近40年真菌代謝產物中環狀四肽、五肽和六肽研究進展

中圖分類號：R9 文獻標志碼：A

Review of cyclic tetra-， penta-， and hexa-peptides from the metabolite profile of fungi in the last four decades

Jiang Yuel2，Wang Yu^1，2 ，Yi Xiangxi1， Gao Chenghai1，2，Liu Yonghong1，2，Cao Pei12，and Bai Meng1.2 （1 Guangxi KeyLaboratoryofMarine Drugs，Guangxi Universityof Chinese Medicine，Nanning530200; 2 Institute ofMarine Drugs， Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530200）

AbstractCyclopeptides are a kind of non-linear nitrogen-containing compounds mainly formed by amino acid residues through peptidebonds.Gramicidin as an antibacterial agent is the first memberof this family found in the 1940s.Since then，more natural cyclopeptide analogues have been exponentiallyreportedover the subsequent decades. This article providedacomprehensive overview of the origins，chemical structural features，and biological activities of 121cyclic tetra-，penta-，and hexa-peptides obtained from various fungalresourcesbetween December 1986 and June 2024.Inaddition，aconsiderable numberof derivatives had exhibited diversified pharmacologicalactivities relating to antineoplastic，ntibacterial，antimalarial，anti-flammatoryandantivialaspcts，whichmightispirevuableideas for the development of new drugs.This review provided reference data for exploring and discovering cyclic tetra-， penta-，and hexa-peptides with biological activities in the future.

Key wordsFungi; Secondary metabolites; Cyclic tetra-， penta-， and hexa-peptides; Chemical structures; Biological activity

真菌是自然界中僅次于昆蟲的第二大生物類群]。它們生長在各種生態環境中。在長期的進化過程中，不同類群的真菌形成了各自的生存策略，對環境的適應性很強，如腐生、寄生、共生、捕食等。環境和生物水平的適應性反應促使它們產生多種類型的次生代謝物[2]。因此，真菌一直是新穎活性化合物的重要來源，被認為是非常重要的新藥開發資源[3-4]。環肽作為真菌產生的一類特殊結構的次生代謝產物，因其獨特的結構、穩定的構象、良好的抗酶解或化學降解能力以及生物活性而備受關注[5-6]，其良好的活性對人類的健康和發育具有重要意義7]。目前，已有超過140種環肽作為先導化合物進入臨床試驗[8]。其中cyclomarinA[9]、dabanwansheng[10]、setemun[1]已被批準臨床使用。圍繞特定類型的環肽，本文全面和系統地綜述了1986年12月—2024年6月真菌代謝產生的121種天然環狀四肽、五肽和六肽化合物的來源、生物活性和化學結構特征。希望本文能促進環肽的進一步開發和利用。

1環四肽

在此期間共報道發現了30個新的環狀四肽，它們來自14種不同的真菌，并且其中一個環狀四肽是通過共培養獲得的。

在海洋等足動物Ligiaoceanica[12]的腸道中發現的海洋真菌Aspergillusflavipes中分離出一種新的環肽（1）（圖1）。這種環肽含有5-甲氧基鄰氨基苯甲酸和3-氨基丙烯酸這兩種罕見的氨基酸殘基，它們是首次在天然產物中發現的。從海洋海綿真菌Aspergillusviolaceofuscus的乙酸乙酯提取物中得到一個新的環狀四肽（2）（圖1）[13]。化合物2顯示了對LPS誘導的THP-1細胞的IL-10表達的抗炎活性，在 的濃度下抑制率為 84.3% 。從海洋來源的真菌AspergillusterreusSCSGAF0162的發酵液中獲得了一種新的細胞毒性和抗病毒的環狀四肽，asperrestideA（3）（圖1）。3包含罕見的3-OH-N-Me-Phe殘基，并顯示出對U937和MOLT4人癌細胞系的細胞毒性， IC₅₀ 值為6.4和 6.2μmolL ，以及對流感病毒株H1N1和H3N2的抑制作用， IC₅₀ 值分別為15和8.1μmol/L[14]。MicrosporcinsA和B（4＼～5）（圖1）是從海洋真菌小孢子菌的培養提取物中分離的兩種新的環肽，它們是組蛋白脫乙酰酶的有效抑制劑，并且對人結腸腺癌（HCT-116）顯示細胞毒活性， IC₅₀ 值為 10.6μg/mL^[15] 。環縮肽PF1022A（6）（圖1）是從無菌菌絲體PF1022（FermBP-2671）中獲得的，對雞具有很強的驅蟲活性[16]。化合物6以 .2mg/kg 的劑量給雞口服，顯示出對雞蛔蟲的有效驅腸蟲活性。活性呈劑量依賴性，同時對宿主動物無毒性作用。

HirsutellideA（7）（圖2）是從昆蟲病原真菌HirsutellideBCC1660的細胞提取物中分離出的一種新的環狀縮肽。實驗證明，化合物7具有抗分枝桿菌和抗瘧疾活性，但它對Vero細胞系 50μg/mL 沒有活性[17]。從真菌Colisporacavincola的液體培養液中分離出一種在結構上與蛋白酶相關的環狀縮肽類colisporfungin（8）（圖2）。化合物8可使卡泊芬凈對煙曲霉的生長抑制作用的顯著地增強，但是對白念珠菌的抑制作用程度較低[18]。抑制內皮素與其受體結合的aselacinsA-C（9＼～11）（圖2）是從生長在靜止培養物中的兩種相關頂孢屬真菌中分離出來的[19]。3種新的環肽hikiamidesA-C（12＼～14）（圖2）是從Fusarium sp.TAMA456培養物提取物中獲得[20]。Hikiamides誘導小鼠ST-13前脂肪細胞在 2μmol/L 和脂聯素mRNA表

達時分化為成熟脂肪細胞。

TrichodepsipeptidesA和B（15＼～16）（圖3）是從一種陸生絲狀真菌Trichotheciumsp.的有機提取物中分離出來的一種新的環狀四肽[21]。Cymodepsipeptide（17）（圖3）是從真菌Cymostachyssp.NBUF082中獲得。觀察到cymodepsipeptide在體外對CCRF-CEM人急性淋巴細胞白血病細胞具有中度細胞毒性， IC₅₀ 值為（9.2±1.1） μmol/L[22]。兩個新的環縮肽guangomidesA和B（18＼～19）（圖3）是從屬于一種未鑒定的海綿衍生真菌的鹽水培養物的細胞毒性提取物中分離出來的。18和19顯示出對表皮葡萄球菌 （MIC=100μg/mL） 和耐腸球菌 （MIC=100μg/mL） 的弱抗菌活性[23]。一種新的環狀四肽環-（ L -亮氨酰-反式-4-羥基 .L -脯氨酰 .D 亮氨酰-反式-4-羥基-L-脯氨酸）（20）（圖3）通過共培養兩種紅樹真菌Phomopsissp.K38和Alternariasp.E33獲得。初步生物測定表明化合物20對4種危害作物的真菌表現出中等至高等的抑制活性[24]。

EndolidesC和D（21＼～22）（圖4）是由來自海綿 的真菌Stacylidium sp. 293k04 產生的[25]。Aselacin

D（23）（圖4）分離自與海綿Phakelliafusca相關的真菌Acremonium persicum F10^[26] 。一種新的環狀肽zygosporimide（24）（圖4）來自海洋真菌Zygosporiummasoni的海水發酵液。它對NCI60細胞 （GI₅₀=6.5 mmol/L）和中樞神經系統癌細胞系SF-2680 GI₅₀=6.5 nmol/L）以及腎癌細胞系

RXF393 GI₅₀?5.0 nmol/L）具有顯著的細胞毒性[27]。

IB-01212（25）（圖5）是一種新的具有C2對稱性的細胞毒性環縮肽，從Clonostachyssp.ESNA-A009的菌絲體提取物中分離得到。IB-01212對不同的腫瘤細胞系具有高度的細胞毒性，該化合物對LN-CaP、SK-BR3、HT-29和HELA的活性最高，其 為 10^-8M 數量級[28]。 -methylsansalvamide（26）（圖5）是從培養的海洋真菌菌株CNL-619的提取物中獲得的新的環狀縮肽，該菌株被鑒定為鐮孢屬的成員。化合物26在NCI人類腫瘤細胞系篩選中表現出弱的體外細胞毒性 （GI₅₀=8.3mmol/L）^[29]_c Petrosifungins A和B（27＼～28）（圖5）通過快速離心分配色譜法從與地中海海綿來源真菌Penicilliumbrevicompactum次級代謝物中分離。兩種化合物都含有兩個相鄰的非蛋白氨基酸單元，包括L-哌啶酸[3o]。從HelicomaambiensRF-1023的培養肉湯中分離出trapoxinsA和B（29＼～30）（圖5）。這些化合物作為抗腫瘤劑對v-sis癌基因轉化的NIH3T3細胞表現出去轉化活性。發現trapoxinA（29）在相當低的濃度 1ng/mL 下誘導v-sis轉化的NIH3T3細胞中的扁平表型[31]。

2環五肽

在新發現的57個環五肽中，有30個新環肽是從曲霉次級代謝產物中分離得到的，占總數的 52.6% 。

Asperflomide（31）和asperflosamide（32）（圖6）從海洋海綿衍生的真菌Aspergillusallahabadii和A.ochraceopetaliformis中獲得。它們是具有N-甲基化的環肽，在濃度為40mmol/L時表現出對tankyrase1/2的弱抑制活性[32]。澳大利亞海洋來源Aspergillusversicolor（MST-MF495）分離物產生cotteslosinsA和B（33＼～34）（圖6兩個新的環五肽。它們被鑒定為弱細胞毒性藥物[33]。Aspergillussp.MEXU2785產生了一種新的N-甲基環五肽（35）（圖6）[34]。Cotteslosin C（36）（圖6）是從海綿伴生真菌Aspergillusversicolor與枯草芽孢桿菌的共培養物中分離出來的。并且僅在共培養的提取物中檢測到新的代謝物[35]。從LaJolla海岸獲得的海洋來源的Asteromycescruciatus76分離得到了新的五肽lajollamideA（37）（圖6）[36]。化合物37在 100μmol/L 濃度下對革蘭陽性菌表現出弱的抗菌活性。

從海洋真菌AspergilluspseudochloroviridisTW58-5中使用分子網絡導向鑒定出化合物（38＼～44）（圖7）[37]。生物測定顯示了38＼～44的抗炎潛力，其通過調節NLRP3和iNOS的表達水平，抑制LPS誘導的小鼠巨噬細胞RAW264.7中一氧化氮（一種重要的炎癥介質）的產生。

從海洋來源的真菌Aspergillusallahabadii和A.ochraceopetaliformis的培養液中分離出3種新的肽。JG002CPA（45）和JG002CPB（46）（圖8）是海洋真菌Aspergillusallahabadii中產生的。FJl20DPA（47）（圖8）是從海洋真菌A.ochraceopetaliformis[38]中獲得的。這些化合物對金黃色葡萄球菌具有中等活性。化合物46在測試化合物中表現出最強的抑制活性（IC₅₀=53.1μmol/L） ，其抑制作用與陽性對照鹽酸小檗堿 （IC₅₀=104.3 μmol/L）和姜黃素 （IC₅₀=47.8μmol/L） 相當。46也顯示出對來源于白念珠菌的異檸檬酸裂合酶的弱抑制 （IC₅₀=104.3μmol/L）. 。Isaridin（48）（圖8）是從海洋昆蟲病原真菌Beauveriafelis代謝物中獲得。48顯示了對南方根結線蟲的中等殺線蟲活性， IC₅₀ 值為 。

利用整合基因組學和代謝組學建立的靶向策略，從海洋真菌BeauveriafelinaSyuMS7908中分離出isaridinsI-N（49＼～54）（圖9）。其中isaridin J（50）含有在天然肽中少見的N-甲基-2-氨基丁酸殘基。生物活性測試表明，50通過破壞細胞膜而對柑橘潰瘍病菌具有有效的抗真菌活性[40]。3種新的環五肽，cladoamidesA＼～C（55＼～57）（圖9）是從導致蘑菇蜘蛛皮病的真菌病原體Dendrosporumvariegatum的培養液中分離，其中化合物55在 10μg/mL 時表現出良好的自噬誘導活性，與陽性對照西羅莫司的活性相當[41]。

在Trichodermaroseum中發現了trichothecenesA和B（58＼～59）（圖10）。TrichotheceneA減少了Bcl-2的表達，同時增加了Bax的表達，并且對p-Akt、CD25和CD69的水平也有輕微的影響[42]。PseudopterinsA和B（60＼～61）是從真菌Nigrosabulumglobosum培養物中分離出兩種新的環肽（圖10）。化合物60和61顯示出對枯草芽孢桿菌的弱抑菌活性，在 disk時各自產生 8mm 的抑制區。在Sordariafimicola和AscoBolus

Furfuraceus的抑菌實驗中，這兩種化合物表現出相同的活性[43]。一種新的環縮肽iso-isariinB（62）（圖10）分離于昆蟲病原真菌Beauveriafelina。62對食蚜蠅有抑制作用，其 LD₅₀ 為 10mg/mL^[44] 。MeristosporinsB和C（63＼～64）（圖10）是Basidiobolusmeristosporus獲得兩個新的環肽。63對239T表現出細胞毒性， IC₅₀ 為 （6.0±0.8）μg/mL^（45] 。Nodupetide（65）（圖10）是來自Nodulisporiumsp.的新的環狀五肽。Nodupetide作為殺蟲試劑對稻褐飛虱的 LD₅₀ 值為 70ng/larva ，它還抑制抗藥性人類病原細菌銅綠假單胞菌，其MIC值（5.0μmolL） 與環丙沙星的MIC值 （3.2μmol/L） 相當[46]。

從細胞毒性提取物中分離出homodestcardin（66）（圖11）是從一種未鑒定的海綿衍生真菌的鹽水培養物中獲得的。此外，66是第一個來自海洋真菌的綠僵菌素類似物的例子[23]。PetrosamidesA＼～C（67＼～69）（圖11）從海綿衍生真菌Aspergillussp.151304獲得。這些環肽對胰脂肪酶的抑制作用表現出顯著的劑量依賴性， IC₅₀ 值為 （7.6±1.5） 、 。AvelaninsD-G（70＼～73）（圖11）是從紅樹植物內生真菌AspergillusfumigatusGXIMD03099中分離的4個新的環五肽。71對庫蚊幼蟲有殺蟲活性， LC₅₀ 值為 86.6μmol/L ；73對哈氏弧菌具有弱活性，MIC值為 5.85μmol/L^[48] 。兩個新的環肽scopularidesA和B（74＼～75）（圖11）是從海洋海綿Tethyskin[49]中分離的真菌Scopuariopsisbrevicaulis通過發酵得到的。在 10μg/mL 時，化合物對Colo357和Panc89以及結腸腫瘤細胞系HT29具有 50% 的抑制作用。

EmericellamidesA和B（76＼～77）（圖12）通過共培養海洋真菌Emericellasp.和海洋放線菌Salinisporaarenicola獲得。76＼～77顯示出對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的中等抗菌活性，MIC值分別為3.8和 6.0μmol/L^[50] 。AspergillicinsA-E（78＼～82）（圖12）是從澳大利亞塔斯馬尼亞收集的河口沉積物中的Aspergilluscarneus中分離出來的[51]。

AvellaninsA和B（83＼～84）（圖13）是Hamigeraavellanea真菌的次級代謝產物。它可以導致小鼠和大鼠在血壓大幅升高后死亡[52]。CycloaspeptidesA-C（85＼～87）（圖13）是Aspergillussp.NE-45真菌的次級代謝產物。這些化合物是含有一個鄰氨基苯甲酸殘基和兩個N-甲基氨基酸殘基的新的環狀五肽[53]。

3環六肽

在這些新的環六肽中，超過 50% 的化合物具有活性，包括細胞毒活性、抗菌活性、抗炎活性和抗病毒活性。

Cordycommunin（88）（圖14）是一種新的環六肽，它是從真菌OphiocordycepscommunisBCC16475中分離出來的。88對結核分枝桿菌 H37Ra 的MIC值為 15μmol/L ，對KB細胞的 IC₅₀ 為 45μmol/L ，而它在 88μmol/L（50μg/mL） 時對BC、NCI-H187和Vero細胞系無活性[54]。MeristosporinA（89）（圖14）是從Basidiobolusmeristosporus中獲得的一種新的環狀六肽。89對RAW264.7細胞具有細胞毒性，IC50值為 （7.7±1.4） μmol/L^[45] 。小麥種根部內生真菌AspergillusnigerCF-298113代謝物中得到一個新的環六肽（90）（圖14）。該化合物對惡性瘧原蟲和克氏錐蟲活性顯著。目前，90用于治療恰加斯病。同時，其抗惡性瘧原蟲的活性也在微摩爾范圍內， IC₅₀ 值為 3.21μmol/L^[55] 。Simplicilliumtides J-M（91＼～94）（圖14）是從深海來源的真菌菌株SimplicilliumobclavatumEIODSF020中分離出來的新型環肽。92對Aspergillusversicolor和Curvulariaaustraliensis表現出顯著的抗真菌活性，并且對HSV-1也有明顯的抗病毒潛力， IC₅₀

值為 14.0μmol/L^[4] 0

從南海收集的與柳珊瑚Carijoasp.相關的真菌Aspergillusversicolor中分離出1種新的中心對稱環六肽aspersymetideA（95）（圖15）。95是海洋衍生的中心對稱環六肽的第一個例子。此外，95在 的濃度下對NCI-H292和A431細胞系表現出弱的細胞毒性[56]。3個新的環六肽sclerotidesC-E（96＼～98）（圖15）是從軟珊瑚衍生真菌Aspergillussclerotiorum SCSIO41031[57]的發酵大米培養物中獲得的。

6個新的異羥酸鐵載體環六肽（99＼～104）（圖16）從海綿衍生的真菌AcremoniumpersicinumF10中分離并表征。化合物99和103對Aspergillusfumigatus和Aspergillusniger表現出明顯的抗真菌活性，MIC值范圍為 1～3μmol/L ，與陽性對照兩性霉素B相當[26]。

從海洋真菌Acremonium persicinum SCSIO 115中獲得了4個新的含異羥肟酸鹽的天然環肽命名為acremonpeptidesA-D（105＼～108）（圖17）。體外生物測定顯示，acremonpeptidesA和B是針對1型單純皰疹病毒的中度抗病毒劑，其EC ? 值分別為16和 。SclerotidesA和B（109＼～110）（圖17）是海洋來源的耐鹽性Aspergillus sclerotiorum PT06-1 在營養受限的高鹽培養基的代謝產物中分離出兩種含有鄰氨基苯甲酸和脫氫氨基酸單元的新型環狀六肽。這兩種化合物對白念珠菌都表現出中等的抗真菌活性，MIC值分別為7.0 。化合物110還表現出對HL-60細胞系的弱細胞毒性 （IC₅₀=56.1 μmol/L）和對銅綠假單胞菌的選擇性抗菌活性 （MIC=35.3μmol/L）^[59]_c ，從海洋來源真菌AspergillusversicolorF77中分離得到versicotidesG-J（111＼～114）（圖17）。生物測定表明，111是類似物中最有活性的1種，它抑制核因子KB配體誘導的破骨細胞生成的受體激活劑，而不影響BMMs的生存能力[60]。

VersicotideC（115）（圖18）是從海洋來源的真菌AspergillusversicolorZLN-60的培養物中獲得的1種新的含有ATA并且含有兩個鄰氨基苯甲酸的環六肽[61]。

環脂縮肽verlamelinsA和B（116＼～117）（圖18）從內生真菌Lecanicilliumsp.HF627的發酵液中分離。化合物116和117對玉米赤星病菌和番茄早疫病菌具有相同的抗菌活性。這表明，與脂肪酸部分相連的第一個氨基酸殘基上的甲基在對抗這些類型的真菌中起著重要作用[62]。從Aspergillussydowii（Thorn和Church）var.nov.mulundensis Roy共培養物中得到的deoxymulundocandin（118）（圖18）是1種新的棘白菌素型抗真菌抗生素。該化合物對白念珠菌、釀酒酵母、黑曲霉、枝孢霉、須癬毛癬菌、石膏樣孔菌和犬毛癬菌的MIC值均小于 。Lundocandin（119）（圖18）是1種新的脂肽抗生素，分離自AspergillussydowiNo.Y-30462菌株的培養液。119已被發現具有抗酵母和抗真菌特性。化合物對白念珠菌、糖尿病尾孢菌和石膏樣小孢子菌的MIC值均小于 5μg/mL^[64] 。

PneumocandinBo（120）（圖19）是一種由ZalerionarboricolaBuczacki生產的抗菌環肽。化合物120對Candidasp.和P.carinii兩種念珠菌都有生物活性[65]。Verlamelin（121）（圖19）是由輪枝菌產生的一種新的環肽，其對稻瘟病顯示出較好的活性[6]。

4 總結和展望

綜上所述，從1986年12月一2024年6月總共報道了121個由真菌產生的新型環肽類化合物（表1）。其中包括30個環狀四肽約占總數量的 24.8% ，57個環狀五肽約占總數量的 47.1% ，34個環狀六肽約占總數量的 28.1% （圖20）。并且有將近 52.6% 的環肽是在這近10年來被報道發現的。2005—2014年，報告的化合物占總量的 25.6% ，而2004年之前報告的化合物占21.5% （圖21）。這個觀點也可以從發表的文章數量上得到印證。在最近10年中，發表了24篇關于新環肽的文章，但在2004年之前，只有14篇文章被公開，只有最近10年的一半。這可能是由于近年來分離技術的快速發展和研究人員對多肽的日益關注。本篇文章綜述了海洋或陸地來源分離的真菌代謝物產生的新天然環狀四肽、五肽和六肽的來源、化學和生物活性。

在這121個新的環肽中， 57.0% 的環肽具有生物活性。其中，大概 11.6% 的新環肽具有不同程度的抗菌活性，近 14.0% 具有細胞毒性活性，約 7.4% 的環肽具有酶抑制活性，約 6.6% 具有抗炎活性，其余 12.4% 具有其他活性，包括殺蟲和抗病毒活性（圖22）。由此可見，環肽作為藥物分子具有非常可觀的潛力，對人類健康的可持續性具有重要意義。

這些新的環肽化合物是由30多種真菌或共培養系統產生的，其中 39.7% 來自曲霉屬， 9.1% 來自頂孢霉屬， 5.8% 來自白僵菌屬， 3.3% 分別來自簡單菌屬、枝芽菌屬和共培養物（圖23）。

另外值得注意的是，雖然陸生環肽早在20世紀40年代就有報道，而海洋環肽的研究比陸地起步晚，但在這121個新的天然環肽中，有84個環肽是從海洋真菌的次生代謝產物中分離出來的。這84個新環肽中有49個是在2020—2024年報道的。相比之下，在37種新的陸地環肽中，有17個化合物是在2004年之前發現和描述的（圖24）。由此可見，海洋環肽的發現雖然起步較晚，但現已逐步成為天然環肽非常重要的發掘途徑之一。

目前肽類化合物及其衍生物已被應用于多個領域，如藥物治療、疾病診斷、藥物輸送和靶向研究等。作為藥物，肽類化合物不僅在抗生素、抗腫瘤藥物研發、抗氧化和降血糖等方面具有巨大的潛力，在調節能量代謝、調控食欲、改善神經系統和降低心臟傳導速率等方面也有很廣闊的前景[7]。但肽類化合物想要成藥也有許多挑戰，如其口服有效性和細胞滲透性等。近年來，隨著科學技術手段的不斷發展，通過對其進行結構修飾、設計肽-聚合物生物綴合物或新型雜化納米管等方法，這些問題得到了一定的改善。通過不懈地探索和優化，環肽在未來可能會對人類社會做出更加豐碩的貢獻。綜上所述，這篇綜述總結了自1986年以來121個新環狀四肽、五肽和六肽的來源、結構和生物活性。該綜述為今后探索和發現具有生物活性的環肽提供了參考數據。

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