基于網(wǎng)絡藥理學探討黃芩治療肺癌的有效成分和作用機制

Abstract：ObjeciveToanalyethepotentialtargetsandmechansmofadixsuteliaeinthetreatmentoflungcancerbasedoetwork pharacologetodshecieomponntsndargegnesofdiutellieerebandPndeungnced wereobtainedyeCardndOaabasndeintersectioeesofttoeretakenTePetwkdagaofttio geneswasobtaiedusingteStringdatabaseandthGOanalysisndKEGGerichmentanalysisoftekeyargetgeneswereperfodusingthe R （2 softwareustelcagsultsotalofouds4opodgetsd4ngceadetd Therewere55odesnd8eodesinproteininteractionetworkGOfucioalrichentaalysisaied93ologicalprod KEGGpathwayeichentaalysisbained37igalingpathwayseainactivecomponentssuchsogoninicaleincacetind β 1 siosteroleredededUGAKa mainlyncludeEosallellgedialisiis radix scutellariae，such as wogonin，baicalein，acacetin and β -sitosterol，mayact onAKT1，IL6，HIF1A，JUN，CCND1，ESR1，PTGS2，VEGFAand othertargetstougAGERAGE，I7poptosisallcellungancer5ndhersigaigpathwandnplaeolefd scutellariae inanti-lung cancer，showing thecharacteristicsof multi-component，multi-targetand multi-pathway.

KeyWords：Network pharmacology；Radix scutellariae；Lung cancer；Active component

肺癌（lungcancer）作為全球范圍內(nèi)發(fā)病率和致死率均居于首位的惡性腫瘤類型，其的疾病負擔在臨床腫瘤學領(lǐng)域備受關(guān)注，從全球癌癥流行病學分布特征分析，肺癌呈現(xiàn)出顯著的疾病負擔二元性特征[1。根據(jù)全球癌癥研究機構(gòu)的最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)，在2020年，全世界約220.6萬例肺癌新發(fā)病例，死亡病例約179.6萬例[1]。2015年，我國肺癌新發(fā)病例約78.7萬例，死亡病例約63.1萬例，超過全世界的1/3，嚴重增加家庭經(jīng)濟負擔，危害我國人民生命健康。目前對肺癌最主要的治療方式包括化學治療、放射治療以及外科手術(shù)等手段，手術(shù)治療雖然效果好，但是只適用于早期肺癌，化療藥物和放射治療往往具有嚴重的毒副作用，但預后效果又欠佳。基于現(xiàn)代腫瘤治療學研究范式，中醫(yī)藥在惡性腫瘤防治領(lǐng)域展現(xiàn)出獨特的理論優(yōu)勢與實踐價值。其作用機制不僅體現(xiàn)于多靶點調(diào)控特性（multi-target regulationcharacteristics），更契合惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中機體穩(wěn)態(tài)失衡的病理本質(zhì)一一通過整體觀指導下的辨證施治原則，實現(xiàn)對腫瘤微環(huán)境穩(wěn)態(tài)及宿主免疫監(jiān)視功能的協(xié)同調(diào)節(jié)。特別值得關(guān)注的是，相較于細胞毒性藥物常見的不良反應譜，經(jīng)循證醫(yī)學驗證的經(jīng)典方劑呈現(xiàn)出可控性更優(yōu)的毒理學特征，這為構(gòu)建\"減毒增效\"的整合治療模式提供了藥理學基礎(chǔ)。黃芩味苦、性寒，具有清熱燥濕、瀉火解毒等功效。黃芩的功效和應用早在《神農(nóng)本草經(jīng)》已有比較詳細記載；在明代李時珍的《本草綱目》中，黃芩主入肺經(jīng)，善清肺火及上焦實熱，清熱解毒；在元代朱震亨的《丹溪心法》中就有黃芩治療肺部疾病的記載4，這些記載充分表明中藥黃芩善治肺部疾病并且具有悠久的中醫(yī)臨床應用實踐。現(xiàn)代研究表明黃芩具有抗氧化、抗炎、誘導細胞凋亡、抗腫瘤等功能[5-7。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)黃芩主要含有黃芩素、黃芩苷、漢黃芩素、漢黃芩苷等黃酮類物質(zhì)，大量研究證實黃酮類化合物具有較強的抗癌作用。基于現(xiàn)有藥理學研究證據(jù)，黃芩（scutellaria baicalensis georgi）的抗腫瘤活性已呈現(xiàn)潛在研究價值，但其在肺癌治療領(lǐng)域的物質(zhì)基礎(chǔ)與分子機制仍存在顯著認知局限。這種認知缺口主要源于中藥固有的復雜性特征：首先，黃芩含有的黃酮類、苷類等活性成分構(gòu)成多組分協(xié)同作用網(wǎng)絡；其次，其作用涉及細胞周期調(diào)控、凋亡信號激活等多靶點交互效應；更重要的是，成分-靶點-微環(huán)境之間的動態(tài)調(diào)控關(guān)系尚未建立系統(tǒng)模型。鑒于此，本研究創(chuàng)新性地構(gòu)建基于系統(tǒng)生物學的研究范式：整合生物信息學數(shù)據(jù)庫挖掘（包括TCMSP、SwissTargetPrediction），從3個維度解構(gòu)黃芩抗肺癌機制— ① 通過ADME參數(shù)篩選主導活性成分；② 基于PPI網(wǎng)絡識別核心作用靶點群； ③ 運用KEGG通路富集解析關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導軸。這種符合“成分-靶點-通路”多維解析框架的研究策略，不僅突破傳統(tǒng)單一靶點研究的局限性，更為后續(xù)開展基于分子分型的精準用藥研究奠定理論基礎(chǔ)。

1資料與方法

1.1黃芩有效活性成分及靶點基因篩選從TCMSP數(shù)據(jù)庫檢索“黃芩\"的全部活性成分。根據(jù)口服生物利用度 （ O B）gt;3 0 % 和類藥性 （ D L ）gt;0 . 1 8 進行篩選，獲得黃芩有效活性成分及其對應靶點蛋白[9，10]。選擇\"RelatedTargets”，獲取黃芩所有有效活性成分對應的靶基因。

1.2肺癌相關(guān)靶點獲取通過檢索OMIM數(shù)據(jù)庫和GeneCards數(shù)據(jù)庫，以“l(fā)ungcancer\"為關(guān)鍵詞，收集肺癌相關(guān)基因，選取（relevancescore）分數(shù)大于10的基因靶點。匯總后得到總肺癌基因靶點集。

1.3黃芩和肺癌的靶點交集把上述得到的黃芩有效成分和作用靶點，導入 R×6 4 . 4 . 1 . 2 軟件運用相應venny.R腳本運算，得到黃芩靶點與肺癌靶點的交集和Venn圖，能夠直觀展示兩個數(shù)據(jù)集之間的交集與差異[9，11]。

1.4構(gòu)建中藥-有效成分-疾病-靶點調(diào)控網(wǎng)絡運用Perl軟件將1.1獲得的黃芩靶點與1.3獲得的黃芩-肺癌靶點進行映射，然后運用Cytoscape3.9軟件對該網(wǎng)絡進行拓撲計算，得到中藥-成分-疾病-靶點調(diào)控網(wǎng)絡。

1.5構(gòu)建PPI網(wǎng)絡圖將黃芩-肺癌靶點輸入String11.5在線軟件，設(shè)置人類為篩選種屬，下載蛋白-蛋白相互作用tsv文件和PPI網(wǎng)絡圖。將所得tsv文件輸入R軟件運用腳本計算，得到蛋白互作網(wǎng)絡核心靶點條圖。

1.6GO分析和KEGG分析利用R軟件計算將中藥-疾病靶點，得到GO分析和KEGG分析圖。

2結(jié)果

2.1黃芩活性成分的篩選和靶點預測結(jié)果通過TCMSP共檢索到黃芩化學成分143個；以 0 B gt; 3 0 % 和 為標準，共篩選出活性成分36個，相關(guān)靶點341個，其基本信息見表1，通過文獻篩選對活性成分和靶點進行補充[9，12]。

2.2中藥-疾病靶點構(gòu)建結(jié)果將肺癌靶點與黃芩靶 點取交集，得到韋恩圖（圖1），得到黃芩-肺癌靶點 56個。其中肺癌靶點2487個，黃芩靶點96個。

2.3中藥-有效成分-疾病-靶點調(diào)控網(wǎng)絡結(jié)果將黃芩活性成分靶點及其與肺癌疾病靶點交集導入Cy-toscape3.9，繪制\"黃芩-有效活性成分-肺癌-靶點\"網(wǎng)絡，闡明四者之間的內(nèi)在聯(lián)系，見圖2。菱形表示疾病肺癌（lungcancer），六邊形表示中藥黃芩，三角形代表黃芩有效活性成分，橢圓形代表黃芩-肺癌共同靶點。網(wǎng)絡圖表明黃芩通過31種主要活性成分作用于56個靶點，這56個靶點可能會影響肺癌的發(fā)生發(fā)展。結(jié)果顯示，漢黃芩素（wogonin）、黃芩素（baicalein）、刺槐素（acacetin） ？？ β ？ -谷甾醇（beta-sitosterol）、二氫黃芩苷（Dihydrobaicalin_qt）等是該網(wǎng)絡的重要節(jié)點，表明這些成分可能是黃芩治療肺癌的關(guān)鍵成分。

2.4構(gòu)建黃芩-肺癌靶點PPI網(wǎng)絡將上述篩選出的56個交集基因?qū)隨tring11.5進行PPI分析，其可視化圖譜見圖3。該網(wǎng)絡共包含節(jié)點56個、邊593條，平均節(jié)點值21.2，平均介數(shù)為0.749。按照核心基因鄰接節(jié)點數(shù)由多到少分別為：AKT1、IL6、HIF1A、JUN、CCND1、ESR1、PTGS2、VEGFA、CASP3、MMP9、FOS、CXCL8、CYCS、PPARG、CASP8、RELA、CDKN1A、FN1、CASP9、MAPK14、AR、CCL2、MCL1、GSK3B、PGR、CCNB1、BAX、MMP1、FASLG、KDR、NOS2、ESR2、MPO、PLAU、AHR、IGF2、PRKCA、CHEK1、

FOSL1、PRKCD、NCOA1、BCL2、NCOA2、BBC3、PTGS1、FASN、TP63、NR3C2、PON1、ADRB2、CYP1A2、SLC6A3、ALOX12、PRSS1、CHRM3（圖4）。鄰接節(jié)點數(shù)目越多，成為核心基因的概率越大。

2.5GO分析和KEGG分析黃芩-肺癌靶點利用R軟件計算，得到GO功能富集分析結(jié)果，見圖5（前20位相關(guān)生物學功能），得到黃芩治療肺癌的信號通路共137條，以富集靶點多少排序取前20條分析結(jié)果，見表2。

3討論

黃芩作為一種天然藥物，為唇形科植物黃芩的干燥根。近年來，國內(nèi)外學者對黃芩的化學成分及藥理研究較多，研究發(fā)現(xiàn)其主要作用成分為黃酮類，主要包括黃芩苷、黃芩素、木蝴蝶素A、黃芩新素、漢黃芩素、漢黃芩苷、7-甲氧基黃芩素，黃芩黃酮、 . β 一谷甾醇等.10。現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)現(xiàn)黃芩具有抗腫瘤、廣譜抗菌、抗炎、抗氧化等多種藥理作用II-3]，已有研究證明黃芩抗腫瘤作用[14，15]

本研究基于網(wǎng)絡藥理學方法，結(jié)合生物信息學分析系統(tǒng)解析了黃芩抗肺癌的多靶點作用網(wǎng)絡及相關(guān)信號通路調(diào)控機制，通過TCMSP共檢索到黃芩高效活性成分36個，341個靶點，由黃芩化合物-靶點網(wǎng)絡可見，上述36個活性成分作用于341個靶點，充分體現(xiàn)了中藥治療疾病多成分、多靶點的特點。黃芩341個靶點與肺癌的2487個疾病靶點進行基因映射，得到56個映射基因，繪制蛋白互作網(wǎng)絡，得到多個關(guān)鍵的化合物：漢黃芩素、黃芩素、刺槐素、β -谷甾醇、二氫黃芩苷，8個主要關(guān)鍵靶點：AKT1、IL-6、HIF1A、JUN、CCND1、ESR1、PTGS2、VEGFA，這些靶點極大可能是黃芩抗肺癌的核心靶點。

AKT/PKB信號通路參與細胞調(diào)亡，包括AKT1/P K B α ， A K T 2 / P K B β 和 A K T3 / P K Bγ 三個亞型。活化的AKT通過轉(zhuǎn)位至胞質(zhì)或核內(nèi)區(qū)域，催化關(guān)鍵效應蛋白的磷酸化修飾，進而參與細胞周期進程、代謝重編程或凋亡抑制等生物學事件的精密調(diào)控。其多靶點磷酸化級聯(lián)反應可激活mTOR/HIF- ？？ 1 α 等致癌轉(zhuǎn)錄因子，同時抑制PTEN介導的負反饋通路，最終驅(qū)動細胞增殖失控及促癌表型形成[1。AKT也是PI3K/AKT信號通路中核心因子，PI3K信號通路與多種腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn) H s p9 0 通過Akt1/Erk通路抑制肺癌細胞增殖并誘導細胞凋亡[17，18]。IL-6是白細胞介素的一種，是活化的T細胞和成纖維細胞產(chǎn)生的淋巴因子，IL-6與IL-6受體結(jié)合發(fā)揮功能，IL-6對腫瘤發(fā)展至關(guān)重要的免疫細胞群（如MDSC和T細胞）有多效協(xié)同作用。IL-6介導的JAK-STAT信號軸通過STAT1/STAT3二聚體的持續(xù)性磷酸化，調(diào)控肺癌細胞干性維持及血管生成微環(huán)境重塑。其激活可誘導VEGF、MMP-2等促轉(zhuǎn)移因子的表達上調(diào)，同時通過Bcl-2/XIAP通路抑制腫瘤細胞凋亡，最終促進原發(fā)灶侵襲和遠端轉(zhuǎn)移灶形成[19]。研究發(fā)現(xiàn)IL-6對非小細胞肺癌（NSCLC）的發(fā)展至關(guān)重要，IL-6通過 上調(diào)TIM-4促進非小細胞肺癌的轉(zhuǎn)移20]。HIF1A是細胞對缺氧環(huán)境的重要調(diào)控因子之一，有研究顯示，在轉(zhuǎn)錄因子HIF1A的幫助下，T細胞不僅能夠在這種缺氧的微環(huán)境中生存下來，而且還能更有效地殺死癌細胞。HIF1A表達增高具有促進小細胞肺癌的增殖及血管生成的潛能[21，22]。JUN原癌基因是一種核內(nèi)癌基因，原癌基因JUN的高表達是肺癌頻發(fā)早期事件，通過磷酸化活化后，引起JUN癌基因激活和表達，誘導癌基因表達，參與細胞惡性轉(zhuǎn)化。CCND1基因是操控細胞周期的關(guān)鍵性基因，CCND1基因的組成性激活引發(fā)cyclinD1蛋白異常累積，驅(qū)動細胞周期 檢測點過早失活，促使細胞突破增殖限制進入DNA合成期。這種細胞周期調(diào)控紊亂造成有絲分裂檢查點逃逸，最終導致克隆性異常增殖和腫瘤發(fā)生24。ESR1基因是雌激素受體1基因，其單核苷酸多態(tài)性與多種腫瘤發(fā)生相關(guān)，特別是與肺癌密切相關(guān)[25。PTGS2即環(huán)氧合酶2（COX-2）是前列腺素生物合成途徑中的一種關(guān)鍵酶，其在多種腫瘤中過表達，與腫瘤不良預后密切相關(guān)2，COX-2與肺癌細胞的增殖和凋亡相關(guān)[27。VEGF是血管內(nèi)皮生長因子，主要是由血管周圍細胞產(chǎn)生，在促進血管生成、抑制內(nèi)皮細胞凋亡中發(fā)揮重要作用，VEGFA是主要家族成員，能夠激活PI3K-AKT信號通路，促進腫瘤血管的生成，增加腫瘤血管通透性28。因此，推斷黃芩可能通過作用于這些靶基因發(fā)揮治療肺癌的作用，這可能是黃芩治療肺癌的機制之一。

GO分析提示黃芩可能通過轉(zhuǎn)錄因子活性調(diào)控（含RNA聚合酶Ⅱ介導的轉(zhuǎn)錄激活）泛素化修飾及核受體信號等分子功能集群發(fā)揮抗肺癌作用。通路組學數(shù)據(jù)顯示其作用靶點顯著富集于AGE-RAGE、IL-17炎癥軸、程序性死亡調(diào)控網(wǎng)絡及p53介導的基因組穩(wěn)定性維持等關(guān)鍵信號軸。

有研究發(fā)現(xiàn)，AGE/RAGE可活化蛋白激酶MAPK通路，與細胞生長、分化、調(diào)亡等信號轉(zhuǎn)導途徑中發(fā)揮關(guān)鍵性作用[29]。MAPK調(diào)控異常與腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移及侵襲密切相關(guān)，也有研究證實通過MAPK信號通路可以抑制非小細胞肺癌增殖、遷移和侵襲[30。也有研究發(fā)現(xiàn)通過AGE/RAGE信號軸可激活PI3K/AKT信號通路，PI3K/AKT信號通路是已知的腫瘤信號通路，PI3K/AKT信號通路已被廣泛證實肺癌的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用3]。IL-17是由多種細胞分泌的一種促炎性細胞因子，IL-17在多種腫瘤中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，IL-17可以通過促進血管形成、促進腫瘤細胞增殖、抑制凋亡促進腫瘤生長以及調(diào)控腫瘤的免疫應答等多種途徑促進腫瘤發(fā)生與發(fā)展32。也有研究發(fā)現(xiàn)IL-17與肺癌細胞增殖、遷移和侵襲密切相關(guān)[33]。細胞凋亡機制高度保守并受嚴格調(diào)控，如果細胞凋亡紊亂可導致各種疾病，特別是腫瘤的發(fā)生。肺癌發(fā)生發(fā)展也與細胞凋亡機制密切相關(guān)[34-37]。p53是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最重要的抑癌基因， p5 3 基因缺失或者突變，喪失對細胞周期的控制作用從而導致腫瘤發(fā)生。許多研究發(fā)現(xiàn)p53信號通路與肺癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[35.30。黃芩可能通過以上多條信號通路治療肺癌[38-40]。黃芩能否通過以上通路以及其他待驗證通路發(fā)揮其抗肺癌作用，仍需要進一步的研究驗證。

綜上所述，黃芩可能通過漢黃芩素、黃芩素、刺槐素、β-谷甾醇等活性成分，作用于AKT1、IL6、HIF1A、JUN、CCND1、ESR1、PTGS2、VEGFA等關(guān)鍵靶點，通過AGE-RAGE信號通路、IL-17信號通路、細胞凋亡、小細胞肺癌信號通路、 ？？ p5 3 信號通路等信號通路調(diào)節(jié)發(fā)揮治療肺癌作用。為抗肺癌的藥物治療提供了一定的參考價值，可為后續(xù)黃芩治療肺癌的機制研究及應用提供依據(jù)。

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收稿日期：2024-06-08：修回日期：2024-06-18