土壤來源擬盾殼霉屬真菌Paraconiothyriumsp.ACC31771的次級代謝產(chǎn)物研究

Studies on the secondary metabolites of the soil-derived peltate fungus Paraconiothyrium sp. ACC31771

Zheng Shengyan122，He Liming2，Wang Cong1，Tao Weixin2， Zhang Keyong^，and Cai Yousheng2

（1GuangxiCollborativeInnovationCenterforChemistryandEngeeingofForestProducts，GuangxiKeyLaboratoryofCeisty

andEngineringofFrestProducts，KeyabratoryofemistrynEngieeingofForestProucts，tateEticiso SchoolofChemistrydeicalEngiiguangxiinuUvesityng30o6;hlofaceuticalic， Wuhan University，Wuhan 430o71;3DayePeople'sHospital，Huangshi 435100）

Abstract Objective For searching bioactive secondary metabolites from fungal sources， the fungus Paraconiothyrium sp.ACC31771 isolated from the soil of Kanas Lake，Burjin County， Xinjiang， China， was chemically investigated. MethodsThe soil-erived fungus Paraconiothyrium sp.ACC31771 was fermented using potato dextrose broth （PDB） medium. The fermentation broth and the mycelia were separated by filtration. The mycelia were further extracted by ultrasound with 100% acetone，and then concentrated under reduced pressure to obtain crude extract. Allcompounds were isolated and purified sequentially using silica gel column chromatography， Sephadex LH20 gel column chromatography and semi-preparative liquid chromatography. ResultsSeven known compounds were found and studied.These included decaturin B（1），15-hydroxydecaturin A （2）and oxalicine B （3）， which wereoxalicine-typealkaloids，and1，8-dihydroxy-3-methy1-9，10-anthracenedione （4），1，3，8-trihydroxy-6- methyl-9，10-anthracenedione （5）， citreorosein （6）， and （+） -2'S-isorhodoptilometrin （7）， which were anthracenediones. Compounds 5 and 7 showed inhibitory activity against Staphylococcus aureus with both MIC values of 64μg/mL ：

Key WordsSoil-derived fungi; Paraconiothyrium sp.; Structural identification; Antibacterial activity

喀納斯湖位于新疆布爾津縣，地處較高緯度并具有層狀地貌的喀納斯山區(qū)，氣候極端，植被復雜，其周圍表層土壤有機質(zhì)的含量隨海拔的升高而增加。喀納斯湖區(qū)作為擁有豐富的極端環(huán)境資源地區(qū)，是研究極端環(huán)境微生物材料的重要來源[1]。本課題從喀納斯湖的土壤中發(fā)現(xiàn)的擬盾殼屬真菌（Paraconiothyriumsp.ACC31771），是2004年才被定屬的真菌[2，目前研究相對較少，但在已有的報道中發(fā)現(xiàn)此類真菌能夠產(chǎn)生許多結(jié)構(gòu)新穎、活性顯著的化合物[3-5]，并且在相關(guān)報道中，此類真菌的次級代謝產(chǎn)物具有諸如抗菌、抗炎和抗腫瘤等的生物功能活性[6-10]，具備良好的研究價值。本研究開展了擬盾殼屬真菌次級代謝產(chǎn)物的研究，發(fā)現(xiàn)了3個oxalicine型生物堿分別為decaturinB（1），15-hydroxydecaturinA（2）和oxalicineB（3）以及4個蒽醌類化合物4＼～7（圖1）。

1材料與方法

1.1實驗儀器與試劑

實驗儀器：制備型高效液相（NU3000型，江蘇漢邦科技）；高效液相（Waters2695和Waters1525，美國Waters公司）；ODS色譜柱 （10mm×250mm ， 5μm 武漢漢邦科技）；ODS色譜分析柱 （4.6mm×250m 5μm ，賽分科技）；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（miniRotar500/500s，北京澳維儀器）；恒溫冷卻液循環(huán)機（A4001-V4.01，北京同洲維普科技）；暗箱式紫外分析儀（ZF-6，上海嘉鵬科技）；核磁共振儀（BrukerBIOSPINAV400M瑞士Bruker公司）；旋光儀PerkinElmerModel341，美國PerkinElmer儀器）；分析天平（AR124CN型，上海奧豪斯儀器）；低溫冷卻液循環(huán)泵（DLSB-20型，鄭州長盛儀器）；循環(huán)水式多用真空泵（SHB-IⅢ型，鄭州恒巖儀器）；超聲波清洗儀（KQ-300，昆山儀器）；數(shù)字調(diào)控型干燥箱（上海一恒科學儀器）；恒溫水浴鍋（DZKW-4，北京中興偉業(yè)儀器）；滅菌鍋（LDZX-30FBS，上海申安醫(yī)療器械）；薄層層析硅膠板（GF254板，青島海洋化工）；針筒式濾膜過濾器 （0.45μm 和 0.22μm ，天津津騰實驗設(shè)備）；正相硅膠填料（100＼～200目、 200～300 目，青島海洋化工）；凝膠填料（SephadexLH-20，美國法瑪西亞制藥）；移液槍（ 200μL 、 1000μL ，上海榮泰生化工程）。

試劑：乙腈（制備級）、甲醇（制備級）等液相試劑購自湖北弗頓試劑公司；石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇均購自武漢欣申試化工；馬鈴薯葡萄糖水等培養(yǎng)基試劑購自青島海博生物。

1.2實驗菌株來源與鑒定

菌株P(guān)araconiothyriumsp.ACC31771為2007年2月7日在新疆布爾津縣喀納斯湖的土壤中分離得到的真菌，由中國農(nóng)業(yè)科學院農(nóng)業(yè)資源與農(nóng)業(yè)區(qū)劃研究所鑒定為擬盾殼霉屬，并由中國農(nóng)業(yè)微生物菌種保藏管理中心提供。

1.3菌株的大規(guī)模發(fā)酵

配制馬鈴薯葡萄糖瓊脂（PDA）培養(yǎng)基：（馬鈴薯浸粉 6g ，葡萄糖 20g ，瓊脂 ?20g） ，溶解于 1000mL 蒸餾水中，調(diào)節(jié)pH值為5.6左右，在 115^°C 高溫滅菌20min ，在無菌操作臺中制作平板，得到PDA平板若干。菌種保藏于 ?70^°C 冷庫的 30% 甘油管中，將Paraconiothyriumsp.ACC31771菌種劃線接種于PDA培養(yǎng)基平板上，在 28^°C 恒溫箱中培養(yǎng) 7d ，配制馬鈴薯葡萄糖液體（PDB）培養(yǎng)基（馬鈴薯浸粉 180g ，葡萄糖 600g 溶解于30L蒸餾水中），調(diào)節(jié)pH值至5.6。取每 300mL 分裝于1L錐形瓶中，共100瓶，在 115^°C 高溫滅菌 20min ，冷卻后將活化完成菌株的PDA平板切割成 3cm×3 cm小塊接種到含有PDB液體培養(yǎng)基中進行大規(guī)模液體發(fā)酵，發(fā)酵處理的溫度為 28^°C ，發(fā)酵時間為 128d ，發(fā)酵總量為 30L 0

1.4發(fā)酵后產(chǎn)物的分離純化

經(jīng)28d發(fā)酵培養(yǎng)后，用紗布將菌絲體與發(fā)酵液過濾分離，菌絲體在攪碎之后使用丙酮超聲提取，每次超聲的時間為 30min ，萃取4次，將提取液進行旋蒸回收丙酮，并將丙酮旋干后的提取物與發(fā)酵液合并后使用HP20大孔樹脂吸附，用甲醇/水進行洗脫HP20大孔樹脂層析柱，洗脫比例為30：70、50：50、70：30、90：10和100：0，之后將30：70、50：50、70：30洗脫部分依次濃縮為組分Fr.A、Fr.B和Fr.C，其中的90：10和100：0組分合并旋干后編為Fr.D，對各個組分進行進一步化合物的分離。

組分FI.D （4.0Ug）過硅膠忙，經(jīng)過 CH₂Cl₂/MeOH 100：1，25：1，15：1，10：1，5：1，V/V洗脫分為12個組分（Fr.D.1＼～Fr.D.12），其中組分Fr.D.7（ 359mg 通過凝膠柱Sephadex LH-20（ （MeOH/CH₂Cl₂=1：1 獲得8個組分（Fr.D.7.1＼～Fr.D.7.8），而組分Fr.D.7.4 168mg? 再通過正相硅膠柱層析，采用洗脫溶劑N ΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠΠ 洗脫梯度為50：1至20：1，獲得7個組分（Fr.D.7.4.1＼～Fr.D.7.4.7），其中Fr.D.7.4.4（ 32mg 通過制備型高效液相色譜HPLC（流動相條件為 50%～80% 的甲醇/水30min 梯度，流量 3mL/min） 洗脫得到化合物1（ 1mg ，t_R=26.8min ，組分F1 ?D.7.4.5（30mg） 通過制備型高效液相色譜（條件為 40%～80% 甲醇/水 40min 梯度，流量 3mL/min 洗脫得到化合物2（ 1mg ， t_R=32.3 min），組分Fr.D.7.4.6（ 15mg 通過制備型高效液相色譜（條件為 30%～70% 甲醇/水 40min 梯度，流量 3mL/min 洗脫得到化合物3（ 1mg ， t_R=40.2min， 。組分Fr.C（3.10 g）通過正向硅膠柱層析，采用 CH₂Cl₂/MeOH（100;1 ，25：1，15：1，10：1，5：1，V/V）洗脫獲得為7個組分（Fr.C.1＼～Fr.C.7），其中組分Fr.C.1（ 30mg） 在TLC薄層板和高效液相色譜HPLC顯示為純品即得化合物4（30mg）。組分 Fr.D（4.00g） 通過正相硅膠柱層析，經(jīng)過CHCl/MeOH（100：1，25：1，15：1，10：1， 洗脫分為12個組分（Fr.D.1＼～Fr.D.12），F(xiàn)r.D.3與Fr.D.4通過凝膠柱Sephadex LH- 20（MeOH/CH₂Cl₂=1：1） 分為7個組分（Fr.D.3.1＼～Fr.D.3.7），其中Fr.D.3.7組分結(jié)晶為純品，得到化合物5（ 39mg 。組分Fr.D.6（ 291mg 通過凝膠柱Sephadex L H-20（MeOH/CH₂Cl₂=1：1） 獲得7個組分（Fr.D.6.1＼～Fr.D.6.7），其中Fr.D.6.4（ 23mg 通過制備型高效液相色譜（流動相條件為 70%～90% 甲醇/水20min ，流量 3mL/min） 梯度洗脫得到化合物6 2mg. （2t_R=15.4min ，組分 Fr.D.6.5（9mg） 通過制備型高效液相色譜（流動相條件 70%～90% 甲醇/水 20min 流量3mL/min） 梯度洗脫得到化合物7 2mg ， t_R=13.7min） 。

1.5活性測試實驗

采用CCK-8檢測法評估化合物3對人乳腺癌HepG2細胞系的細胞毒性。將HepG2細胞以 1×10⁴ cells/well的密度接種于96孔板并培養(yǎng) 24h 。培養(yǎng)完成后使用二甲基亞礬（DMSO）與不同濃度的化合物3處理細胞48h后，將細胞再添加至含有 10%（V/V）CCK- 8溶液的新鮮培養(yǎng)基中于 37^°C 孵育 。然后使用酶標儀在 450nm 處測量吸光度。隨后，在用 2μg/mL 化合物3處理后，收集細胞培養(yǎng)上清液，使用乳酸脫氫酶檢測試劑盒測量乳酸脫氫酶（LDH）釋放，即在空白96孔板中每孔加入 100μL 上清液，并向每孔加入 60μL LDH檢測試劑。然后將板在室溫下避光孵育 30min ，使用酶標儀在 450nm 波長處測量吸光度，并計算半數(shù)抑制濃度（halfmaximalinhibitoryconcentration， IC₅₀） 來判斷細胞毒性的強弱，以順鉑作為陽性對照藥物，其 IC₅₀ 值為 （11.9±0.61）μmol/L. 0

采用微量稀釋法評估化合物4＼～7對金黃色葡萄球菌（Staphylococcusaureus）的抑菌活性。首先將實驗菌株接種于滅菌肉湯培養(yǎng)基中 （3×10mL） ，在 恒溫培養(yǎng) 18h 。培養(yǎng)完畢后稀釋密度為 加入至微孔板中使用多點接種法進行接種后于37^°C 培養(yǎng)箱中恒溫培養(yǎng) 24h 。以氧氟沙星為陽性對照藥物，對4個化合物使用瓊脂平板二倍稀釋法（128～0.25μg/mL 進行最小抑菌濃度（MIC）測量。

2 結(jié)果與分析

2.1化合物結(jié)構(gòu)鑒定

化合物1，白色粉末狀； [a]_D^20+112.1 （c 0.033， MeOH）; ¹H NMR （ 400MHz CD₃OD ） δ_H9.03 （H-2，d，J =1.5Hz ，1H），8.15（H-4，dt， J=8.1Hz ，1.5Hz，1H），8.71 （H-6， dd， J=4.8 ， 1.5Hz ，1H），6.68 （H-12，s，1H），5.47 （H-15a，brs，1H），5.79 （H-17， s，1H），1.90 （H-18a，m， 1H），2.09 （H-18b，m，1H），2.61 （H-19，dd， J=13.0 ，4.0 Hz，1H），1.49（H-21eq，m，1H），1.59（H-21ax，m，1H）， 1.51（H-22eq，m，1H），1.73（H-22ax，m，1H），1.32（H 23，m，1H），1.28 （H-25a，m，1H），2.17 （H-25b，m，1H）， 1.73 （H-26a，m，1H），2.17 （H-26b，m，1H）， 3.90 （H-29a， d，J=9.1Hz，1H），4.27 （H-29b，dd，J=8.5Hz，1H），1.54 （H-30，s，3H），1.22 （s，3H），1.05（s，3H），0.99（s，3H）.13 NMR （200 MHz， CD ³ OD） δ_c 172.7 （C-9）， 162.7 （C7）， 162.0 （C-11）， 152.3 （C-6）， 147.8 （C-2），135.4 （C4），132.3 （C-17）， 131.9 （C-16），129.4 （C-3）， 125.5 （C5），107.1 （C-10）， 102.1 （C-14）， 99.2 （C-27）， 95.8 （C-12）， 75.1 （C-15）， 68.6 （C-29）， 51.4 （C-23）， 45.2 （C-19）， 41.9 （C-20）， 41.2 （C-28），36.4 （C-24），35.9 （C-25）， 31.6 （C21）， 27.8 （C-32），24.6 （C-18），20.2 （C-30），19.4 （C-22）， 18.8（C-33），16.6（C-31）.該化合物的數(shù)據(jù)與文獻報道 一致，故鑒定化合物1為decaturin B^[11] 。

化合物2，白色粉末狀； [a]_D²⁰+47.00（c 0.033 MeOH）;ECD {MeOH，λ [nm]（△ε）， c=0.35mg/mL;316 （-0.11）， 272 （+1.40） ，223 （+0.18） ，205 （+2.06） ， ¹H NMR （400MHz ， CDCl₃）δ_H9.03 （s，1H）， 8.71 （d， J=4.8Hz 1H），8.14 （d， J=8.0Hz ，1H），7.43（dd， J=8.0 ， 4.8Hz 1H），6.68（s，1H），5.79 （s，1H），5.48 （s，1H），4.18 （d， J=8.9Hz ，1H），3.95 （d，J=9.1Hz，1H），3.49（s，1H），2.67 （s，1H），2.41 （d，J=13.2 Hz，1H），1.42 （d，J=14.2 Hz， 1H），1.22 （s，3H），1.09 （s，3H），1.03 （s，3H）. ¹³C NMR （200MHz ，CDCl） δC 170.8 （C-9），162.0 （C-7）， 160.4 （C-11）， 151.8 （C-6），147.2 （C-2）， 133.6 （C-4）， 131.0 （C16），130.5 （C-17）， 127.5 （C-3）， 123.7 （C-5）， 105.8 （C10）， 101.3 （C-14）， 98.4 （C-27）， 94.1 （C-12）， 74.5 （C-23）， 68.0 （C-29）， 46.4 （C-28）， 40.7 （C-20）， 40.2 （C-19）， 29.6 （C-26），29.1 （C-25）， 26.4 （C-21）， 24.7 （C-22）， 23.5 （C18）， 20.8 （C-33）， 19.5 （C-32）， 19.5 （C-30）， 16.1 （C-31）. 該化合物的數(shù)據(jù)與文獻報道一致，故鑒定化合物2為 15-hydroxydecaturin A[12]。

化合物3，白色粉末狀； [a]_D²⁰+75.76 （c 0.033， MeOH）; ECD {MeOH，λ [nm]（△ε）， c=0.35mg/mL 314 （-0.21）， 273 （+3.02） ，251 （+1.23） ，233 （-0.13）， 204 （+4.15）¹H NMR （ CDCl₃ ） δ_H9.02 （s， 1H）， 8.70 （s，1H）， 8.13 （d， J=8.2Hz， 1H）， 7.43 （t， J=6.4Hz， 1H）， 6.72 （s，1H）， 5.81 （d， J=5.4Hz ，1H），5.51 （s，1H）， 5.20 （s，1H）， 5.08 （s，1H），4.52 （d， J=12.7Hz ，1H），4.41 （d，J= 12.7Hz，1H），3.73 （m，1H），2.74 （s，1H），2.65 （dd，J=12.3， 4.7 Hz，1H）， 2.39 （m， 6H），2.16 （d， J =18.0 Hz，1H），1.90 （s，3H），1.44（d，J=13.5Hz，1H），1.29 （s，3H）. ¹³C NMR （200 MHz， CDCl） δ_c 177.2 （C-27）， 172.9 （C-9），162.6 （C-7），162.0 （C-11），152.3 （C-6），152.1 （C-32），147.8 （C2）， 135.3 （C-4）， 132.0 （C-16）， 131.5 （C-17）， 129.4 （C-3）， 125.5 （C-5）， 115.3 （C-33）， 107.0 （C-10）， 102.2 （C-14）， 95.9 （C-12）， 76.9 （C-23）， 75.0 （C-15）， 69.4 （C-29）， 45.9 （C-24），45.0 （C-19）， 42.2 （C-20）， 30.8（C-26）， 29.5 （C

22）， 27.3 （C-25），25.7 （C-21）， 25.5 （C-18）， 22.1 （C-34），19.5（C-30），16.3（C-31）.該化合物的數(shù)據(jù)與文獻報道一致，故鑒定化合物3為oxalicineB[13]。

化合物4，黃色粉末狀； ¹H NMR （400MHz P CDCl₃ ） δ_H 12.10 （s，1H），12.00 （s，1H），7.80 （dd， J=7.5 5 1.2Hz ，1H），7.67 （t， J=7.8 ， 1.2Hz ，1H），7.63（d， J= 1.7Hz 1H），7.28 （d， J=8.4 ，1.2，1H），7.08 （d， J=1.7Hz， 1H）， 2.45 （s， 3H） ¹³C NMR （ 100MHz ， CDCl₃ ） δ_c 192.5 （C-9）， 182.0 （C-10）， 162.7 （C-1）， 162.4 （C-8）， 149.4 （C3），137.0 （C-6）， 133.6 （C-11）， 133.2 （C-14），124.6 （C2），124.4 （C-5）， 121.4 （C-4），119.9 （C-7），115.8 （C-12）， 113.7 （C-13）， 22.3 （ 4-CH₃） .該化合物的數(shù)據(jù)與文獻 報道一致，故鑒定為1，8-dihydroxy-3-methyl-9，10- anthracenedione[14]。

化合物5，黃色粉末狀； ¹H NMR （ 400MHz DMSO- ?d₆ ） δ_H12.06 （s，1H），11.99 （s，1H），7.45（brs， 1H），7.14 （brs，1H），7.08 （d， J=2.4Hz ，1H），6.57 （d， J=2.4Hz ，1H），2.39 （s，3H）. ¹³C NMR 100MHz DMSO- ） δ_c 190.0 （C-9），182.1 （C-10），165.6 （C-6）， 161.2 （C-1）， 148.4 （C-3）， 135.2 （C-11）， 132.8 （C-14）， 124.2 （C-2），120.6 （C-4），113.5 （C-13）， 109.1 （C-12）， 108.9（C-5），108.2 （C-7），21.7 （6-CH）.該化合物的 數(shù)據(jù)與文獻報道一致，故鑒定為1，3，8-trihydroxy-6- methyl-9，1O-anthracenedione[15]。

化合物6，黃色粉末狀； ¹H NMR 400MHz DMSO- d₆ ） δ_H 12.14 （s，2H），7.65 （brs，1H），7.25 （brs， 1H）， 7.11 （d， J=2.4Hz ，1H），6.55 （d， J=2.4Hz ，1H）， 4.60 （s，2H） ¹³C NMR （ 150MHz ，DMSO- d₆ δ_c189.6 （C-9）， 181.5 （C-10）， 164.6 （C-8）， 161.4 （C-1）， 152.7 （C-3）， 135.1 （C-4a），133.0（C-10a），120.8 （C-2），117.0 （C-4），114.3（C9a），109.5（C-8a），107.9（C-7），62.0 （C-11）.該化合物的 數(shù)據(jù)與文獻報道一致，故鑒定為citreorosein[1d]。

化合物7，黃色粉末狀； ¹H NMR （400MHz ，DMSO- ） δ_H 12.10（s，lH） ，12.02 （s，1H），7.55 （brs，1H），7.19 （brs，1H），7.12 （d， J=2.3Hz ，1H），6.59 （d，J=2.3Hz ，1H），3.90 （m，1H），2.76 （dd， J=13.3 ，5.0Hz，1H）， 2.71 （dd， J=13.3 ， 5.0Hz ，1H），1.10 （d， J=6.2

Hz， 3H） ¹³C NMR（150 MHz，DMSO- ?d₆^? ） δ_c 189.7 （C9），181.6 （C-10），165.8 （C-8），164.5 （C-6），161.2 （C1），150.1 （C-3），135.2 （C-5a），132.6 （C-10a），124.8（C2）， 121.0 （C-4）， 113.7 （C-1a）， 109.0 （C-9a），108.9 （C-5）， 108.0 （C-7），66.6（C-2'），45.1 （C-1），23.4 （C-3）.該化合 物數(shù)據(jù)與文獻報道一致，故鑒定為 （+） -2'S-isorhodopt ilometrin[17]。

2.2活性測試結(jié)果

采用CCK-8檢測法評估化合物3對人乳腺癌HepG2細胞系的細胞毒性的結(jié)果為 IC₅₀gt;30 ，表明化合物3無顯著的抑制活性；采用微量稀釋法測試了化合物4＼～7對金黃色葡萄球菌（Staphylococcusaureus）的抑菌活性，結(jié)果表明：化合物5和7對金黃色葡萄球菌（Staphylococcusaureus）有抑菌活性，MIC值都為 64μg/mL 。

3討論

本研究以來自喀納斯湖的土壤中發(fā)現(xiàn)的擬盾殼屬真菌（Paraconiothyriumsp.ACC31771）為研究對象，通過多種分離方法分離得到7個已知化合物，其中化合物1＼～3是首次在該菌屬中分離得到的oxalicine型生物堿，具有天然產(chǎn)物中較為罕見吡啶基-R-吡喃酮亞結(jié)構(gòu)；化合物4＼～7屬于自然界廣泛存在的蒽醌類化合物，具有豐富多樣的活性。從結(jié)構(gòu)新穎性角度來看，oxalicine型生物堿作為天然產(chǎn)物領(lǐng)域結(jié)構(gòu)獨特較罕見的化合物類型，不僅為擬盾殼屬真菌次生代謝產(chǎn)物研究提供了新范例，其獨特的化學結(jié)構(gòu)更與顯著的抗蟲活性與抗腫瘤等重要生物活性相關(guān)[18-19]；據(jù)文獻報道，化合物1和3由青霉屬真菌分離得到并且對秋黏蟲（Spodopterafrugiperda）具有較好的抗蟲活性[11.13]。自然界中存在的蔥醌類化合物具備廣泛的生物活性，包括抗蟲、抗菌、抗炎和降血糖[20-22]，化合物4與5具備一定的抗真菌活性[23-24]；化合物6與7對藤壺（Balanusamphitrite）幼蟲的沉降過程產(chǎn)生較強的抑制作用[25]。因此，本文的研究成果在推動擬盾殼屬真菌的深入研究進程中具有積極的意義，為后續(xù)針對該屬真菌在化學結(jié)構(gòu)解析、生物活性挖掘以及相關(guān)應用開發(fā)等多方面的研究提供了有價值的參考依據(jù)。

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