釋放，使性激素指標水平得到改善。此外，本研究中，觀察組不良反應發生率為 8.82% ，與對照組的 5.88% 對比，差異無統計學意義 （Pgt;0.05） ，可見吡格列酮二甲雙胍片聯合來曲唑用藥方案安全性高。

綜上所述，在PCOS所致不孕治療中采用吡格列酮二甲雙胍片、來曲唑聯合用藥方案的療效顯著，不僅能平衡患者機體內性激素水平，還能避免機體長時間處于胰島素抵抗狀態，對促進排卵、提高妊娠率具有積極意義。

參考文獻

[1]謝佩宏.二甲雙胍聯合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征對患者糖脂代謝及性激素水平的影響[J].基層醫學論壇，2021，25（7）：948-950.

[2] 伍霞，房麗紅，宋桃.吡格列酮與二甲雙胍聯合炔雌醇環丙孕酮片對多囊卵巢綜合征患者血清性激素水平及妊娠率的影響[J].當代醫學，2021，27（33）：1-3.

[3]陳曉君，柴芳，王超，等.吡格列酮二甲雙胍片對初診多囊卵巢綜合征患者性激素胰島素抵抗及血清炎癥指標的影響[J].河北醫學，2022，28（3）：508-513.

[4]徐春，胡曉丹.多囊卵巢綜合征合并胰島素抵抗患者應用兩種不同胰島素增敏劑對糖代謝的影響[J].當代醫學，2022，28（4）：76-78.

[5]多囊卵巢綜合征診治路徑專家共識編寫組.多囊卵巢綜合征診治路徑專家共識[J].中華生殖與避孕雜志，2023，43（4）：337-345.

[6]黃雪坤.吡格列酮二甲雙胍復合制劑治療胰島素抵抗性多囊卵巢綜合征不孕的臨床研究[J].中國現代醫學雜志，2019，29（21）：104-108.

[7]曾海霞，黃艷婷，吳娟，等.吡格列酮二甲雙胍對多囊卵巢綜合征代謝參數及激素的影響[J].現代婦產科進展，2020，29（11）：805-808.

[8]孫翠柳.達英-35聯合吡格列酮及二甲雙胍對多囊卵巢綜合征患者氧化應激及胰島素抵抗水平的影響[J].現代診斷與治療，2021，32（4）：535-537.

[9]史歡.吡格列酮二甲雙胍片治療多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者的效果[J].中國民康醫學，2021，33（18）：25-27.

[10]袁瑞，余亞莉.吡格列酮二甲雙胍片治療胰島素抵抗型多囊卵巢綜合征患者的療效[J].醫學信息，2021，34（1）：158-160.

[11]胡瑞杰，宋民喜，徐琳，等.吡格列酮二甲雙胍對多囊卵巢綜合征不孕患者糖脂代謝及妊娠率的影響[J].陜西醫學雜志，2021，50（2）：221-224.

[12] 梁娜，張政梅.二甲雙胍與吡格列酮對多囊卵巢綜合征患者性激素及代謝水平的影響[J].廣西醫學，2019，41（2）：148-152，160.

[13]王俊豪，胡雷，何嫚慧.吡格列酮聯合來曲唑在多囊卵巢綜合征性排卵障礙患者中的應用效果分析[J]-吉林醫學，2020，41（1）：33-35.

[14]翟延玨，肖靜文，韓少聰，等.吡格列酮二甲雙胍片與鹽酸二甲雙胍片對伴胰島素抵抗的多囊卵巢綜合征患者的療效對比[J].河南醫學研究，2020，29（12）：2181-2183.

（編輯：肖宇琦）

作者簡介：葉翠容（1977—），女，福建浦城人，本科，副主任醫師，主要從事婦產科專業方面的研究。