壯醫蓮花針拔罐逐瘀法對帶狀皰疹后神經痛小鼠 β -catenin、FZ8及炎癥因子的影響

[關鍵詞]帶狀皰疹后神經痛；壯醫蓮花針拔罐逐瘀法；白細胞介素-18;腫瘤壞死因子 -α ;β-連環蛋白；Frizzled-8 [中圖分類號]R245 [文獻標志碼]A [文章編號]doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2025.06.007

Effects of Zhuang medicine Lotus Needle Cupping Stasis-Resolving Method on β?σβ?σβ?σβ -catenin， FZ8，and inflammatory factors in mice with postherpetic neuralgia

LAI Jingjing， LI Meikang*，HAN Haitao， LI Jie， HUA NG Jinming， TA N Lei， XU Jing， LUO Hong DepartmentofZhuangMedicineAcupuncture，TheFirstAfliatedHospitalofuangxi Universityof ChineseMedicineNanning Guangxi 530023， China

[Abstract]Objective Toinvestigate the effects of the Zhuang medicine Lotus Needle Cuppng Stasis-Resolving Method on behavioral changes and the expressions of β -catenin， Frizzled-8 （FZ8） and inflammatory factors in mice with postherpetic neuralgia （PHN）.MethodFortyKMmice wererandomlydividedintoa blank controlgroup （ontrol group），apostherpeticneuralgiagroup （PHN group）， a gabapentin group （JBPD group），anda Zhuang medicineLotus Needle Cupping and Stasis-Resolving group （ZY group），with1Omiceineachgroup.TePHmousemodelwasestablishedusingresiniferatoxinBehavioralchanges，includingpaw withdrawal treshold（PWandthermalwithdrawallatencyTWL）werebservedpost-interventionineachgroupofmice.EIA was used tomeasure the levels of interleukin-18 （IL-18） andtumor necrosis factor -α （TNF-α） in mouse serum，and immunohistochemistry and Western blot were used to measure the expressions of β -catenin and FZ8 factors in the spinal cord posteriorhom.ResultAftermodeling，comparedwiththeControl group，thePHNgroupshoweddecreasedPWTandincreasedTWL （ P： lt;0.05），indicatingsuessfulmodelestablshmentComparedwiththePHgoup，bothJBPDandZYgroupsshowedincreasedPWT on the 10th day of treatment （ P lt;0.05）and decreased TWLonthe 15th day of treatment （ Plt;0.05 ）.Compared with the JBPD group， the ZY group showed increased PWT and decreased TWL on the 25th day of treatment （ P- lt;0.05）. Compared with the Control group， the expressions of IL-18 and TNF- α increased in the PHN group （ PΣ lt;0.05）.Compared with the PHN group，the expressions of IL-18 and TNF- α decreased in the JBPD and ZY groups（ P^* lt;0.05）.Compared with the Control group， the expressions of β -cateninand FZ8 increased in the PHN group （P

[Keywords] postherpeticneuralgia; Zhuang medicine Lotus Needle Cupping Stasis-Resolving Method;interleukin-18;tumor necrosis factor- α ： β -catenin;Frizzled-8

近年來，帶狀皰疹后神經痛（postherpetic neu-ralgia，PHN）成為一個日益受到關注的臨床問題，主要表現為神經受損區產生自發痛、異常疼痛和痛覺過敏，嚴重影響了患者的生活質量1-2。因此，尋找有效的治療方法以緩解PHN的癥狀已成為當前醫學研究的一個重要方向。近年來，中醫藥療法逐漸受到重視，特別是壯醫蓮花針拔罐逐瘀法，其在緩解疼痛方面顯示出了良好的前景[3-8]。國醫大師黃瑾明教授根據壯醫“毒虛致百病\"的病因病機理論，運用壯醫蓮花針拔罐逐瘀法治療PHN患者，取得了良好的臨床療效，提高了患者的生活質量[5-8，但其作用機制有待進一步研究。

研究表明， Wnt3a/β- 連環蛋白（β-catenin）信號通路在神經痛的發生發展中起著重要作用，該通路通過調節炎癥反應，影響神經元的生存和功能，從而對疼痛的感知產生影響[8-9]。然而，目前尚缺乏有關壯醫蓮花針拔罐逐瘀法對該信號通路影響的系統研究。本研究以樹脂毒素（resiniferatoxin，RTX）誘發RHN小鼠模型，觀察壯醫蓮花針拔罐逐瘀法干預PHN小鼠后，不同治療組小鼠的機械縮足反射閾值（pawwithdrawalthreshold，PWT）和熱縮足反射潛伏期（thermalwithdrawal latency，TWL）的變化，以及對小鼠中相關因子白細胞介素-18（interleukin-18，IL-18）腫瘤壞死因子- α_αα_αα_β∝α_β （tumor necrosis factor-α， TNF-∝ ） -catenin、Frizzled-8（FZ8）表達的影響，旨在探討壯醫蓮花針拔罐逐瘀法對PHN小鼠鎮痛的內在效應機制，為PHN的臨床治療提供科學依據

1材料與方法

1.1動物

40只SPF級雄性健康KM小鼠，6周齡，體質量 20～25g ，購于斯貝福（北京）生物技術有限公司[許可證號：SCXK（京）-2019-0010]。飼養條件：溫度20～26°C ;濕度 40%～70% ，生長繁殖飼料飼養。本研究經廣西中醫藥大學實驗動物倫理委員會審查批準（批準號：LL-1030006）。

1.2 主要儀器與試劑

負壓拔罐器（型號：京東械備20140020號，北京康祝醫療器械有限公司）；足底熱刺痛儀（型號：ZH-200，安徽正華生物儀器設備有限公司）；顯微鏡（型號：BX43，德國艾本德公司）；全自動化學發光圖像分析系統（型號：Tanon-5200，上海天能科技有限公司）；低溫高速離心機（型號：5424R，德國艾本德公司）。

超強辣素（批號：PT220303254，上海賽可銳生物技術有限公司）；七星皮膚針（批號：W2308022，吳江市云龍醫療器械有限公司）；加巴噴丁（批號：SLCM9546，德國默克公司）;IL-18、TNF- σ?α?α?α?α 、BCA試劑盒（批號：E-EL-M0730c、E-MSEL-M0002E-BC-K318-M，武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司）；山羊抗兔二抗（批號：ZB-2301，北京中杉金橋生物技術有限公司）;細胞裂解液（批號：C1053，上海超研生物技術有限公司）；封閉液（批號：RJ239676，美國賽默飛世爾科技公司）;浸濕PVDF膜（批號：IPVHO0010，美國密理博公司）。

1.3 動物模型制作與分組干預

將40只小鼠隨機分為空白對照組（Control組）帶狀皰疹后神經痛組（PHN組）加巴噴丁組（JBPD組）、壯醫蓮花針拔罐逐瘀組（ZY組），每組10只。將100μg RTX 溶于 生理鹽水中，配制成濃度為5μg/mL 的溶液，以 10mL/kg 的注射量對小鼠進行腹腔注射，故小鼠造模所使用RTX劑量為 0.05μg/g^[10-11] 其中，Control組腹腔注射生理鹽水后正常飼養，自由飲水；PHN組在造模成功后正常飼養，自由飲水；JBPD組在造模成功后第5天開始予以加巴噴丁[按0.8mg/（kg?d） 灌胃（參照徐叔云主編的《藥理實驗方法學》人與動物間按體表面積折算的等效劑量比值進行換算），每天1次，1個月為1個療程;ZY組在造模成功后第5天開始進行壯醫蓮花針拔罐逐法治療，選取背廊穴（包括龍脊穴及夾脊穴，龍脊穴：各椎骨棘突下各有一穴，夾脊穴：包括近夾脊及遠夾脊[3.13），聚維酮碘消毒后，先以七星皮膚針叩刺相應穴位，每穴叩刺20次，以局部微微滲血為度，然后在穴位上迅速以負壓拔罐器進行抽吸拔罐，留罐10～15min 后出罐，每隔3d治療1次，1個月為1個療程，共治療7次。

1.4疼痛行為學檢測

造模前進行1次疼痛行為學檢測，包括PWT及TWL測試，造模后再進行疼痛行為學檢測，篩選出符合要求的模型小鼠，隨后在治療第10、15、20、25天進行疼痛行為學檢測。PWT值檢測方法：將小鼠置于透明玻璃箱靜放至少 30min ，用機械刺痛筆刺激后爪足底皮膚，力量由小到大，連續3次出現縮足反射或舔舐足趾等陽性反應，最小力量值即為機械刺痛閾值；若僅出現1＼～2次陽性反應或夾雜未縮足情況，則不認定首次陽性反應力量為閾值。TWL檢測方法：實驗大鼠靜置于透明玻璃箱至少 30min ，用Hargreaves熱輻射燈頭照射足底，弱光校對光斑后強光照射，記錄照射至縮足等逃避反射的時間（熱痛覺潛伏期），每次間隔至少 30s ，連續檢測5次取平均值[14]。

1.5 取材

行為學檢測結束后，將小鼠麻醉，通過心臟采血收集小鼠血液，靜置 ¹h 后以 3000r/min 、離心半徑 15cm 離心 5min ，然后收集上清液；心臟采血后，取出小鼠脊髓，分離脊髓背角區域，收集脊髓后角用于后續檢測。

1.6ELISA檢測IL-18、TNF- σ?α?α?α?α 的表達水平

采用ELISA試劑盒檢測IL-18、TNF- σ?α?α?α?α 的表達水平。每組選取5只小鼠，取小鼠血清 1000g ，然后以 3000r/min， 離心半徑 15cm 離心 20min ，取上清液，按照試劑盒說明書進行ELISA檢測，用酶標儀在 450nm 處測定各孔吸光度（optical density，OD）值。

1.7免疫組化觀察脊髓后角 β -catenin、FZ8陽性表 達情況

每組選取5只小鼠，將小鼠脊髓后角組織切片，烤片、脫蠟、水化后，用檸檬酸緩沖液進行抗原修復。經 5% BSA抗原封閉后，用 β -catenin 進行一抗孵育，4 C 過夜后，進行辣根過氧化物酶標記的山羊抗兔二抗孵育，經DAB顯色，蘇木精復染反藍，脫水透明后封片，在顯微鏡下進行觀察。

1.8 Western blot檢測 β -catenin、FZ8蛋白水平

每組選取5只小鼠，取各組小鼠組織樣品，研磨并加入細胞裂解液，置于冰上 20min ，以 12 000r/min 、離心半徑 離心 10min 。取上清液，移至新的EP管棄沉淀。取上清液，加入緩沖溶液，煮沸5min ，即得總蛋白， -20^°C 保存。利用BCA試劑盒檢測細胞上清液中蛋白質濃度，繪制標準曲線。制作SDS-PAGE膠，上樣，開始電泳，轉膜。 3% 的脫脂牛奶封閉液封閉 ¹h 。一抗 β -catenin（1：100）FZ8（1：100），孵育過夜，洗膜3次，進行辣根過氧化物酶標記的山羊抗兔二抗（1：100），孵育 2h ，洗膜3次。用超敏發光液浸濕PVDF膜后放置于全自動化學發光圖像分析系統樣品放置區，運行程序顯影成像，檢測相應指標蛋白含量。

1.9 統計學分析

采用GraphpadPrism8.0軟件進行統計分析及作圖。所有結果均采用 ”表示，多組之間計量數據采用ANOVA方差分析進行統計分析，采用LSD事后兩兩檢驗。均以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1各組小鼠PWT及TWL變化趨勢

造模后，與Control組相比，PHN組PWT降低、TWL升高 （Plt;0.05） ，提示模型構建成功。與PHN組相比，JBPD組和ZY組在治療第1O天開始PWT升高 （Plt;0.05） ，在治療第25天（壯醫蓮花針拔罐逐法干預7次后）PWT升高最為明顯;JBPD組和ZY組在治療第15天開始TWL降低（ _{（Plt;0.05）} ，在治療第25天（壯醫蓮花針拔罐逐瘀法干預7次后）TWL降低最明顯。與JBPD組相比，ZY組在治療第25天時PWT值升高、TWL值降低 （Plt;0.05） 。詳見圖1。

2.2 各組小鼠IL-18、TNF- ??α∝ 表達比較

與Control組相比，PHN組IL-18、TNF- σ?α?α?α?α 表達升高（ Plt;0.05 ）;與PHN組相比，JBPD組和ZY組IL-18、TNF- σ?α?α?α?α 表達降低 （Plt;0.05） ；而JBPD組與ZY組IL-18、TNF- α?α∝ 表達比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05）。詳見圖2。

2.3 各組小鼠 β -catenin、FZ8陽性表達比較

與Control組比較，PHN組中 β-catenin.FZ8 表達升高 （Plt;0.05） ;與PHN組比較，ZY組與JBPD組β -catenin ，FZ8 表達降低 （Plt;0.05） ；而 ZY組與JBPD組中 β -catenin、 FZ8 的表達比較，差異無統計學意義 （P50.05） 。詳見圖3—4。

2.4各組小鼠 β -catenin、FZ8蛋白表達比較

與Control組相比，PHN組 β -catenin ，FZ8 蛋白表達水平升高 （Plt;0.05） ；與PHN組相比，JBPD組與ZY組的 β -catenin 蛋白表達水平降低 _{（Plt;0.05）} ;JBPD組與ZY組 β -catenin ，FZ8 蛋白表達水平比較，差異無統計學意義 （Pgt;0.05） 。詳見圖5。

3討論

帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒感染所致，部分患者在皮疹消失后出現劇烈、特殊的神經性疼痛，即PHN，這嚴重影響了患者的生活質量。傳統的治療包括抗病毒藥物、抗抑郁藥、抗癲癇藥以及局部鎮痛劑等，存在毒副作用多、療效欠佳等諸多問題，亟待出現新突破[15]。有專家認為，聯合療法比單一療法更優異。近年來，中醫藥療法逐漸受到重視[17-18]，特別是壯醫的蓮花針拔罐逐瘀法，其在緩解疼痛方面顯示出了良好效果[4-7]。PHN壯醫稱“培額”，壯文為“Baezngwz”。國醫大師黃瑾明教授認為，毒（包括濕毒、熱毒、火毒等）是PHN的主要病因，當毒邪外侵機體時，滯留于龍路、火路，甚至引起火路的調節中樞“塢亂\"（大腦）功能失調，致氣血失衡，導致天氣、地氣、人氣三部之氣不能同步協調運行，發為PHNI3-7。PHN病程較長，甚至遷延數十年而不愈，久病入絡、久病成，“\"是引起PHN各種癥狀的直接原因，故當以解毒祛癡為治療原則。壯醫蓮花針拔罐逐瘀法具有解毒祛癡的功效，前期臨床研究發現，使用該法治療PHN的臨床療效顯著[3-8]。

本研究中，RTX造模后小鼠的PWT和TWL分別呈下降和上升趨勢，提示PHN小鼠模型構建成功，這與WANG等[研究結果相符。研究發現，其機制可能與腦源性神經營養因子的表達上調，促炎性細胞因子（如IL-6IL-1β和TNF- σ?α?α?α?α ）的水平升高，進一步增強了神經元的興奮性和痛覺敏感性有關，從而導致痛覺閾值下降[20]。此外，PHN患者受損神經元經歷了可塑性變化，如突觸重塑和神經元再生。具體而言，脊髓和大腦皮質的神經元在PHN中表現出長時程增強，這是一種與學習和記憶相關的可塑性形式，可能導致疼痛信號在神經通路中增強和持續[21]。本研究中，隨著干預時間點推移，與PHN組相比，JBPD組和ZY組在治療第10天（壯醫蓮花針拔罐逐瘀法干預2次后）PWT升高，在治療第15天（壯醫蓮花針拔罐逐瘀法干預4次后）TWL降低，提示兩種干預方法對PHN小鼠的機械痛覺及熱痛覺閥值都有明顯改善作用。此外，本次實驗發現，在與JBPD組比較，在治療第25天時，與JBPD組比較，ZY組PWT值升高、TWL值降低，提示壯醫蓮花針拔罐逐癡法比加巴噴丁更明顯減輕了PHN小鼠的疼痛。

目前，PHN發病機制尚未明確，發病機制復雜多樣。本研究團隊前期研究提示， Wnt/β? -catenin通路在PHN 的發病機制中具有重要性[8]。 β? -catenin是Wnt 信號通路的重要組成部分，研究表明， β -catenin的積累和活化可能與神經病理性疼痛的發生密切相關，影響疼痛信號的轉導與感知， β -catenin的異常積累可能加重疾病的進程[22-23]。FZ8作為 Wnt 信號的受體，能夠與 Wnt 配體結合，它與 β -catenin的相互作用具有重要的生物學意義[24]。 β? -catenin在調節神經炎癥和細胞因子釋放中起關鍵作用。 β -catenin在正常細胞中處于動態平衡狀態，當 Wnt 信號通路被激活時，FZ8的功能使 β -catenin從降解復合物中釋放，進而其表達水平上升，最終導致 β -catenin在細胞核中積累并調控一系列與細胞生長和分化相關的基因[24]。另外有學者認為，皮膚的發育、炎癥反應、創傷愈合與 Wnt 信號通路關系密切，刺激皮膚對中樞具有激活作用，而且不同穴位的刺激對不同腦區的激活有一定差異[25]。本研究中，與Control組比較，PHN組的 FZ8，β -catenin蛋白表達呈上升趨勢，表明RTX激活了 Wnt/β? -catenin通路，這與WALKER等[2研究結果一致。隨著治療的干預，JBPD組及ZY組小鼠脊髓后角中FZ8、 β -catenin蛋白表達較PHN組下降，提示壯醫蓮花針拔罐逐瘀法可能在一定的程度上通過刺激穴位下調FZ8、 β -catenin的表達，抑制Wnt 信號通路，進而減輕炎癥性、神經性病理疼痛。

有研究發現， β -catenin參與慢性疼痛病理發展進程，其通過增強促炎細胞因子（如IL-1β、TNF- σ?α?α?α?α 和IL-6）的表達，導致神經細胞的炎癥反應，進而影響痛覺的感知[27。有實驗證明，PHN患者中TNF- σ?α?α?α?α 水平升高，TNF- σ?α?α?α?α 在外周神經疼痛的產生和持續中具有重要作用28。高水平的 IL-1β 與TNF- σ?α?α?α?α 可能會造成神經系統損傷，并且刺激炎癥細胞生成炎癥介質，進而引發疼痛。本研究結果發現，JBPD組和ZY組IL-18、TNF- ??α∝ 表達較PHN組降低，推測壯醫蓮花針拔罐逐瘀法對PHN的鎮痛機制可能是其通過刺激穴位，抑制促炎細胞因子IL-18、TNF- ??α∝ 的表達，減輕炎癥反應，從而達到鎮痛的目的。

綜上所述，本研究揭示了壯醫蓮花針拔罐逐法治療PHN的“補虛”“解毒”“祛瘀\"的效應機制，推測壯醫蓮花針拔罐逐瘀療法對PHN的鎮痛機制可能是其通過抑制 β -catenin信號通路，降低炎癥因子 的表達，從而減輕炎癥反應，達到鎮痛的目的。

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