宮頸癌近距離放射治療效果影響因素分析

[摘要]"宮頸癌是女性常見惡性腫瘤。近距離放射治療在宮頸癌的根治性放射治療中發揮不可替代的作用，但仍有不少患者面臨治療失敗的臨床結局。本文從腫瘤特征、治療方式選擇及患者因素等方面分析宮頸癌近距離放射治療效果的潛在影響因素，為臨床個體化治療方案的制定及患者預后的預測提供科學依據。

[關鍵詞]"宮頸癌；近距離放射治療；預后

[中圖分類號]"R737.33""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.14.026

宮頸癌是女性常見惡性腫瘤。外照射聯合近距離放射治療是局部進展性宮頸癌的標準治療模式。受社會經濟和資源分配差異等因素影響，近距離放射治療在宮頸癌中沒有獲得充分利用[1]。近距離放射治療是將小體積密封放射源直接置于治療部位或治療部位附近的一種治療模式。理論上，立體定向放射治療可模擬近距離放射治療的劑量分布特點，被視為是近距離放射治療的替代方案[2]。然而在臨床實踐中，立體定向放射治療在靶區覆蓋率和規避器官風險方面劣于近距離放射治療，仍無法代替近距離放射治療[3]。

1""腫瘤相關因素

1.1""腫瘤直徑

腫瘤直徑可直接反映腫瘤負荷，并可預測患者預后[4]。研究發現放射治療前腫瘤直徑≤4.4cm患者的5年總生存期（overall"survival，OS）明顯高于腫瘤直徑gt;4.4cm的患者[5]。另一項回顧性分析結果顯示，腫瘤直徑≥6cm與較短的局部無復發生存期及較短的OS相關[6]。放射治療前后腫瘤體積的變化可直觀反映患者對放射治療的敏感度[7]。一項回顧性研究表明局部進展性宮頸癌患者接受近距離放射治療后，其殘余腫瘤體積的劑量–體積參數是2年OS、無進展生存期（progression"free"survival，PFS）和局部控制率的獨立因素[8]。綜上，放射治療前腫瘤體積較大或放射治療后腫瘤體積縮小不明顯常提示患者預后不良，其他危險因素還包括腫瘤臨床分期及是否存在淋巴結轉移等[9]。對存在高危因素的患者常需要給予更積極的治療策略，如聯合免疫治療等改善患者預后。

1.2""病理類型

宮頸癌的病理類型主要包括鱗狀細胞癌、腺癌、腺鱗癌及未分化癌、神經內分泌癌（neuroendocrine"carcinoma，NECC）等。其中，未分化癌、NECC是較少見的病理類型。目前普遍認為，腺癌患者放化療效較顯著低于鱗狀細胞癌患者[10]；腺癌或腺鱗癌患者的預后普遍較差[11]。腺癌較鱗狀細胞癌更易浸潤宮頸組織深層，侵犯脈管，易出現遠處復發轉移，患者的無病生存期和OS較鱗狀細胞癌患者差[12]。根治性手術及依托泊苷、順鉑化療是早期NECC患者的主要治療方法，放化療適用于局部進展性或復發性NECC患者[13]。近距離放射治療也是NECC根治性放化療的重要組成部分[14]。一項回顧性隊列研究入組1158例患者，根據組織學亞型分類發現小細胞NECC患者的生存率最低[15]。對此類預后不良患者，應積極探索更優的治療方案提高治療效果。

1.3""生物標志物

鱗狀細胞癌抗原是最常用的監測宮頸癌患者的治療反應、腫瘤早期局部復發和遠處轉移的腫瘤標志物[16]。治療前鱗狀細胞癌抗原值可預測宮頸癌患者的治療效果和生存結局。Lekskul等[17]認為治療前鱗狀細胞癌抗原水平與腫瘤體積間存在顯著相關性，間接提示治療前鱗狀細胞癌抗原對患者預后存在影響。Ohno等[18]研究63例接受外照射聯合近距離放射治療患者放射治療前和放射治療期間血清鱗狀細胞癌抗原水平，發現治療4周后鱗狀細胞癌抗原水平下降超過70%的患者完全緩解率更高。根據患者發病是否與病毒感染相關，可將宮頸癌分為2類，即人乳頭瘤病毒（human"papilloma"virus，HPV）相關宮頸癌和非HPV相關宮頸癌。HPV相關宮頸癌具有更高的放射敏感度，相關機制包括HPV通過抑制受損DNA修復、增加細胞周期阻滯、減少缺氧、增加細胞免疫反應等[19]。其他生物標志物還包括乳酸脫氫酶、C反應蛋白、程序性死亡受體1/程序性死亡受體配體1、循環腫瘤DNA、循環腫瘤RNA等[20-23]。

2""放射治療相關因素

2.1""近距離放射治療方式

目前，常見的近距離放射治療方式包括腔內近距離放射治療（intracavitary"brachytherapy，ICBT）、組織間近距離放射治療（interstitial"brachytherapy，ISBT）、腔內聯合組織間近距離放射治療（intracavitary/"interstitial"brachytherapy，IC/ISBT）和放射性粒子植入治療。

2.1.1""ICBT""ICBT是通過陰道等機體自然腔道，利用施源器將密閉放射源送至腫瘤組織及腫瘤組織可能侵及的部位進行治療，其具有操作簡便、無創性等優勢，是近距離放射治療的主要手段。局部進展性宮頸癌的治療模式已由二維近距離放射治療轉變為三維影像引導的適應性近距離放射治療。一項回顧性研究結果顯示，與二維放射治療比較，三維后裝放射治療可改善患者的5年OS率，同時降低Ⅲ～Ⅳ級遲發性胃腸道、泌尿系統和陰道毒性[24]。高危臨床靶區（high"risk-clinical"target"volume，HR-CTV）被定義為具有高危復發風險的臨床靶體積，ICBT對HR-CTV體積較小的腫瘤是較好的選擇。歐洲放射治療與腫瘤學會近距離放射治療學組提出以D90（90%體積接受的最低劑量）作為腫瘤局部控制率的重要參數。Meta分析結果顯示HR-CTV"D90劑量達到81.4Gy時，90%的腫瘤可得到有效局部控制[25]。HR-CTV"D90與首次ICBT時的HR-CTV體積之間存在顯著負相關性。當HR-CTV體積≥22cc且HR-CTV"D90的2Gy劑量的等效劑量lt;70Gy時，更易出現腫瘤局部復發[26]。

2.1.2""ISBT及IC/ISBT""ISBT是使用會陰模板或施源器經陰道途徑將插植針置入病灶內和（或）周圍組織的治療方式。單純ISBT治療適形度高，卻難以給予病灶中心高劑量。IC/ISBT將ICBT和ISBT優勢結合起來，保證宮頸病灶中心高劑量，對體積較大腫瘤也有很好的適形度。特別是對廣泛浸潤和解剖不良的較大腫瘤，需使用ISBT聯合腔內施源器進行治療，進而提高患者的局部控制率[27-28]。研究發現HR-CTVgt;36cm3時，IC/ISBT或ISBT相較于ICBT是更好的選擇[29]。無論使用何種方式，提高腫瘤靶區劑量、最大限度減少正常組織劑量是近距離放射治療需要遵循的基本原則。

2.2""成像方式

傳統近距離放射治療通過獲得簡單正交X射線評估施源器與骨盆解剖的位置，劑量規定為施源器遠端上方2cm和外側2cm的固定參考點（A點），未考慮腫瘤特征或每例患者個體解剖結構，存在諸多限制。基于CT的近距離放射治療可顯著減少危險器官劑量，極大降低急性和晚期毒性[30-31]。磁共振成像（magnetic"resonance"imaging，MRI）有助于選擇合適的近距離放射治療方式、確定腫瘤及危及器官的劑量[32-33]。基于MRI的近距離放射治療是圖像引導近距離放射治療的金標準。EMBRACE-Ⅰ是第1個基于MRI引導下自適應近距離放射治療的大規模前瞻性研究。該研究證實基于MRI引導下的近距離放射治療在局部進展性宮頸癌患者中獲得有效和穩定的長期局部控制，安全性良好[34]。一項對比CT和MRI介導的局部進展性宮頸癌近距離放射治療研究顯示，MRI組的局部控制率、無病生存期和OS均獲得顯著改善[35]。與CT相比，MRI可提供更準確的靶區范圍，在劑量參數分析方面表現更好。正電子發射計算機體層顯像儀通過使用放射性示蹤劑協助局部進展性宮頸癌分期[36]。部分基線氟代脫氧葡萄糖-正電子發射體層成像衍生的成像生物標志物可預測宮頸癌患者的OS和PFS[37]。

2.3""完成放射治療的時間

治療持續時間是指從放射治療的第1天到最后1天的時間段。所有接受放化療治療的患者均應在8周內完成治療[38]。延長放療時間可加速惡性細胞再生，降低局部腫瘤控制率。腔內后裝治療通常在外照射治療療程后期進行，此時宮頸腫物縮小便于腔內后裝操作，同時與體外照射交叉進行治療，以縮短總放射治療時間，達到最佳放射治療生物效應。Kim等[39]分析128例ⅠB～ⅣB期宮頸癌患者的預后因素，多變量分析顯示治療時間≤56d與OS相關。研究發現在56d的治療期后，每增加1個治療日，患者的3年OS率降低0.8%[40]。綜上，完成放射治療的時間對提高療效至關重要，縮短治療時間可在腫瘤細胞倍增前將其殺滅，使初始治療更易達到完全緩解。

3""藥物治療

一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗入組919例局部進展性宮頸癌患者，對比研究單純放化療組、放化療+輔助化療組，兩組患者的5年OS無顯著差異，但放化療+輔助化療組的輔助化療3～4級不良事件發生率較單純放化療組明顯升高[41]。研究認為對未經選擇的局部進展性宮頸癌，輔助化療可增加短期毒性，但并不改善患者的OS，不宜常規應用。一項Ⅲ期臨床試驗研究表明，與標準治療相比，輔助化療組患者的3年PFS顯著改善，但臨床毒性增加[42]。全身治療存在潛在毒性風險，且輔助化療的作用尚存在爭議，目前局部進展性宮頸癌患者在放化療后不予額外化療，對輔助化療潛在受益的高風險患者需通過進一步臨床試驗予以篩選和鑒別。

同步放化療一直是局部進展性宮頸癌的標準治療方法，然而約30%的患者在5年內疾病出現復發或進展[43]。免疫檢查點抑制可改善程序性死亡受體配體1陽性轉移性或復發性宮頸癌患者的預后[44-45]。放射治療不僅可增加腫瘤細胞表面主要組織相容性復合體Ⅰ類分子的表達，且還可增加腫瘤相關抗原的釋放，幫助免疫系統識別腫瘤細胞，增加免疫細胞浸潤[46]。近距離放射治療對免疫調節具有生物學優勢：與外照射相比，其對全身淋巴細胞損傷較小；劑量下降梯度大，其對腫瘤周圍浸潤免疫細胞損傷較小等[47]。CALLA研究探索同步放化療聯合度伐利尤單抗對提高局部進展性宮頸癌的療效，CALLA研究并未顯著改善局部進展性患者的無進展生存期；但對高危患者似乎可從添加度伐利尤單抗中獲益[48]。

4""患者因素

對患者年齡是否是宮頸癌預后的相關因素仍存在爭議。研究發現，雖然老年組患者治療的相對劑量強度值較低，但對PFS和OS沒有影響[49]。老年患者有合并癥的比例更大，腫瘤分期更晚[50]。治療完成率隨著年齡的增加而下降[51]。因此，在老年患者治療中應盡量避免治療的延遲或停止，這對提高治療效果尤為重要。研究發現在宮頸癌放射治療期間，貧血患者的預后較差[52]。這可能與腫瘤細胞缺氧介導輻射抵抗有關。在放射治療期間，持續增加熱療或高壓氧治療或使用促紅細胞生成素可預期改善局部進展性宮頸癌的療效[53]。此外，貧血與腫瘤患者乏力、生活質量下降有關。對貧血進行系統性糾正，在化療前或放射治療期間給予適當支持性治療，可提高患者的生活質量。

5""結語

近距離放射治療在宮頸癌治療中的重要性毋庸置疑。盡管仍存在較多問題和不確定性，但精細化、個體化放射治療是發展的必然趨勢。識別患者預后相關危險因素以確定危險群體可用于強化高危患者的多模式治療，同時避免低危患者的過度治療。隨著放射治療技術的不斷發展及宮頸癌臨床病理特點的深入研究，相信在不久的將來，宮頸癌的治療將可翻開新的篇章。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–11–03）

（修回日期：2025–04–13）