糖尿病相關認知功能障礙與腸道菌群關系的研究進展

[摘要]"糖尿病和認知功能障礙是人口老齡化社會所面臨的兩大主要挑戰。糖尿病與認知功能障礙存在密切關系，2型糖尿病被視為引發認知功能障礙的獨立危險因素。目前，糖尿病相關認知功能障礙的發病機制尚不明確。腸道菌群是存在于人體胃腸道中的微生物，其對代謝疾病、風濕免疫類疾病、胃腸道疾病甚至神經系統退行性病變均有重要作用。本文對糖尿病相關認知功能障礙與腸道菌群關系的研究進展進行綜述，為該疾病的預防、治療和預后提供臨床依據。

[關鍵詞]"認知功能障礙；糖尿病；腸道菌群

[中圖分類號]"R587.1；R749.2""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.16.031

認知功能障礙是一種神經系統退行性改變，包括輕度認知功能障礙和癡呆。糖尿病是一種以高血糖為特征的慢性代謝性疾病，與認知功能損害密切相關，特別是2型糖尿病（type"2"diabetes"mellitus，T2DM）患者常表現出記憶力、注意力、執行功能及其他思維能力障礙[1]。糖尿病相關認知功能障礙（diabetes-related"cognitive"dysfunction，DCD）是指糖尿病患者伴有認知功能損傷；根據嚴重程度，通常分為無癥狀認知功能減退、輕度認知功能障礙和癡呆[2]。DCD早期癥狀隱匿，易被忽視。目前，DCD的發病機制尚不清楚，可能與神經炎癥、氧化應激和線粒體功能障礙等因素相關[3]。腸道菌群對人體健康和疾病有重要影響，研究發現腸道菌群變化在糖尿病中起關鍵作用[4]。

1""DCD的流行病學特征

隨著年齡的增長，T2DM患者癡呆的患病風險顯著上升，60～64歲人群的發病率為83/萬人年，85歲以上人群的發病率超過1000/萬人年[5]。研究表明糖尿病患者發生輕度認知功能障礙的風險比非糖尿病患者高49%，糖尿病患者癡呆的發生率是正常人群的1.5～2.5倍[6-7]。研究發現亞洲人群中的T2DM患者合并輕度認知功能障礙的發病率高于歐洲人群[8]。中國老年人的DCD發病率為48%，其中女性、高齡、低學歷、低收入、獨居老年人群的發病率較高[9]。一項橫斷面研究顯示，中國農村老年人群的DCD患病率較高，這可能與血糖控制水平差有關[10]。

2""腸道菌群與DCD的關系

Sedighi等[11]研究認為，與健康人群相比，T2DM患者腸道中厚壁菌門顯著減少，而擬桿菌門和變形桿菌比例略上升，擬桿菌門與厚壁菌門比值與葡萄糖耐量下降呈正相關，說明T2DM患者的腸道菌群組成發生顯著改變。與T2DM認知功能正常患者相比，DCD患者腸道菌群中軟壁菌門和雙歧桿菌屬相對豐度降低，雙歧桿菌可改善T2DM患者認知功能下降的情況，表明腸道菌群組成變化參與DCD的發生[12]。腸道菌群不僅與T2DM相關，還通過免疫系統、迷走神經和內分泌系統影響認知功能。腸道菌群可釋放促炎因子，保護宿主抵御外界病原體侵害[13]。腸道菌群代謝物可通過腸上皮迷走神經傳遞信號，影響患者的情緒和行為[14]。腸道菌群通過調控γ-氨基丁酸、多巴胺、乙酰膽堿等神經遞質影響大腦情緒、學習與記憶[15]。T2DM患者腸道菌群結構異常是DCD發生的關鍵因素。

3""腸道菌群改變與DCD的相關機制

3.1""腸道通透性增加

腸上皮屏障是由腸上皮細胞通過緊密連接蛋白復合物緊密連接形成，可抵御有害物質的入侵而維持腸道生物穩態平衡[16]。腸上皮屏障一旦被破壞可引起腸道通透性增加，導致炎癥反應[17]。糖尿病患者長期處于高血糖狀態，腸上皮屏障被破壞導致外界病原體侵入，通過血液循環使腸道內外發生炎癥反應，腸道炎癥可透過血-腦脊液屏障引發神經炎癥、神經損傷，導致神經退行性病變[18]。Thaiss等[19]研究發現高血糖誘導實驗小鼠腸上皮黏附連接受損，微生物產物擴散全身，加重腸道屏障破壞。

脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是革蘭陰性菌壁內毒素，是誘導非特異性炎癥發生的重要因素[20]。LPS與葡萄糖磷酸異構酶錨定蛋白CD14結合并被Toll樣受體4識別，激活核因子κB（nuclear"factor-κB，NF-κB）信號通路，促使炎癥因子、Ⅰ型干擾素產生非特異性炎癥反應，損傷胰島β細胞，導致胰島素分泌不足，引發T2DM[21]。緊密連接蛋白的減少可增加腸道通透性，致使腸腔中LPS易位入血引發代謝性內毒素，破壞腸道屏障并加重炎癥[22]。

3.2""炎癥反應

研究證實腸道菌群變化可通過激活核苷酸結合結構域富含亮氨酸重復序列和含熱蛋白結構域受體3（nucleotide-binding"domain"leucine-rich"repeat"and"pyrin"domain-containing"receptor"3，NLRP3）炎癥小體誘發海馬組織小膠質細胞釋放炎癥因子，進而影響認知功能[23]。研究顯示在糖尿病小鼠模型海馬中，NLRP3炎癥小體的激活可促進促炎細胞因子釋放，進而引發神經元死亡和突觸缺失[24]。提示腸道菌群的變化通過炎癥反應導致DCD的發生。此外，LPS可誘導腦內小膠質細胞激活及神經元丟失，導致神經炎癥因子釋放，長時間增多的LPS可導致空間記憶和學習障礙[25]。

3.3""代謝產物途徑

腸道菌群代謝產物是導致DCD的重要原因，腸道菌群代謝產物包括短鏈脂肪酸（short"chain"fatty"acid，SCFA）、膽汁酸（bile"acid，BA）和色氨酸（tryptophan，TRP）等。

3.3.1""SCFA的分泌""SCFA是腸道微生物發酵難以消化的多糖代謝產物，主要包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。SCFA可維持腸道屏障完整性，具有抗炎作用，可透過血-腦脊液屏障調節神經元和突觸的生長和分化，對學習和記憶至關重要[21-25]。腸道菌群紊亂可導致SCFA減少，腸道抗炎能力下降，引發腸道炎癥。與T2DM患者相比，DCD患者血漿中腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-8水平顯著升高，而乙酸、丙酸、丁酸水平顯著下降，可歸因由于SCFA水平降低導致NF-κB活性增加，腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-8釋放增多，引發腸道炎癥，并通過血液途徑引發全身性炎癥，最終促進DCD的發生[26]。丁酸鹽可通過刺激胰島β細胞促進胰島素分泌[27]。腸道菌群紊亂、SCFA水平降低、胰島素被破壞均可引起血糖升高。

3.3.2""BA的生成""BA是膽固醇代謝產物。初級BA包括膽酸、鵝去氧膽酸。結合BA是初級BA與甘氨酸或牛磺酸的結合產物，大部分結合BA通過肝腸循環被重吸收到肝臟中，未被重吸收的BA經7α-脫羥基酶形成脫氧膽酸和石膽酸，最終通過糞便排出[28]。BA與腸道菌群互相調節，影響免疫、代謝等系統疾病。研究發現認知障礙組的血清初級BA水平顯著低于認知正常組，結合BA和脫氧膽酸水平上升，脫氧膽酸與膽酸比值增加，這與認知能力下降密切相關[29]。進一步測量肝臟和腸道中生物酶活性發現，腸道微生物通過改變7α-脫羥基酶活性增加結合BA水平，產生細胞毒性，影響認知功能，而肝臟中結合BA數量無明顯變化。BA作為信號分子，通過與G蛋白偶聯膽汁酸5受體結合，促進胰高血糖素樣肽1分泌，參與機體糖代謝，糖代謝功能異常患者的BA水平下降，BA嚴重缺乏患者更易引發糖尿病。腸道菌群的變化可影響BA，導致糖代謝失衡，進一步引發糖尿病[30]。綜上，腸道菌群通過調控BA代謝成為DCD發生的重要環節。

3.3.3""TRP""TRP是人體必需氨基酸，與人體健康和疾病密切相關。腸道菌群通過不同途徑代謝TRP，可能與DCD有關。TRP有3條代謝途徑：小部分TRP可直接被腸道細菌代謝分解為吲哚及其衍生物，大多數TRP通過犬尿氨酸途徑降解，剩余TRP通過色氨酸羥化酶催化生成5-羥色胺[31]。犬尿酸途徑是TRP代謝的主要途徑，TRP通過犬尿酸途徑代謝生成犬尿氨酸、犬尿酸、喹啉酸等產物[32]。犬尿酸作為神經保護因子，是N-甲基-D天冬氨酸受體拮抗劑。N-甲基-D天冬氨酸受體與認知功能密切相關，其在神經元可塑性、學習和記憶中發揮重要作用。喹啉酸是神經毒性因子，不僅可激活N-甲基-D天冬氨酸受體引起神經損傷，還可誘導活性氧的產生[33]。一項隊列研究發現，TRP、犬尿氨酸、犬尿酸和喹啉酸血漿水平與T2DM風險增高呈正相關，吲哚丙酸與T2DM風險呈負相關[34]。吲哚丙酸可增加腸道屏障的完整性，減輕中樞神經系統炎癥，改善認知功能[35]。5-羥色胺可減少海馬區氧化應激損傷、改善學習和記憶行為，還可調節腸道屏障，減少結腸炎癥的發生[36]。

3.4""胰島素抵抗

腸道菌群變化影響胰島素的分泌和敏感度。胰島素在中樞神經系統中調節突觸重塑、維持神經生長，并作為重要營養因子影響學習和記憶功能[37]。胰島素抵抗（insulin"resistance，IR）的主要表現是機體胰島素敏感度下降。在T2DM患者中，IR和胰島β細胞分泌胰島素不足導致患者血糖升高。腸道菌群通過多種途徑促進IR的發生。糖尿病導致腸道通透性增高，LPS入血并通過Toll樣受體4激活NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶信號通路，干擾胰島素信號通路，導致胰島素分泌不足和IR[21]。支鏈氨基酸是人體必需氨基酸，因人體無法合成，需從食物獲取，主要由腸道微生物合成。普雷沃菌和普通擬桿菌是腸道中參與支鏈氨基酸合成和IR相關的關鍵菌群[38]。支鏈氨基酸可增加游離脂肪酸的氧化并激活磷脂酰肌醇3激酶，并通過絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶磷酸化誘導IR[39]。腸道菌群失調導致SCFA減少，引起腸上皮L細胞分泌的胰高血糖素樣肽-1減少，胰島素分泌降低并發生IR[40]。IR可阻礙胰島素穿過血-腦脊液屏障，引起認知功能下降[41]。綜上，腸道菌群的變化可導致IR的發生，IR是導致DCD的關鍵要素。糖尿病引發腸道炎癥和腸道菌群失調，炎癥通過血液途徑、激活小膠質細胞引發神經炎癥；腸道菌群失調通過代謝產物影響糖尿病進程，并誘導神經炎癥和認知功能障礙。

4""小結與展望

腸道菌群與多種人類疾病存在密切聯系。腸道菌群的變化可通過多種機制誘發DCD，為開發新的治療策略提供方向。臨床工作者已觀察到采用地中海飲食及補充益生菌可調整腸道菌群的失衡，減輕炎癥反應，并可降低DCD的發病率，提示腸道菌群對治療和預防DCD具有巨大潛力。盡管DCD的確切機制尚未完全明確，但針對腸道菌群的治療是減少DCD發生的新途徑。進一步探索DCD的機制至關重要，可為早期預防、準確診斷和有效治療提供新的思路與方法。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–12–24）

（修回日期：2025–02–13）