腦缺血再灌注不同階段的損傷機(jī)制及中藥干預(yù)作用

[關(guān)鍵詞]腦缺血再灌注；中藥；中藥單體；中藥復(fù)方；發(fā)病機(jī)制；作用機(jī)制 [中圖分類號(hào)]R255.2 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號(hào)]doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2025.06.029

Injury mechanisms at different stages of cerebral ischemia-reperfusion and the interventional effects of Chinese medicines

ZHOU Xin'，LI Lan'， FU Ziyu’， OUYANG Linqi'，HU Hua’， CHEN Zhen’， DENG Guiming ^I，2： ￥ 1.The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine，Changsha， Hunan 41Ooo7，China; 2.The Second Hospital of Hunan University of Chinese Medicine，Changsha， Hunan 41ooo5，China

[Abstract]Cerebralischemia-reperfusioninjury（CIRI），acommoncomplicationfollowingstroke，ischaracterizedbycomplex pathogenesisandpoorclinicalprognosis.CIRIcanbedividedintothreephases：acuteischemiaearlyreperfusion，andlate reperfusionEachphaseexhibitsdistinctyetinterconnectedinjurymechanismsthatcolectivelyacceleratediseaseprogession， ultimatelyleading toirreversiblebraindamage.Theacuteischemicphaseisdominatedbyenergymetabolismdysfunctioand calciumoverload;theearlyreperfusionphaseismarkedbysevereoxidativestressandinflammatoryresponses;whilethelate reperfusionphaseinvolvesferroptosisandimpairedneurogenesis，contributingtoieversiblebraintissedamage.Chinese medicines demonstratesuniqueadvantages intreating CIRIbyexertingsynergisticefectsthroughmultiplepathwaysandtargets， suchasantioxidantstress，inhibitinginflammatoryresponses，protectingmitochondrialfunction，andregulatingcalciumion homeostasis，therebycomprehensivelyameliorating thepathologicalprocessofCIRIThispapersystematicallyreviewstephased injurymechanismsofCRIandsummarizestheexperimentalresearchprogressofChinesemedicinesinterventionsinIIaiming to providenew insights for the mechanistic studyand clinical translation of Chinese medicines in treating CIRI.

[Keywords]cerebral ischemia-reperfusion;Chinese medicines; Chinese medicine monomer;Chinese medicinecompound; ）athogenesis;mechanism of action

腦缺血再灌注損傷（cerebral ischemia-reperfu-sion injury，CIRI）是指在缺血性腦卒中后，血流和氧氣供應(yīng)恢復(fù)，神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)一步受損的病理過程[]。根據(jù)病理生理變化，CIRI可分為急性缺血期、再灌注早期和再灌注后期3個(gè)主要階段2。在急性缺血期，腦組織缺氧導(dǎo)致線粒體功能紊亂，腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）生成減少，無(wú)法滿足細(xì)胞正常功能需求，細(xì)胞內(nèi)離子泵功能障礙，引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載（這一時(shí)期特指實(shí)驗(yàn)或臨床中血流中斷并計(jì)劃恢復(fù)的階段）;再灌注后數(shù)分鐘至數(shù)天（即再灌注早期），氧化應(yīng)激的加劇導(dǎo)致線粒體持續(xù)被活性氧（reactive oxygen species，ROS）損傷，同時(shí)炎癥反應(yīng)被進(jìn)一步激活；再灌注后數(shù)小時(shí)至數(shù)周（即再灌注后期），鐵死亡導(dǎo)致的細(xì)胞損傷和神經(jīng)元再生障礙愈發(fā)嚴(yán)重3。若缺乏有效干預(yù)，這些相互作用的機(jī)制最終會(huì)導(dǎo)致腦組織不可逆的損傷。中藥及其復(fù)方在治療CIRI領(lǐng)域展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，能夠通過多成分、多途徑、多靶點(diǎn)的作用機(jī)制干預(yù)CIRI的復(fù)雜病理過程，例如通過調(diào)節(jié)關(guān)鍵信號(hào)通路抑制細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等多個(gè)環(huán)節(jié)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，同時(shí)通過促進(jìn)血管生成、改善血腦屏障功能以及激活神經(jīng)干細(xì)胞增殖和分化等機(jī)制，為腦卒中后神經(jīng)功能重建提供干預(yù)策略4。本文系統(tǒng)總結(jié)CIRI不同階段的主要機(jī)制，并探討中藥活性成分、單味藥及中藥復(fù)方對(duì)CIRI的作用靶點(diǎn)，以期為中醫(yī)藥治療CIRI的臨床應(yīng)用及新藥開發(fā)提供一定理論基礎(chǔ)。

1CIRI不同階段的損傷機(jī)制

1.1 急性缺血期

線粒體能量代謝障礙和鈣離子超載往往出現(xiàn)在CIRI早期階段，即急性缺血期。供氧中斷致使線粒體內(nèi)膜末端電子傳遞鏈（electron transferchain，ETC）上的復(fù)合體I＼～V活性受抑制，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化還原失衡，ATP合成顯著減少，引起能量代謝障礙5。同時(shí)，細(xì)胞內(nèi)電化學(xué)梯度改變，促使鈣離子通道異常開放，大量 Ca²⁺ 內(nèi)流造成鈣超載6-7]。鈣超載通過級(jí)聯(lián)反應(yīng)加劇線粒體損傷：鈣蛋白酶-1/2異常活化可降解細(xì)胞骨架蛋白，引發(fā)突觸前膜谷氨酸囊泡過量釋放，產(chǎn)生興奮性氨基酸神經(jīng)毒性；線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的鈣超載可誘導(dǎo)線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeabilitytransitionpore，mPTP）持續(xù)開放，導(dǎo)致其內(nèi)膜通透性改變及基質(zhì)腫脹[8-9]。在線粒體損傷過程中，細(xì)胞色素C（cy-tochromeC，CytC）及細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子釋放，激活胱天蛋白酶（cysteine aspartic acid specific protease，Caspase）-9/Caspase-3級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致DNA片段化及程序性細(xì)胞死亡[0]。上述病理機(jī)制表明，急性缺血期線粒體能量代謝異常與鈣穩(wěn)態(tài)失衡的共同作用，成為神經(jīng)元不可逆損傷的關(guān)鍵分子基礎(chǔ)。

1.2 再灌注早期

在缺血再灌注病理進(jìn)程早期，血流再灌注雖能恢復(fù)組織供氧，但會(huì)觸發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)。線粒體ETC發(fā)生解偶聯(lián)，導(dǎo)致超氧陰離子及羥自由基等ROS過量生成]。ROS通過雙重機(jī)制加劇神經(jīng)損傷，一是直接攻擊線粒體內(nèi)膜，致膜電位崩潰、ATP合成效率降低，引發(fā)脂質(zhì)過氧化，造成線粒體結(jié)構(gòu)不可逆損傷；二是激活核因子 κB （nuclear factor-kB， NF-κB ）信號(hào)通路，上調(diào)腫瘤壞死因子- ??α∝ （tumor necrosisfactor- ??αα?αα?αα ，TNF- σ?αα ）等促炎因子表達(dá)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)與小膠質(zhì)細(xì)胞M1型極化，形成炎癥-氧化應(yīng)激反饋循環(huán)[11-12]。TNF- σ?α?α?α?α 可誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，破壞血腦屏障，引發(fā)血管源性腦水腫及免疫細(xì)胞外滲[13-14]。上述病理過程表明，再灌注早期氧化應(yīng)激與炎癥網(wǎng)絡(luò)的交互作用是腦缺血繼發(fā)性損害的核心驅(qū)動(dòng)因素。

1.3 再灌注后期

在CIRI后期，鐵死亡與神經(jīng)再生障礙成為不可逆神經(jīng)損傷的核心病理基礎(chǔ)。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1表達(dá)上調(diào)及鐵輸出蛋白表達(dá)抑制，導(dǎo)致通過二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的線粒體鐵內(nèi)流增多， Fe²⁺ 催化多不飽和脂肪酸脂質(zhì)過氧化，破壞線粒體嵴結(jié)構(gòu)并誘導(dǎo)mPTP持續(xù)開放[15]。同時(shí)，谷胱甘肽過氧化物酶4活性因谷胱甘肽耗竭受抑，引發(fā)線粒體膜破裂及鐵死亡[16-17]。神經(jīng)再生障礙表現(xiàn)為修復(fù)信號(hào)抑制及微環(huán)境毒性增強(qiáng)：腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-de-rivedneurotrophicfactor，BDNF）表達(dá)下調(diào)，抑制突觸可塑性調(diào)控功能；活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌抑制性基質(zhì)形成膠質(zhì)瘢痕，進(jìn)一步阻斷軸突生長(zhǎng)[18-19]。鐵死亡釋放的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物也會(huì)抑制神經(jīng)細(xì)胞遷移與分化，形成鐵死亡-神經(jīng)再生抑制的惡性循環(huán)[20-21]。上述機(jī)制表明，再灌注后期的鐵死亡與神經(jīng)再生障礙通過“氧化-炎癥-再生抑制\"相互影響，導(dǎo)致神經(jīng)元不可逆性丟失及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)失敗，最終引發(fā)持久性神經(jīng)功能缺損。

2中藥及其復(fù)方干預(yù)CIRI

2.1 中藥活性成分

中藥活性成分是中藥藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，通過靶向調(diào)控線粒體穩(wěn)態(tài)、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)與神經(jīng)再生等病理環(huán)節(jié)干預(yù)CIRI，體現(xiàn)了中藥“多成分-多靶點(diǎn)-多通路\"協(xié)同作用的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

異甘草素作為中藥甘草的活性成分，具有抗CIRI作用。劉成等22發(fā)現(xiàn)，中高劑量異甘草素能顯著增加大鼠神經(jīng)干細(xì)胞C17.2的成球數(shù)量。神經(jīng)干細(xì)胞的增殖能力與神經(jīng)修復(fù)密切相關(guān)，該結(jié)果為異甘草素促進(jìn)腦損傷后神經(jīng)再生提供了直接證據(jù)。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，術(shù)后 12h 開始進(jìn)行異甘草素干預(yù)，連續(xù)給藥14d后能有效減少大腦中動(dòng)脈閉塞模型（middlecerebralarteryocclusion，MCAO）大鼠的腦梗死體積，降低腦含水量，同時(shí)上調(diào)Notch受體細(xì)胞內(nèi)結(jié)合域1和Hes1蛋白表達(dá)水平，說明異甘草素能通過調(diào)控Notch信號(hào)通路發(fā)揮保護(hù)作用。孫家賀等[23通過線栓法構(gòu)建MCAO大鼠模型，再灌注前腹腔注射異丹葉大黃素，發(fā)現(xiàn)治療后磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）蛋白激酶B（proteinkinase B，Akt）蛋白表達(dá)顯著升高，且實(shí)時(shí)熒光定量結(jié)果顯示，抗凋亡因子的基因表達(dá)量上調(diào)，提示異丹葉大黃素可能通過PI3K/Akt信號(hào)通路減輕腦損傷。何首烏昔已被證實(shí)在CIRI中具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用[24]。曾紅雨等25首次證實(shí)何首烏苷能通過PTEN誘導(dǎo)激酶1（PTEN induced putative kinase 1，PINK1）/含亮氨酸拉鏈/EF手的跨膜蛋白1（leucine zipper/EF handcontainingtransmembraneprotein1，LETM1）通路降低PC12細(xì)胞中線粒體鈣超載，其對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用呈劑量依賴性。三七總皂昔具有抗血小板聚集和提升腦血流量的作用，被廣泛用于心腦血管疾病治療[2。周玉嘉等[2在MCAO大鼠復(fù)流 2h 后通過尾靜脈注射三七總皂昔，發(fā)現(xiàn)早期干預(yù)可下調(diào)Toll樣受體（Toll-like receptors， TLRS）/NF- ??κB 信號(hào)通路，抑制核昔酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NOD-likereceptorprotein3，NLRP3）炎性小體的形成，并減少白細(xì)胞介素-1β（interleukin- ?1β ，IL-1β）分泌，從而保護(hù)缺血再灌注腦組織。該結(jié)果強(qiáng)調(diào)了CIRI早期抗炎治療的重要性。此外，三七總皂昔、茯苓多糖、黃精多糖等中藥有效成分也被證明對(duì)CIRI有較好的療效。詳見表1。

表1中藥活性成分調(diào)控CIRI的作用機(jī)制

2.2 單味中藥

單味中藥在CIRI治療中同樣具有顯著效果。牛黃具有開竅清心、豁痰涼肝、息風(fēng)的作用，可用于CIRI急性期的治療。褚坦路等4發(fā)現(xiàn)，牛黃可抑制大鼠腦組織小膠質(zhì)細(xì)胞中NLRP3的活化，并促進(jìn)其由M1型向M2型極化。通過構(gòu)建BV2細(xì)胞糖氧剝奪/再灌注模型進(jìn)一步證實(shí)牛黃可顯著降低NLRP3、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（apoptosis-associated speck-likeprotein containing a CARD，ASC）及Caspase-1的表達(dá)，減少炎癥因子的分泌[40]。任粒宏等4在預(yù)防性灌胃牛黃溶液3d后構(gòu)建MCAO大鼠模型，首次發(fā)現(xiàn)牛黃通過調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路升高血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管生成素1水平促進(jìn)血管再生，并增強(qiáng)抗凋亡蛋白和相關(guān)mRNA的表達(dá)抑制凋亡。牛黃“炎癥-血管-凋亡\"三位一體的干預(yù)模式，恰與中醫(yī)\"急癥治標(biāo)，痰瘀并祛\"的急癥治療思想相契合4。冰片能透過血腦屏障，對(duì)腦部疾病的治療具有顯著療效。蘆丹妮等43對(duì)比艾片、合成冰片和天然冰片3種冰片在CIRI急性期的治療效果，發(fā)現(xiàn)三者均可恢復(fù)神經(jīng)元數(shù)量，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，減輕炎性損傷，證實(shí)冰片具有調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫微環(huán)境的多維保護(hù)作用。同時(shí)，該研究注意到含冰片藥物可能有助于CIRI患者語(yǔ)言功能的恢復(fù)，其中艾片的作用最為顯著，除抗炎外還可以改善運(yùn)動(dòng)、情緒及記憶功能。不同冰片的治療效果不同，提示同類藥材的精細(xì)化研究對(duì)臨床精準(zhǔn)用藥具有重要意義。此外，菊花、赤芍等中藥對(duì)CIRI也具有改善作用。詳見表2。

2.3 中藥復(fù)方及中成藥

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，中風(fēng)可由風(fēng)、火、痰、、虛五邪相互影響致病，病位涉及肝、腎、脾、腦等[48]，如肝腎陰虛導(dǎo)致肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，火熱上擾清竅；中焦脾胃失運(yùn)導(dǎo)致痰濕聚積。因此，治療CIRI主要以補(bǔ)肝腎、益精血、益氣活血、祛瘀化痰方藥為主4。中藥復(fù)方及中成藥治療CIRI的現(xiàn)代研究是傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代藥理學(xué)研究的結(jié)合，為CIRI的臨床治療提供了新視角。

左歸丸具有滋陰補(bǔ)腎、益精填髓的功效。研究表明，左歸丸能通過調(diào)節(jié)雌激素受體產(chǎn)生類雌激素樣作用，改善CIRI5。其作用機(jī)制可能與左歸丸通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERs）/PI3K/Akt信號(hào)通路影響大鼠血清中丙二醛及炎癥因子TNF- ???α，IL-1β 的含量，提高谷胱甘肽過氧化物酶水平，從而減輕炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[51-52]。此外，左歸丸通過上調(diào)B 細(xì)胞淋巴瘤因子-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2），下調(diào)Cleaved-Caspase3、Bax表達(dá)，降低腦梗死體積和細(xì)胞凋亡率。凋亡調(diào)控的協(xié)同效應(yīng)進(jìn)一步強(qiáng)化了其“補(bǔ)腎填髓\"功效的分子基礎(chǔ)。補(bǔ)陽(yáng)還五湯為益氣活血的代表方劑，由黃芪、當(dāng)歸、赤芍、地龍等多味中藥組成，臨床用于改善腦卒中后的顱內(nèi)水腫、腦組織炎癥及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[54]。糖昔是補(bǔ)陽(yáng)還五湯的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，通過調(diào)節(jié)核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-relatedfactor2，Nrf2）介導(dǎo)的抗氧化途徑抑制神經(jīng)元焦亡[55]，Nrf2作為氧化還原平衡的核心調(diào)控因子能間接抑制NLRP3炎性小體，但該方是否直接十預(yù)炎癥-氧化應(yīng)激交互通路仍有待闡明。辛紫媛等5發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯能有效改善CIRI大鼠的神經(jīng)功能損傷，縮小腦梗死面積，促進(jìn)神經(jīng)元形態(tài)恢復(fù)，其機(jī)制與增強(qiáng)沉默信息調(diào)節(jié)蛋白1（silent information regulator1， SIRT1）表達(dá)，降低NF- σ_?κB IL-6及TNF- α_?α∝ 水平有關(guān)，表明補(bǔ)陽(yáng)還五湯的神經(jīng)保護(hù)作用可能通過調(diào)節(jié)SIRT1/NF- ??κB 信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)。小續(xù)命湯記載于《備急千金要方·治諸風(fēng)方》，由麻黃、防己、人參等12味藥組成，具有解毒祛、化痰通絡(luò)的功效，在臨床上被廣泛應(yīng)用于中風(fēng)及其后遺癥。WANG等發(fā)現(xiàn)，小續(xù)命湯預(yù)處理可改善MCAO大鼠神經(jīng)行為缺陷，逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元損傷。進(jìn)一步構(gòu)建HT22細(xì)胞糖氧剝奪/再灌注模型發(fā)現(xiàn)，其作用機(jī)制與上調(diào)神經(jīng)可塑性相關(guān)蛋白的表達(dá)，抑制再灌注早期非受體型酪氨酸激酶2（Januskinase2，JAK2）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）的磷酸化有關(guān)。丁慧敏等[發(fā)現(xiàn)，小續(xù)命湯還可調(diào)控缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible fac-tor-1α，HIF- 1α ）與Bcl-2/腺病毒E1B相互作用蛋白3（Bcl-2/adenovirus E1B 19kDa interacting protein3，BNIP3）通路，激活線粒體自噬，維持能量穩(wěn)態(tài)。通心絡(luò)膠囊由人參、水蛭、冰片等中藥組成，具有益氣活血、通絡(luò)止痛的功效。高志杰等[發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)膠囊在給藥3d后對(duì)CIRI小鼠具有較好的治療作用，治療效果呈劑量依賴性。結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)膠囊可能通過調(diào)控Akt、多巴胺受體DRD2等靶點(diǎn)改善CIRI[59-60]。丹燈通腦軟膠囊則通過提高血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelial growth fac-tor，VEGF）和HIF- ?1α 的表達(dá)，降低血管抑制素和內(nèi)皮抑制素水平，促進(jìn)血管生成，改善CIRI]。此外，桃紅四物湯、溫陽(yáng)復(fù)元湯、腦心通膠囊等復(fù)方及中成藥也被證明對(duì)CIRI有較好的療效。詳見表3。

3結(jié)語(yǔ)與展望

CIRI致病因素復(fù)雜，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，其病理機(jī)制具有階段性和因果關(guān)聯(lián)性，多環(huán)節(jié)相互作用可加速病程進(jìn)展7。中藥多靶點(diǎn)、多途徑的作用特點(diǎn)恰能與CIRI機(jī)制的復(fù)雜性相對(duì)應(yīng)。當(dāng)前研究主要集中在中藥單體和復(fù)方的作用機(jī)制。單味藥中開竅類藥物（如冰片和牛黃）在急性期治療效果顯著。冰片具有良好的滲透性，能夠促進(jìn)藥物透過血腦屏障，提高藥效；牛黃則兼具清熱解毒、抗炎及神經(jīng)保護(hù)作用[41.71]。然而開竅類藥物易耗傷正氣，需通過配伍（如聯(lián)合益氣藥物）減少毒副作用，未來(lái)可進(jìn)一步探索開竅藥與不同藥物的配伍方案，優(yōu)化CIRI治療策略。部分藥物（如何首烏昔、小續(xù)命湯）表現(xiàn)出生物學(xué)效應(yīng)的雙面性：對(duì)線粒體自噬的調(diào)控既可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，也可能因作用閾值差異產(chǎn)生潛在風(fēng)險(xiǎn)。這種特性提示，在研究中需注意中藥的量效關(guān)系，為臨床精準(zhǔn)用藥奠定基礎(chǔ)現(xiàn)階段研究主要采用基于西醫(yī)病理機(jī)制構(gòu)建的MCAO動(dòng)物模型，缺乏中醫(yī)分型和證候驗(yàn)證，難以體現(xiàn)辨證論治理念。未來(lái)應(yīng)結(jié)合中醫(yī)證候建立動(dòng)物模型，更好地探索中醫(yī)藥治療CIRI的優(yōu)勢(shì)和臨床應(yīng)用價(jià)值。機(jī)制研究方面，普遍關(guān)注藥物在氧化應(yīng)激和抗炎等CIRI早期病理環(huán)節(jié)發(fā)揮的作用，對(duì)晚期（神經(jīng)修復(fù)）關(guān)注較少，采用長(zhǎng)期模型或有助于系統(tǒng)性探究CIRI全病程機(jī)制。部分實(shí)驗(yàn)采用提前給藥的干預(yù)方式，這種研究策略符合CIRI需預(yù)防和迅速干預(yù)的原則，也能較好地模擬藥物在早期發(fā)揮保護(hù)作用的過程，可用于高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)病患者的預(yù)防性治療。同時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步研究更快速、更高效的給藥方式，減少發(fā)病后因時(shí)間延誤導(dǎo)致的神經(jīng)損傷加重。納米技術(shù)、靶向藥物遞送系統(tǒng)等新型技術(shù)，可提升藥物的生物利用度，增強(qiáng)藥物在腦組織的作用效果，為中藥快速治療CIRI提供了新的思路。此外，也需進(jìn)一步優(yōu)化藥物篩選策略，尋找更具針對(duì)性、療效更優(yōu)的治療藥物。可以結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)、分子生物學(xué)和計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)等方法，挖掘中藥有效成分，明確作用靶點(diǎn)，探索其在CIRI治療中的應(yīng)用潛力。

表3中藥復(fù)方及中成藥調(diào)控CIRI的作用機(jī)制

Table 3The mechanism of action of Chinese medicine compounds and Chinese patent medicines in regulating CIRI

綜上所述，當(dāng)前中藥治療CIRI的研究雖取得了一定進(jìn)展，但仍存在諸多不足，如單味藥研究較少、動(dòng)物模型缺乏中醫(yī)辨證、給藥方式尚待優(yōu)化等。未來(lái)的研究應(yīng)注重藥物配伍的合理性及量效關(guān)系，探索更符合中醫(yī)理論的動(dòng)物模型，同時(shí)開發(fā)更快速的給藥方式，并結(jié)合現(xiàn)代技術(shù)手段優(yōu)化新藥的篩選與應(yīng)用，以期在CIRI的治療中實(shí)現(xiàn)更好的臨床效果。

參考文獻(xiàn)

[1]KAPANOVA G， TASHENOVA G，AKHENBEKOVA A，et al. Cerebral ischemia reperfusion injury：From public health perspectives to mechanisms[J]. Folia Neuropathologica，2022，60（4）： 384-389.

[2]姜辰，葉建林.基于線粒體的缺血性腦卒中病理機(jī)制研究進(jìn) 展[J].國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2017，44（3）：323-326.

[3] GUTIERREZ M， MERINO J J， ALONSO DE LECINANA M， et al.Cerebral protection，brain repair，plasticity and cell therapy inischemic stroke[J]. Cerebrovascular Diseases，2009，27（Suppl 1）： 177-186.

[4] ZHUT，WANGL，F(xiàn)ENGYC，et al.Classical active ingredientsand extracts of Chinese herbal medicines：Pharmacokinetics， pharmacodynamics，andmolecularmechanismsforischemic stroke[J]. Oxidative Medicine and Celllar Longevity，2O21，2021： 8868941.

[5] MURPHY M P， HARTLEY R C. Mitochondria as a therapeutic target forcommon pathologies[J]. NatureReviews Drug Discovery，2018，17（12）： 865-886.

[6] VARLAMOVA E G， PLOTNIKOV E Y， TUROVSKY E A. Neuronal calcium sensor-1 protects cortical neurons from hyperexcitatinandCaoverloadduringischemiabyprotecting thepopulation of GABAergic neurons[J]. International Journal of Molecular Sciences，2022，23（24）：15675.

[7] LIAO Q S，DU Q，LOU J， et al. Roles of Na+/Ca+ exchanger1 in digestive system physiology and pathophysiology[J]. World Journal of Gastroenterology，2019，25（3）： 287-299.

[8] METWALLY E， ZHAO G L，LI W H， et al. Calcium-activated calpain specifically cleaves glutamate receptor IIA but not llB at the Drosophila neuromuscular junction[J]. The Journal of Neuroscience，2019，39（15）： 2776-2791.

[9] LAMBERT J P， LUONGO T S， TOMAR D， et al. MCUB regulates the molecular composition of the mitochondrial calcium u niporterchannel to limit mitochondrial calcium overload during stress[J]. Circulation， 2019，140（21）：1720-1733.

[10] LI C，SUN T， JIANG C.Recent advances in nanomedicines for the treatment of ischemic stroke[J].Acta Pharmaceutica Sinica B， 2021，11（7）： 1767-1788.

[11] OKOYE C N， KOREN S A，WOJTOVICH A P. Mitochondrial complex I ROS production and redox signaling in hypoxia[J]. Redox Biology，2023，67：102926.

[12] ZHENG T， JIANG T T，MA H X， et al. Targeting PI3K/Akt in cerebral ischemia reperfusion injuryalleviation： From signaling networks to targeted therapy[J]. MolecularNeurobiology，2024， 61（10）： 7930-7949.

[13] LAWRENCE J M， SCHARDIEN K， WIGDAHL B， et al. Roles of neuropathology-associated reactive astrocytes： A systematicreview[J].Acta Neuropathologica Communications， 2O23，11（1）： 42.

[14] SUN Z W，WANG X， ZHAO Y，et al.Blood-brain barrier dysfunction mediated by the EZH2 -Claudin-5axisdrives stress-induced TNF- α infiltrationanddepessinikeeviosJ]. Brain，Behavior，and Immunity，2024，115：143-156.

[15] HUANG H P， MEI L Y，WANG L，et al.Ferroptosis contributes tolead-inducedcochlearspiral ganglionneuronsijur]. Toxicology，2024， 509：153938.

[16] EKER F，BOLAT E， PEKDEMIR B， et al. Lactoferrin： Neuroprotection against Parkinson'sdiseaseand'secondary molecule for potential treatment[J].Frontiers in Aging Neuroscience，2023， 15：1204149.

[17] THOMAS B， MOHANAKUMAR K P. Melatonin protects against oxidative stress caused by1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine inthe mousenigrostriatum[J].Journal of Pineal Research，2004，36（1）： 25-32.

[18] KHALESI N， BANDEHPOUR M， BIGDELI M R， et al. 14-3-3g protein protects against brain ischemia/reperfusion injury and inducesBDNF transcriptionafter MCAO in rat[J].Journal of Applied Biomedicine，2019，17（2）： 99-106.

[19] 劉吉勇，張文麗，廖君，等．腦泰方對(duì)腦缺血再灌注損傷小 膠質(zhì)細(xì)胞極化及膠質(zhì)瘢痕的影響[J].中國(guó)中藥雜志，2024，49（4）： 989-999.

[20]WANG X X，LI M，WANG F，et al. TIGAR reducesneuronal ferroptosis by inhibiting succinate dehydrogenase activity in cerebralischemia[J]. Free Radical Biology and Medicine，2024， 216： 89-105.

[21] LI S Y， GAO X， ZHENG Y，et al. Hydralazine represss Fpn ubiquitination to rescue injured neurons via competitive binding to UBA52[J].Joumal of Pharmaceutical Analysis，2024，14（1）： 86-99.

[22]劉成，常麗莉，王強(qiáng)，等.異甘草素對(duì)腦缺血再灌注損傷 大鼠 Notch 信號(hào)通路的影響[J].中華神經(jīng)外科疾病研究雜志， 2025， 24（2）： 37-44.

[23]孫家賀，安文燦.基于PI3K/Akt信號(hào)通路異丹葉大黃素抗大鼠 腦缺血再灌注損傷的神經(jīng)元凋亡機(jī)制研究[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜 志，2025，39（04）：139-143，172-173.

[24]LIU T， SHI J，WU D， etal. THSG alleviates cerebral ischemia/ reperfusion injury via the GluN2B-CaMKII-ERK1/2 pathway[J]. Phytomedicine，2024，129：155595.

[25]曾紅雨，譚開媚，邱峰，等．基于PINK1/LETM1信號(hào)通路探 討何首烏苷減輕腦缺血再灌注損傷的作用機(jī)制[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方 劑學(xué)雜志，2025，31（11）：145-154.

[26]初孟霞，劉樹權(quán)．中藥保護(hù)腦缺血再灌注損傷作用的研究進(jìn)展[J]. 中醫(yī)臨床研究，2023，15（24）：30-35.

[27]周玉嘉，張志辰，周晶，等.三七總皂苷早期干預(yù)對(duì)腦缺血 再灌注損傷大鼠 NLRP3/IL-1β 信號(hào)通路相關(guān)因子表達(dá)的影響[J]. 中華中醫(yī)藥雜志，2021，36（12）：7275-7278.

[28]孔德勝，韓歡歡，張興，等.茯苓多糖調(diào)節(jié)RhoA/ROCK2信 號(hào)通路對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷的影響[J].卒中與神經(jīng)疾病， 2025， 32（1）： 51-59.

[29]詹鑫，李子旭，楊著，等.黃精多糖提取物 PCP1通過抑制 TLR4/NLRP3 通路改善大鼠腦缺血再灌注損傷[J].中國(guó)中藥雜志， 2025，50（9）： 2450-2460.

[30] 劉若靜，趙雪，朱毅禎，等．人參皂苷Rb1調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞 極化減輕小鼠腦缺血損傷[J].中國(guó)組織工程研究，2025，29（29）： 6219-6227.

[31]曾奇，吳雅晨，胡茂華，等.淫羊藿苷調(diào)控NLRP3 炎癥小體 抗腦缺血再灌注損傷機(jī)制[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)報(bào)，2024，32（1）： 25-32.

[32]彭瑩娟，李志營(yíng)，孫林林，等．赤芍總苷減輕腦缺血/再灌注模 型大鼠腦損傷[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2025，45（1）：25-30.

[33]LIQY，ZHANGCY，SUNX，etal.ForsythosideBalleviate：cerebral ischemia-reperfusioninjury via inhibiting NLRP3 inflammasome mediated by SIRT1 activation[J].PLoS One，2024， 19（6）： e0305541.

[34] XIE X H，WANG F，GE W X，et al.Scutellarin attenuates oxidative stressand neuroinflammation in cerebral ischemia/ reperfusion injury through PI3KAkt-mediated Nrf2 signaling pathways[J].European Journal of Pharmacology，2023，957： 175979.

[35] LIU S， ZHANG X Q，LINB F， et al.Melastoma dodecandrum lour.Protectsagainst cerebral ischemia-reperfusion injury by ameliorating oxidative stress and endoplasmic reticulum stress[J]. Journal of Ethnopharmacology，2025，336：118735.

[36] 張樂國(guó)，朱翠敏，夏瑞雪，等．青蒿琥酯調(diào)節(jié) Notch 信號(hào)通路對(duì) 腦缺血再灌注小鼠神經(jīng)元損傷的影響[J]．中國(guó)老年學(xué)雜志， 2024，44（22）： 5531-5535.

[37]魏思燦，林天來(lái)，黃玲，等．槲皮素通過 PINK1/parkin 通路 激活線粒體自噬減輕大鼠腦缺血再灌注損傷[J].中國(guó)病理生理 雜志，2020，36（12）： 2251-2257.

[38] 馮慧聰，高娜娜，宋小峰．小檗堿調(diào)控 TLR4/p38MAPK 通路促 進(jìn)腦缺血再灌注大鼠神經(jīng)功能恢復(fù)[J]．錦州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2024， 45（3）： 19-24.

[39]許諾，魏瑋，吳勤研．苦參總黃酮對(duì)大鼠局灶性腦缺血再 灌注損傷的保護(hù)作用及相關(guān)機(jī)制[J].北華大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué) 版），2023，24（6）： 759-765.

[40] 褚坦路，章偉，陳靜文，等.體外培育牛黃可調(diào)控小膠質(zhì)細(xì) 胞極化并介導(dǎo)NLRP3抗腦缺血再灌注損傷[J/OL].浙江大學(xué)學(xué) 報(bào)（醫(yī)學(xué)版），1-12[2025-04-12].http：//kns.cnki.net/kcms/detail/ 33.1248.R.20250326.0940.002.html.

[41] 任籹宏，李勇，陳海，等.體外培育牛黃對(duì)腦缺血再灌注 損傷大鼠的保護(hù)作用[J].中成藥，2023，45（6）：1989-1997.

[42] 成曉玲，余暉，吳平路，等.開塞通膠囊治療缺血性中風(fēng)病 （痰瘀阻絡(luò)證）的臨床觀察[J]：中國(guó)中醫(yī)急癥，2024，33（11）：2010- 2014.

[43]蘆丹妮，謝倩，徐卓，等.3種冰片對(duì)腦缺血/再灌注急性 期模型大鼠不同腦區(qū)的保護(hù)作用[J].中國(guó)中藥雜志，2023，48（5）： 1289-1299.

[44] 李曉瑩，陳陽(yáng)燕，周明博，等.基于 NLRP3/Caspase-1細(xì)胞焦亡 經(jīng)典途徑探討菊花對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷的調(diào)控作用及機(jī) 制[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2024，52（11）：5-10.

[45] 陸定艷，李靖，董莉，等.辛芍組方中燈盞細(xì)辛、赤芍單方 對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠的作用及機(jī)制[J].貴州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2018， 43（10）： 1169-1173.

[46] 袁春華，程謨鑫，李影，等.丹參對(duì)腦缺血再灌注損傷腦組織 中 p-Akt、Caspase-3 和HIF-1α蛋白的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)， 2021，11（9）： 23-26.

[47] LI R， LOU Q， JIT T， et al. Mechanism of Astragalus mongholicus Bunge ameliorating cerebral ischemia-reperfusion injury： Based onnetwork pharmacology analysisand experimental verification[J]. Journal of Ethnopharmacology，2024，329：118157.

[48] 何雪婷，馬進(jìn).缺血性中風(fēng)的中醫(yī)證治探析[J].中國(guó)民間療 法，2023，31（6）：1-4.

[49] 陳曉，馬彬，戴璇，等.中藥治療腦缺血再灌注損傷的 機(jī)制研究進(jìn)展[J].天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2024，43（9）：843-849.

[50]劉宏，易婭靜，于穎，等.基于雌激素受體介導(dǎo)的神經(jīng)營(yíng) 養(yǎng)因子通路探討左歸丸對(duì)腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[J].中 國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2020，17（35）：27-33.

[51] 梁文娜，李盈盈，趙曉陽(yáng)，等．左歸丸對(duì)急性腦梗死大鼠神經(jīng) 損傷與炎癥反應(yīng)的保護(hù)機(jī)制[J]．中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2023， 39（6）： 829-833.

[52]劉家峰，舒慶，張穎.左歸丸通過ERs/PI3K/Akt通路保護(hù) 大鼠腦缺血/再灌注損傷的作用研究[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐， 2021， 6（35）： 5-8.

[53]LIU H，DAI Q M， YANG J， et al. Zuogui pill attenuates neuroinflammation and improves cognitive function in cerebral ischemia reperfusion-injured rats[J].Neuroimmunomodulation， 2022， 29（2）： 143-150.

[54]易定，許恩平.補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減治療腦卒中后遺癥氣虛血瘀 證患者的療效觀察[J].現(xiàn)代診斷與治療，2022，33（19）：2864- 2867.

[55] SHE Y， SHAO L， JIAO K Y， et al. Glycosides of Buyang Huanwu decoction inhibits pyroptosis associated with cerebral ischemiareperfusion through Nrf2-mediated antioxidant signaling pathway both in vivo and in vitro[J]. Phytomedicine，2023，12O：155001.

[56] 辛紫媛，靳曉飛，周曉紅，等.補(bǔ)陽(yáng)還五湯通過SIRT1/NF-KB p65 信號(hào)通路減輕大鼠腦缺血/再灌注損傷[J].中國(guó)病理生理雜 志，2022，38（8）： 1454-1462.

[57]WANG M M， ZHANG Y，F(xiàn)U XQ，et al. Xiaoxuming decoctionenhanced neuroprotection after cerebral ischemia/reperfusionvia the JAK2/STAT3 signaling pathway based on UPLC/ HRMS，network pharmacologyand experimentalvalidation[J]. Journal of Ethnopharmacology，2025，340：119279.

[58]丁慧敏，李彥杰，秦合偉，等.基于HIF-1α/BNIP3信號(hào)通路探 討小續(xù)命湯對(duì)腦缺血-再灌注損傷大鼠線粒體自噬的調(diào)控機(jī)制[J]. 中藥材，2024，47（4）：1004-1010.

[59] 高志杰，王立新，通心絡(luò)膠囊對(duì)腦缺血再灌注損傷小鼠的保護(hù) 作用及作用機(jī)制[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2020，26（11）：93- 99.

[60] 盧新宇，彭鵬.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討通心絡(luò)治療缺血性腦卒 中的機(jī)制[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2025，63（2）：76-79.

[61]WANGL，LIJC，WANGY，etal.Dan-Deng-Tong-Nao softgel capsule promotesangiogenesisofcerebral microvasculature to protect cerebral ischemia reperfusion injury via activating HIF1α-VEGFA-Notch1 signaling pathway[J].Phytomedicine，2023， 118：154966.

[62] 王慧芳，陳新茹，陳夢(mèng)圓，等．基于JAK2/STAT3通路介導(dǎo)的星 形膠質(zhì)細(xì)胞A1/A2表型轉(zhuǎn)化探討桃紅四物湯對(duì)腦缺血再灌注 損傷的保護(hù)作用[J]．中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2025，31（7）：25-34.

[63] ZHANG D， QIN HL， CHEN W，et al.Utilizing network pharmacology，molecular docking，and animal models to explore the therapeuticpotential ofthe WenYang FuYuan recipe for cerebral ischemia-reperfusion injury through AGE-RAGE and NF-KB/ p38MAPK signaling pathway modulation[J]. Experimental Gerontology，2024，191：112448.

[64] OU Z J，DENG Y T，WU Y，et al.Tongqiao Huoxue Decoctioninhibits ferroptosis by facilitating ACSL4 ubiquitination degradation for neuroprotection against cerebral ischemia-reperfusioninjury[J].Phytomedicine，2024，130：155701.

[65] ZHANG YQ，CAO Y J，LI Y，et al.Gualou Guizhi decoction promotes therapeutic angiogenesis via the miR21O/HIF/VEGF pathway invivo and invitro[J].Pharmaceutical Biology，2023，61 （1）： 779-789.

[66]楊毅，李若冰，黃麗娜，等．基于脂質(zhì)與動(dòng)脈粥樣硬化通路 探討侯氏黑散治療腦缺血再灌注損傷的機(jī)制研究[J].湖南中醫(yī) 藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2024，44（4）：675-688.

[67] ZHOU Y，SHE R N，MEI Z G，et al.Crosstalk between ferroptosis and necroptosis in cerebral ischemia/reperfusion injury and Naotaifang formula exerts neuroprotective effect via HSP90- GCN2-ATF4 pathway[J]. Phytomedicine，2024，130：155399.

[68] 黃安岑，周穎，王韻燁，等.紅花黃色素對(duì)大鼠腦缺血再灌 注損傷炎癥因子及PI3K/Akt 通路的影響[J/OL].成都醫(yī)學(xué)院學(xué) 報(bào)，1-9[2025-03-25].htp：//kns.cnki.net/kcms/detail/51.1705.r. 20250224.0925.002.html.

[69] SHANG JF， WEN Y L， ZHANG X L， et al. Naoxintong capsule accelerates mitophagy incerebral ischemia-reperfusion injuryvia TP53/PINK1/PRKN pathway based on network pharmacology analysis and experimental validation[J].Journal of Ethnopharmacology，2025，336：118721.

[70] LIN L，WANG X，YU Z. Ischemia-reperfusion injury in the brain：Mechanismsand potential therapeutic strategies[J].Biochemistry amp; Pharmacology， 2016， 5（4）： 213.

[71] TAN X H， ZHANG K， SHI W Y，et al. Research progress on the regulation and mechanism of borneol onthe blood -brain barrier in pathological states：A narrative review focused on ischemic stroke and cerebral glioma[J]. Translational Cancer Research，2023，12（11）：3198-3209.

（本文編輯 周旦）