胃泌素在胃癌前病變中的研究進(jìn)展

[摘要]"胃癌前病變（gastric"precancerous"lesion，GPL）是胃癌發(fā)生發(fā)展的必經(jīng)階段。早期篩查GPL可有效降低胃癌的發(fā)病率和死亡率。GPL的早期篩查可依靠血清腫瘤標(biāo)志物。血清腫瘤標(biāo)志物可反映胃黏膜病變的程度，其中胃泌素17在GPL篩查中的特異性最高。本文論述胃泌素17在GPL篩查中的應(yīng)用價(jià)值，為臨床篩查GPL提供參考。

[關(guān)鍵詞]"胃泌素17；胃癌前病變；腫瘤標(biāo)志物

[中圖分類號(hào)]"R446.11；R735.2""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.16.033

胃癌是胃上皮源性惡性腫瘤，是不同胃癌前病變（gastric"precancerous"lesion，GPL）發(fā)展的最終結(jié)局。根據(jù)Correa級(jí)聯(lián)分析，胃癌進(jìn)展模式為慢性胃炎–慢性萎縮性胃炎–腸上皮化生–不典型增生–胃癌[1]。早期胃癌并無(wú)特異性癥狀和體征，患者在確診時(shí)多為晚期，死亡率較高。GPL是胃癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中不可避免的癌前階段。早期篩查GPL，做到早診斷、早干預(yù)、早治療，可顯著降低胃癌的發(fā)病率和死亡率。目前，胃鏡下病理活檢是GPL診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但其為有創(chuàng)檢查，價(jià)格昂貴，且對(duì)內(nèi)鏡設(shè)備和病理檢測(cè)水平要求較高，受地區(qū)醫(yī)療水平差異等因素影響。這使得通過(guò)病理活檢達(dá)到全面篩查GPL的目的難以實(shí)現(xiàn)。臨床上多使用血清腫瘤標(biāo)志物和消化系統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物篩查胃癌和GPL。不同于其他標(biāo)志物，胃泌素17（gastrin"17，G-17）對(duì)胃黏膜病變有較高特異性。本文論述胃泌素及其聯(lián)合不同指標(biāo)在GPL篩查和診治中的意義。

1""胃泌素的生理功能

胃泌素是由胃竇和十二指腸G細(xì)胞合成的一種肽類激素。根據(jù)相對(duì)分子量可將其分為多個(gè)不同片段。其中，G-17在人體活性胃泌素中占80%～90%[2]。根據(jù)胃泌素前體不同，可將血清胃泌素分為胃泌素34（gastrin-34，G-34）和G-17；G-34主要分布于十二指腸，G-17主要分布于胃竇[3]。G-17的合成主要經(jīng)過(guò)胃泌素前體、甘氨酸延伸型胃泌素、酰胺化胃泌素、分泌型G-17共4個(gè)過(guò)程。G-17是反映胃竇內(nèi)分泌功能的敏感指標(biāo)之一，其發(fā)揮促進(jìn)胃酸分泌、刺激黏膜生長(zhǎng)、促進(jìn)細(xì)胞增殖與凋亡等功能。

2""胃泌素在GPL中的作用機(jī)制

胃泌素通過(guò)自分泌或旁分泌方式充當(dāng)生長(zhǎng)因子，與維持胃黏膜、腸嗜鉻樣細(xì)胞增殖和腫瘤轉(zhuǎn)化等多種生物學(xué)過(guò)程有關(guān)。研究表明胃泌素通過(guò)其受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，促使細(xì)胞分裂和DNA合成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和遷移[4-5]。經(jīng)典胃泌素受體包括CCK-A和CCK-B，主要存在于胃腸道黏膜上皮細(xì)胞中[6]。在胃癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，胃泌素和CCK-B受體起重要作用。CCK-B受體的表達(dá)隨胃萎縮程度的加重而升高，胃泌素與消化道細(xì)胞膜上的CCK-B受體結(jié)合，可促進(jìn)GPL向胃癌發(fā)生發(fā)展[7-8]。CCK-B不僅在GPL進(jìn)程中起促進(jìn)作用，其在結(jié)腸癌、胰腺癌、肺癌等惡性腫瘤中也出現(xiàn)高表達(dá)。另有研究發(fā)現(xiàn)，胃泌素可與幽門螺桿菌（Helicobacter"pylori，Hp）發(fā)生相互作用，導(dǎo)致腺體萎縮，壁細(xì)胞丟失，最終進(jìn)展為胃癌，這一發(fā)現(xiàn)已在高胃泌素血癥小鼠研究中獲得證實(shí)[9]。

3""胃泌素在GPL中的診斷價(jià)值

有效管理GPL是降低胃癌負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵。胃泌素可反映胃黏膜的功能狀態(tài)，是胃癌分子流行病學(xué)較早關(guān)注的潛在標(biāo)志物。目前，早期篩查GPL主要依靠血清腫瘤標(biāo)志物。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者的G-17高水平表達(dá)，且其與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[10-11]。

3.1""新“ABC法”在GPL篩查中的應(yīng)用

胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）聯(lián)合G-17法又稱為新“ABC法”，其可提高GPL檢測(cè)的敏感度和特異性，在GPL篩查中具有可行性和準(zhǔn)確性。丘文丹等[12]聯(lián)合應(yīng)用G-17和PG兩項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)，對(duì)150例胃部疾病患者進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用G-17陽(yáng)性檢出率為4.00%，單獨(dú)使用PG陽(yáng)性檢出率為3.33%，兩者聯(lián)合陽(yáng)性檢出率為14.00%。Guo等[13]納入256例GPL患者，聯(lián)用G-17和PGⅠ/Ⅱ比值篩查抗壁細(xì)胞抗體陽(yáng)性患者，結(jié)果證實(shí)受試者操作特征曲線下面積（area"under"the"curve，AUC）為0.884，GPL患者中自體免疫性胃炎（autoimmune"gastritis，AIG）陽(yáng)性率更高，表明G-17和PGⅠ/Ⅱ比值可提高AIG的檢出率。

此外，新“ABC法”也多與Hp聯(lián)合用于GPL篩查。新“ABC法”聯(lián)合Hp在Hp感染高發(fā)地區(qū)和胃癌負(fù)擔(dān)較重地區(qū)被廣泛用于GPL篩查。但隨著人們對(duì)Hp認(rèn)識(shí)的不斷加深及Hp四聯(lián)療法耐藥率的降低，Hp陽(yáng)性患者的根除率不斷上升，Hp感染率逐步降低[14]。這些血清學(xué)標(biāo)志物在Hp低流行率人群中的敏感度有限。一項(xiàng)基于多種族人群的單中心橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，Hp-免疫球蛋白G、PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ比值三者的AUC分別為0.492、0.567、0.503，均表現(xiàn)出對(duì)GPL的低鑒別能力，而新“ABC法”聯(lián)合Hp的AUC為0.624[15]。因此對(duì)低Hp陽(yáng)性率人群，新“ABC法”的敏感度較差。研究發(fā)現(xiàn)新“ABC法”診斷胃癌的敏感度、特異性和診斷符合率較高，對(duì)PGL診斷的特異性較高，但敏感度稍低，對(duì)彌漫性胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)提示能力較差。此外，新“ABC”法可出現(xiàn)假陰性或假陽(yáng)性結(jié)果，需進(jìn)一步行胃鏡檢查明確診斷結(jié)果。

3.2""新型胃癌篩查評(píng)分系統(tǒng)

《中國(guó)早期胃癌篩查流程專家共識(shí)意見(jiàn)（草案）（2017年，上海）》提出新型胃癌篩查評(píng)分系統(tǒng)，將年齡、性別、Hp抗體、血清胃分泌功能等各項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素賦值量化，按照評(píng)分體系，將目標(biāo)人群劃分為低危、中危、高危3個(gè)等級(jí)，對(duì)GPL具有良好的篩查效果[16]。Li等[17]應(yīng)用新型胃癌篩查評(píng)分系統(tǒng)對(duì)中國(guó)皖南地區(qū)開(kāi)展胃癌篩查，在胃癌高危人群中，胃癌檢出率為9%，表明新型胃癌篩查評(píng)分系統(tǒng)對(duì)胃癌高風(fēng)險(xiǎn)人群具有較高價(jià)值。楊衛(wèi)生等[18]采用新型胃癌篩查評(píng)分系統(tǒng)對(duì)384例患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)高危組胃癌檢出率為34.62%，明顯高于低危組和中危組。王霄騰等[19]對(duì)比新“ABC法”與新型胃癌篩查評(píng)分系統(tǒng)兩種方法，評(píng)價(jià)其在胃癌及GPL篩查中的應(yīng)用，證實(shí)高危組兩種方法的胃癌和GPL檢出率均高于低危組和中危組。這兩種方法均適用于胃癌和GPL篩查，且新型胃癌篩查評(píng)分系統(tǒng)更適用于胃癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查。相較于新“ABC法”，更推薦新型胃癌篩查評(píng)分系統(tǒng)作為胃癌篩查及GPL的早期干預(yù)方法，新型胃癌篩查評(píng)分系統(tǒng)對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)人群識(shí)別及需內(nèi)鏡隨訪人群界定更有優(yōu)勢(shì)。

3.3""G-17聯(lián)合其他指標(biāo)篩查GPL

抑癌基因p27是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子，有調(diào)控細(xì)胞周期、抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，不同于其他典型腫瘤抑制因子，p27在惡性腫瘤中很少發(fā)生突變[20]。G-17不僅可作為篩查GPL的血清腫瘤標(biāo)志物，還可反映胃黏膜不同部位的萎縮程度與癌前病變程度。吳雨林[21]對(duì)397例患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/Ⅱ比值、G-17聯(lián)合糖類抗原72-4（carbohydrate"antigen"72-4，CA72-4）篩查胃黏膜癌前狀態(tài)及病變時(shí)，不同胃黏膜病變部位表達(dá)的G-17水平不同；與胃體相比，胃竇部G-17水平顯著降低，血清CA72-4對(duì)提示不同病理類型有一定應(yīng)用價(jià)值。另有研究發(fā)現(xiàn)，G-17與p53、人胃癌抗原7、胃鏡聯(lián)合診斷GPL的敏感度和特異性分別為92.55%和91.18%[22]。綜上，G-17聯(lián)合其他指標(biāo)在GPL篩查和診斷中有顯著價(jià)值。

4""胃泌素的影響因素

G-17在不同GPL過(guò)程中的表達(dá)水平不同，可作為篩查GPL及判斷胃黏膜病變部位的重要因素之一，其血清水平受多種因素影響。余雪純[23]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)Ⅰ型Hp菌株感染時(shí)，G-17高表達(dá)；當(dāng)Ⅱ型Hp菌株感染時(shí)，G-17無(wú)明顯陽(yáng)性表達(dá)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)Hp感染、年齡、吸煙對(duì)G-17水平均有影響，Hp感染陽(yáng)性則G-17水平升高；隨著年齡增長(zhǎng)，G-17水平升高[24]。此外，質(zhì)子泵抑制劑（proton"pump"inhibitor，PPI）、萎縮性胃炎也可影響G-17的表達(dá)。Veysey-Smith等[25]納入982例患者分析發(fā)現(xiàn)，PPI的使用、Hp感染、萎縮性胃炎均可導(dǎo)致G-17中位數(shù)水平升高，但部分高胃泌素血癥患者的G-17水平卻在正常范圍內(nèi)。綜上，G-17受Hp感染、年齡、吸煙、PPI使用、萎縮性胃炎等因素影響，這給臨床應(yīng)用G-17篩查GPL帶來(lái)一定困擾，也對(duì)如何消除影響因素、尋找持續(xù)穩(wěn)定標(biāo)志物篩查GPL提出新要求。

5""胃泌素篩查GPL的“兩面性”

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)G-17在不同臨界值、與不同血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合篩查GPL時(shí)，其敏感度和特異性不同。雖不能作為GPL的診斷方法，但可作為一種支持性方法，G-17特異性高，可識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)GPL患者是否需要進(jìn)行胃鏡下病理活檢篩查。Dondov等[26]研究發(fā)現(xiàn)PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ比值、G-17在最佳臨界值與經(jīng)驗(yàn)臨界值中表現(xiàn)出不同的敏感度和特異性；但生物標(biāo)志物聯(lián)合診斷時(shí)，其特異性較高，有助于高危GPL患者的分診。Robles等[27]發(fā)現(xiàn)在篩查GPL時(shí)，PG敏感度并不理想，但其與G-17聯(lián)合后敏感度為33%～45%，上消化道內(nèi)鏡檢查的轉(zhuǎn)診率提高至38.6%。

6""小結(jié)

開(kāi)展胃癌篩查可顯著提高胃癌早期病變檢出率，改善患者預(yù)后，大幅提高患者生存率。G-17是一種胃部產(chǎn)生的激素，在胃腸道中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，在GPL篩查中具有重要價(jià)值。G-17與不同指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)可提高GPL的診斷性能，可作為胃鏡檢查前GPL普查方式；或通過(guò)此方法加強(qiáng)GPL胃鏡隨訪，有助于GPL風(fēng)險(xiǎn)分層和早期診斷，為胃癌早期防治提供依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–10–23）

（修回日期：2025–05–23）