腦卒中相關性不寧腿綜合征的研究進展

鍵詞腦卒中;不寧腿綜合征;相關性;發病機制;腦卒中后睡眠障礙;睡眠障礙;睡眠質量;研究進

Study on the Progress of Stroke-associated RestlessLegs Syndrome

YANG Yanxia' ，YANG Zilin1 ，CHEN Congying' ，XU Liping2，YIN Lufeng2 （1 SchoolofNursing，Fujian Universityof Traditional ChineseMedicine，Fuzhou35o122，China;2TheThirdAfliated Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine，Fuzhou 35oiO8，China）

AbstractStroke，asignificantglobalhealthisue，imposesasubstantialburdenonsocietyduetoitshighmortalityanddisability rates.Thecorrelationbetweenstrokeandrestlesslegssyndromehaslongbeenafocusofclinicalresearch.Stroke-relatedrestles legssyndromeisacommonsleepdisorderamongstrokepatients，characterizedbyuncontrollablelegdiscomfortandnocualestlessness.Thisconditionnotonlyexacerbatesphysicalandmentaldistressbutalsoelevatestheriskofstroke recurrence.Therefore，adeperunderstandingoftherelationship betweenstrokeandrestlesslegssyndrome iscrucialfordevelopingefctivepreventionandtreatmentstrategies.Thearticlemainlyreviews theresearchprogressonthemechanismofconcurnt restless legs syndrome in stroke patients.

KeywordsStroke；Restlesslegssyndrome；Corelation；Pathogenesis；Post-strokesleepdisorders；Sleepdisorder;Sleepquality ; Research progress

中圖分類號：R338.63；R743.3 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.2095-7130.2025.02.061

腦卒中（Stroke）俗稱中風，它具有高發病率、高致殘率、高死亡率、高復發率和沉重的經濟負擔等特點。全球疾病負擔研究表明，腦卒中已成為全球第二大死因和第三大致殘原因[1]。中國腦卒中發病率逐年上升，目前已居全球首位[2]，已嚴重威脅人類生命健康和生命質量。

不寧腿綜合征（RestlessLegsSyndrome，RLS），又稱為Willis-ekbom病，是一種常見的非呼吸性睡眠障礙，主要表現為雙下肢的蠕動感、燒灼感或觸電樣不適感，這些癥狀在休息時、傍晚或夜間加重，可以通過活動部分或完全緩解。RLS具有高發病率、低診斷率和低治療率的特點[3]。

腦卒中相關性不寧腿綜合征（stroke-RelatedRestlessLegsSyndrome，sRLS）是一種新興的臨床病癥，被定義為卒中后新發的RLS或卒中后原有輕度RLS 癥狀的加重[4]。sRLS 是腦卒中患者發生率高但較少引起重視的并發癥之一。盡管未被充分了解，但sRLS可能導致軀體化障礙以及焦慮、抑郁等精神癥狀，嚴重影響患者的功能結局和生命質量[5]因此，本文將對sRLS的流行病學、發病機制及治療進行系統綜述，以期為臨床診療及未來的研究提供依據和參考。

1腦卒中相關性不寧腿綜合征的流行病學

研究顯示，RLS的患病率存在地區差異。在大多數亞洲人群中，RLS的患病率較低，約為 1% ＼～3% ;而在北美和歐洲國家，其患病率較高，達到5%～13% 。腦卒中患者中RLS的患病率則在2.3%～15.1% 之間，且sRLS的患病率也呈現出類似的地區差異。sRLS的發病年齡較原發性RLS更高，通常在 44～79 歲，且女性的發病率略高于男性[6-8] 。

近年來，有學者對sRLS的流行病學進行了調查。以下是一些相關研究的結果，LEE等[9研究表明，卒中后RLS的患病率約為 12.4% （17/137）。

GUPTA等[8]研究發現卒中后RLS的發病率為10.11%（346/35） 。張力三等[10]研究發現，缺血性腦卒中后RLS的患病率為 11.1% （22/199）。畢欣偉等[研究發現，老年急性腦干梗死患者中RLS的患病率為 11.0% （11/100）。ZORGOR等[12]研究顯示，卒中后RLS的患病率為 5.7% ，較低的患病率原因可能是研究對象排除嚴重運動缺陷患者。上述研究表明sRSL的發病率不容小，然而，目前針對sRLS的流行病學研究相對有限，因此在不同人群中開展大規模、多中心的研究，以確定sRLS的實際發病率，仍具有重要意義。

2 腦卒中相關性不寧腿綜合征的發病機制

2.1 腦卒中相關性不寧腿綜合征發生部位

國內外已有多項研究報道了缺血性腦卒中患者并發RLS的情況，多數與梗死部位相關，sRLS最常見于基底神經節/放射冠、腦干、丘腦和小腦等皮層下區域[12]。基底神經節和腦干部位的缺血性病變可以損傷皮質脊髓束、腦橋核和小腦纖維，造成脊髓去抑制狀態，脊髓下行抑制通路受損，導致脊髓運動發生器過度興奮從而導致 sRLS發病[13]

2.1.1基底神經節/放射冠基底神經節-腦干系統參與多種運動功能的調節，如肢體的節律性運動、姿勢反射以及清醒狀態下的睡眠調節。基底神經節通過黑丘腦投影和丘腦被蓋核形成的網狀結構，影響快速眼動睡眠狀態[14]。該區域的病變可能導致感覺和運動控制功能異常，從而引發運動不寧或感覺異常，這可能是腦卒中后RLS發生的一個重要機制。

2.1.2腦干在腦干中，網狀結構的形成直接影響著從清醒到睡眠的轉換過程。一項前瞻性隊列研究發現，腦干卒中患者的RLS發生率為 10% ，顯著高于正常人群的 3% [15]。LEE等[9]研究 sRLS的病變部位，發現腦橋梗死的RLS均在網狀結構所在的被蓋區發生缺血性病變，由于腦橋是腦干模式的生成器，表明了網狀脊髓興奮反應可能在RLS的發病機制中發揮了重要作用。一項在中國人群中進行的研究顯示，376例卒中患者中有49例（ （13.03% ）發生RLS，其中8例發生腦橋梗死，提示腦橋病變在sRLS的發生中具有重要意義[16]。GUO等[17]指出，在動物模型中，類RLS運動的發生與基底神經節-皮質-脊髓、小腦-紅斑-脊髓、下丘腦A11下行投射等3個直接投射到脊髓的橋上結構有關，腦橋是腦干模式的生成器，推測腦橋梗死可能破壞這些神經回路的關鍵節點，從而導致sRLS的發病。

2.1.3丘腦丘腦的一個重要功能是通過選擇性調控感覺和運動信息來影響睡眠-覺醒周期。大量研究表明，丘腦，特別是內側丘腦與RLS的發生密切相關，RLS中雙側丘腦的結構改變（如灰質增加）也已被報道[18]。此外，丘腦可能在RLS 患者下肢感覺異常的機制中起到作用。MARGARITI等[19]通過fMRI監測發現，RLS患者在夜間癥狀發作時，丘腦區域的神經元處于激活狀態，由于感覺信息在到達大腦皮質前必須經過丘腦這一強制性中繼站，這提示丘腦梗死引起的感覺傳導通路功能異常可能在sRLS的形成中起著重要作用

2.2多巴胺功能障礙多巴胺功能障礙是RLS的關鍵病理生理特征。多巴胺系統與鐵密切相關，鐵水平降低可能導致黑質、紋狀體、伏隔核和丘腦內側區域內多巴胺系統活性下降，進而增加脊髓興奮性，誘發或加重 RLS^[20-21] 。sRLS 的發生可能也與多巴胺能系統的功能障礙相關。一項神經影像研究通過18F-FDOPAPET（正電子發射型斷層成像）和123I-FP-CITSPECT（單光子發射型計算機斷層成像）探討了局灶性病變如何影響sRLS患者的多巴胺代謝，結果顯示尾狀核、后部殼核以及整個紋狀體中的多巴胺轉運蛋白密度均高于正常對照組，這表明多巴胺能系統可能通過代償機制參與 sRLS 的發病[22-23]。 。由于自前關于多巴胺成像、神經多巴胺和多巴胺代謝物在sRLS中的研究有限，因此多巴胺能系統的具體作用仍需進一步探討。

2.3中樞神經系統缺鐵（ID-CNS）或鐵代謝異常

目前研究認為缺鐵是RLS的一個關鍵生物學驅動因素。KIM等[24]使用定量磁化率映射（QSM）探討了靜脈鐵劑治療后RLS患者腦中鐵濃度的變化，發現RLS患者尾狀核、殼核和丘腦的鐵含量存在顯著差異，這為RLS腦區域缺鐵的病理機制提供了重要影像學證據

血清鐵蛋白（SerumFerritin，SF）是判斷機體是否缺鐵或鐵負荷過多的有效指標，研究發現RLS患者腦脊液中SF水平比正常對照組低，表明腦缺鐵可能參與了RLS 的病理生理[18]。林再紅等[25]報道稱急性腦梗死后并發RLS的患者SF水平明顯偏低，SF水平與不寧腿綜合征的嚴重程度負相關。因此推斷，腦缺鐵可能與腦梗死合并RLS的發病相關。對于腦梗死并發RLS的患者應積極檢測SF指標，若存在偏低趨勢，建議提前補充鐵劑并進行動態監測，以避免RLS癥狀逐漸加重，影響康復治療。然而，目前關于鐵在sRLS中的研究較少，未來的研究應關注SF水平對sRLS的影響，以便深入了解這一領域。

2.4遺傳因素研究顯示，至少 60% 的原發性RLS患者有陽性家族史。這不僅表明RLS遺傳因素影響強，同時也提示在流行病學研究中應考慮家族效應。因此開發新的大樣本測序技術以深人探討RLS的遺傳基礎有待完成。有研究確定了幾個與RLS相關的易感位點，如MEIS1、PTPRD、TOX3、SE-MA6D、SETBP1和MYT1，并且大多數與RLS相關的基因具有常染色體顯性遺傳模式[14，26-27]。然而目前用于評估遺傳因素的3種主要工具：家族史研究、家族聚集分析和雙胞胎研究尚未完全應用于中風相關的RLS患者。所以基因在sRLS中的確切作用仍有待探索。

2.5交感神經過度興奮和下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）活動增加流行病學研究表明RLS與心腦血管疾病之間存在關聯。HPA系統的激活已被證明會增加心腦血管風險。一項研究通過對尿液取樣和同時對多導睡眠圖記錄，發現與健康對照組比較，RLS患者夜間皮質醇排泄顯著增加（皮質醇可作為夜間RLS中HPA系統活動的指標），表明RLS患者的HPA系統在夜間呈現過度活躍狀態，因此推斷HPA系統過度活躍可能是導致RLS患者并發腦卒中的潛在機制之—[28] O

在RLS患者中多巴胺功能障礙會引起交感神經過度興奮從而導致HPA活動增加、脈搏和血壓升高、動脈粥樣硬化斑塊形成和破裂，最終直接或間接地增加卒中風險。而腦卒中本身也會促進交感神經興奮性增加，影響卒中的恢復[29]。因此推斷 sRLS與交感神經過度興奮和下丘腦垂體腎上腺軸活動增加存在相關性。

2.6脊髓上部神經中樞抑制腦橋卒中后RLS可能損害腦干網狀結構或腦橋核，從而使脊髓上位神經對脊髓發放抑制沖動減少，這種損害可能導致脊髓傳遞通路的去抑制化或某些神經傳導通路的受損，從而繼發RLS[18]。目前對經傳導通路受損繼發RLS研究較多的是下丘腦A11區核團至脊髓背部灰質的多巴胺能神經遞質傳導通路。

2.7外周和中樞缺氧有證據表明RLS 患者腦內鐵代謝紊亂和缺血事件的發生可能源于缺氧誘導因子-1（Hypoxia-inducibleFactors，HIF-1）通路激活，HIF- 1α 是HIF-1的活性亞基，能調節細胞對缺氧的反應。有研究顯示RLS患者的 HIF-1α 水平升高，支持了缺氧在RLS發病中的作用[30]

急性缺血性卒中患者通常伴隨顱內動脈血管僵硬度增加及血管狹窄，導致局部腦組織缺血缺氧。臂踝脈搏波速度（baPWV）是一種無創測量動脈僵硬度的方法，并且被證明可以預測心腦血管疾病患者的預后[31]。一項探索性分析 Logistic 回歸分析顯示[32]，每增加 1m/s 的 baPWV，卒中后發生RLS 的可能性增加 9.2% 。因此判斷缺氧可能會影響sRLS的發生。由于目前對腦卒中相關RLS患者的血管研究較少，本研究目前還不能得出明確的結論，因此迫切需要進一步的研究。

2.8炎癥反應近年來，人們認識到炎癥在心腦血管疾病中的易感性作用比以往更為重要，并且有研究表明RLS與高血壓、心臟病和卒中等心腦血管疾病存在相關性[33]。因此，本研究推斷RLS 血管疾病患病率增加可能與炎癥易感性和免疫損傷有關。中性粒細胞與淋巴細胞比率（NLR）、白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子 是反映全身炎癥狀況的指標，研究發現RLS患者的NLR、IL-6和TNF- α 水平顯著升高，進一步支持了RLS與全身炎癥狀態密切相關的觀點[34] 。

卒中發生后，缺血會引起神經細胞死亡而激活固有免疫系統，從而導致炎性因子、趨化因子和活性氧等神經毒性物質產生，這些因素共同介導血腦屏障被破壞和一系列炎癥級聯反應[35]。因此建議對缺血性卒中并發RLS的患者開展大規模的免疫炎癥組學研究，以期進一步揭示這些炎癥介質的致病機制，為缺血性卒中后RLS患者的輔助診斷提供潛在的炎癥標志物。

3卒中相關性不寧腿綜合征的治療

對于sRLS的患者，藥物治療應根據癥狀的嚴重程度進行個體化選擇。常用藥物包括普拉克索、羅匹尼羅、加巴噴丁和普瑞巴林，這些藥物能夠有效減輕臨床癥狀。非藥物治療包括去除繼發性病因，如停止使用可誘發RLS的藥物或食物，并改善生活習慣，例如培養健康的睡眠作息和進行適當運動。中醫治療方面，常用方法有口服中藥、藥物熱敷、耳穴壓豆、針灸和推拿等，以達到調節氣血平衡、滋潤經絡、緩急止痙的效果。此外，RLS可能導致睡眠剝奪和抑郁，從而增加卒中風險，因此需要采取適當的干預措施，以改善患者的整體健康狀態。在未來對sRLS的治療研究應聚焦于新的治療方法開發和個體化治療策略的探索。

4結論和未來方向

RLS與腦卒中的相關病理生理機制復雜且多樣，很難用單一機制來解釋。目前對sRLS的了解仍較少，相較于呼吸性睡眠障礙，這是一種被低估了的睡眠問題。因其不易被患者察覺可能導致錯過診斷及治療的機會。因此在針對sRLS的預防和早期識別應成為研究的重點，對存在睡眠問題的卒中患者進行潛在風險評估，個體化篩查，以提高診斷率和治療率。另外，對存在RLS的卒中患者早日實施干預，將有助于減輕降低卒中患者的整體負擔，提高治療效果和患者生命質量。最后，在未來本研究仍需要更多的前瞻性研究來探索腦卒中與RLS的聯系，期望通過實施大規模、多中心的研究項目，清晰地描繪出sRLS的病理圖譜，為臨床診療提供更為精準的依據。

利益沖突聲明：無。

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