多黏菌素B聯(lián)合其他抗菌藥物治療CRAB肺部感染臨床效果的影響因素研究

耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌（carbapenem-resistantAcinetobacter baumannii，CRAB）是引起院內(nèi)重癥感染的常見病原菌之一，因其感染具有治療困難、醫(yī)療成本高和患者病死率高等特點(diǎn)，故被譽(yù)為“超級細(xì)菌”[1]。一項(xiàng)基于全球5 個地區(qū)46 家醫(yī)院的842 例CRAB感染患者的前瞻性觀察性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，CRAB感染患者的30 d全因病死率為24%[2]。

多黏菌素B 是源自多黏芽孢桿菌的一種多肽類抗菌藥物，對鮑曼不動桿菌等革蘭氏陰性菌具有較強(qiáng)的抗菌活性。由中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（CHINET）統(tǒng)計數(shù)據(jù)可知，2021 年我國29 個省（直轄市、自治區(qū)）51 家醫(yī)院臨床分離的26 084 株鮑曼不動桿菌對多黏菌素B 的耐藥率為0.7%[3]。因此，多黏菌素B成為臨床治療CRAB感染的常用藥物之一。《廣泛耐藥革蘭氏陰性菌感染的實(shí)驗(yàn)診斷、抗菌治療及醫(yī)院感染控制（中國專家共識）》和《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》均指出，應(yīng)盡量避免多黏菌素類藥物單獨(dú)應(yīng)用，推薦2 種或3 種藥物聯(lián)合治療，聯(lián)用藥物主要包括替加環(huán)素、氨基糖苷類藥物、氟喹諾酮類藥物、舒巴坦等[4―5]。然而，臨床實(shí)踐顯示，多黏菌素B聯(lián)合上述藥物的二聯(lián)、三聯(lián)方案用于CRAB感染的治療失敗率仍較高，如多黏菌素B聯(lián)合替加環(huán)素或碳青霉素類或頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉用于68 例CRAB 感染患者的細(xì)菌清除率、感染緩解率分別為39.7%、44.1%，患者的28 d 全因病死率為41.2%[6]，但具體的療效影響因素尚未可知。因此，CRAB感染已成為我國院內(nèi)感染治療的棘手問題之一。基于此，本研究回顧性分析了多黏菌素B 聯(lián)合其他抗菌藥物用于CRAB感染的臨床療效，并分析治療結(jié)局的影響因素，旨在為臨床制定抗感染治療方案、降低患者治療失敗率提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性收集我院2021 年5 月－2024 年10 月收治的使用多黏菌素B 聯(lián)合其他抗菌藥物治療CRAB 肺部感染患者的臨床資料。本研究方案經(jīng)我院藥物/器械臨床試驗(yàn)倫理委員會審核批準(zhǔn)，編號為HSSRMYY-2024-016。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡＞18 歲；（2）近期無肺部CRAB 感染史及多黏菌素B 使用史；（3）有明確的肺部感染癥狀，經(jīng)合格痰標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)為鮑曼不動桿菌陽性，且藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示其對亞胺培南、美羅培南、比阿培南中的任一種耐藥；（4）使用多黏菌素B聯(lián)合其他抗菌藥物的治療時間＞72 h。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）無多黏菌素B 使用指征者；（2）多黏菌素B及其他抗菌藥物的給藥途徑為非靜脈滴注者；（3）合并其他部位感染者；（4）臨床資料不完整，無法評價臨床療效者。

1.3 數(shù)據(jù)收集

收集患者的一般資料，包括年齡、性別、入住科室、感染情況、基礎(chǔ)疾病情況、機(jī)械通氣情況、糖皮質(zhì)激素使用情況、實(shí)驗(yàn)室檢查情況、抗感染聯(lián)合治療方案、用藥前24 h 的急性生理與慢性健康評分Ⅱ（Acute Physiologyand Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHE-Ⅱ）評分、并發(fā)癥情況、抗感染療程等信息。

本研究涉及的治療藥物包括注射用硫酸多黏菌素B（上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31022631，規(guī)格50 萬單位；負(fù)荷劑量為2.0 萬～2.5 萬單位/kg，維持劑量為1.5 萬～2.0 萬單位/kg，每12 h 靜脈滴注1 次）、注射用替加環(huán)素（南京海辰藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133165，規(guī)格50 mg；負(fù)荷劑量為100mg，維持劑量為50 mg，每12 h 靜脈滴注1 次）、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉[暉致制藥（大連）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020597，規(guī)格1.5 g（C25H27N9O8S2 1.0 g 與C8H11NO5S0.5 g）；劑量為3.0 g，每6～8 h 靜脈滴注1 次]、硫酸阿米卡星注射液[宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H42021992，規(guī)格按C22H43N5O13計為2 mL∶0.2 g（20 萬單位）；劑量為0.6～0.8 g，每天1 次，靜脈滴注]、左氧氟沙星氯化鈉注射液[山東齊都藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203477，規(guī)格100 mL∶左氧氟沙星（按C18H20FN3O4計）0.5 g 與氯化鈉0.9 g；劑量為0.5 g，每天1 次，靜脈滴注]、蘋果酸奈諾沙星氯化鈉注射液[浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，國藥準(zhǔn)字H20210024，規(guī)格250 mL∶蘋果酸奈諾沙星（按C20H25N3O4計）0.5 g 和氯化鈉2.25 g；劑量為0.5 g，每天1 次，靜脈滴注]，用藥療程均超過72 h。

本研究根據(jù)治療是否有效，將患者分為治療有效組和治療無效組。其中，臨床有效指治療后患者的臨床感染癥狀、體征、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查等均恢復(fù)正常，或肺部感染癥狀明顯好轉(zhuǎn)；臨床無效指治療后患者的臨床感染癥狀無變化，甚至加重、死亡，或放棄治療或轉(zhuǎn)外院治療[6]。治療有效率＝臨床有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以x±s 表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，組間比較采用χ 2檢驗(yàn)；當(dāng)樣本量的理論數(shù)為1～＜5 且樣本量≥40 時，組間比較采用連續(xù)性校正的χ 2檢驗(yàn)。將單因素分析中P＜0.05 的變量納入多因素Logistic 回歸分析，篩選影響臨床療效的獨(dú)立因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本資料

本研究共納入156 例患者，男性84 例、女性72 例，平均年齡（51.36±21.65）歲。其中，有108 例治療有效，治療有效率為69.23%。治療有效組（108 例）和治療無效組（48 例）患者的年齡、性別、入住科室等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具體見表1。此外，治療有效組使用三聯(lián)、二聯(lián)抗感染治療方案者的治療有效率分別為77.05%（47/61）和64.21%（61/95），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ 2＝1.667，P＝0.197）。

2.2 患者臨床療效的影響因素分析

2.2.1 單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，兩組患者的機(jī)械通氣時間、用藥前24 h 的APACHE-Ⅱ評分、并發(fā)癥種類數(shù)、凝血功能異常比例、抗感染治療療程、用藥前住院時間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見表1。

2.2.2 多因素分析

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，機(jī)械通氣時間≥10 d、用藥前24 h 的APACHE-Ⅱ評分≥15 分、用藥前住院時間14 d是患者治療失敗的獨(dú)立危險因素（P＜0.05），抗感染治療療程＞7 d 是治療有效的保護(hù)因素（P＜0.05）。結(jié)果見表2。

3 討論

3.1 臨床療效分析

本研究結(jié)果顯示，多黏菌素B治療CRAB肺部感染的臨床有效率為69.23%，與邊明艷等[7] 報道的結(jié)果（67.50%）基本一致。本研究結(jié)果還顯示，治療有效組使用多黏菌素B三聯(lián)抗感染治療方案者的有效率略高于使用二聯(lián)抗感染治療方案者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與本研究納入的樣本量較小有關(guān)。

3.2 影響因素分析

3.2.1 用藥前24 h的APACHE-Ⅱ評分

APACHE-Ⅱ評分是評估重癥感染患者臨床預(yù)后的常用指標(biāo)，其數(shù)值越高則患者預(yù)后越差[8]。本研究結(jié)果顯示，用藥前24 h 的APACHE-Ⅱ評分可顯著影響患者的臨床療效，該評分≥15 分是治療失敗的獨(dú)立危險因素。史少明等[9]報道，用藥前患者的APACHE-Ⅱ評分是頭孢他啶/阿維巴坦治療耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染失敗的獨(dú)立影響因素。Textoris 等[8] 研究發(fā)現(xiàn)，APACHE-Ⅱ評分＞15 分的危重患者的病理生理指標(biāo)（如白蛋白水平、肝腎功能和微循環(huán)指標(biāo)等）、抗菌藥物藥動學(xué)參數(shù)（半衰期、分布容積和清除率等）均會發(fā)生改變，從而導(dǎo)致抗菌藥物抗感染療效降低。陳晨等[10]報道，APACHE-Ⅱ評分＞15 分是入住重癥加強(qiáng)護(hù)理病房（intensive care unit，ICU）、行機(jī)械通氣的鮑曼不動桿菌肺部感染患者死亡的獨(dú)立危險因素。因此，對于用藥前24 h APACHE-Ⅱ評分≥15 分的患者，臨床可參考抗菌藥物的藥動學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)，通過增加替加環(huán)素用藥劑量、延長頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉輸注時間等方式來提高抗感染療效[11]；此外，臨床應(yīng)及時監(jiān)測患者的感染體征，待感染癥狀明顯改善后及時給予降階梯治療。

3.2.2 機(jī)械通氣時間

本研究結(jié)果顯示，機(jī)械通氣時間是影響臨床療效的重要因素之一，且機(jī)械通氣時間≥10 d 是治療失敗的獨(dú)立危險因素。機(jī)械通氣是臨床治療呼吸衰竭的主要手段，但機(jī)械通氣時間過長可造成患者多重耐藥菌混合感染及氣管黏膜損傷，從而導(dǎo)致其氣管狹窄、自主呼吸能力及意愿減弱、后期脫機(jī)難度增加，對患者預(yù)后有不利影響[12]。國外一項(xiàng)調(diào)查研究結(jié)果顯示，與機(jī)械通氣時間＜21 d 比較，機(jī)械通氣時間≥21 d 患者入住ICU 期間的肌無力、細(xì)菌性敗血癥、念珠菌血癥、肺栓塞、躁動性譫妄等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險顯著增加，住院病死率亦顯著升高[13]。陳晨等[10]研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)械通氣時間≥5 d 的鮑曼不動桿菌肺部感染患者的病死率高于機(jī)械通氣時間＜5d 的患者。因此，對于機(jī)械通氣時間≥10 d 的患者，臨床除積極給予抗感染治療外，還應(yīng)積極進(jìn)行早期脫機(jī)篩查，以盡量縮短機(jī)械通氣時間。

3.2.3 抗感染治療療程

本研究結(jié)果顯示，延長抗感染治療療程能顯著提高臨床療效，其中抗感染治療療程＞7 d 患者的臨床有效率是治療療程≤7 d 的2.247 倍。應(yīng)票票等[14]報道，抗感染治療療程＜7 d 是降低多黏菌素B治療耐碳青霉烯類革蘭氏陰性菌感染患者全因死亡率的獨(dú)立因素。治療療程過短不能有效清除病原體，且有可能導(dǎo)致耐藥的快速發(fā)生，從而造成患者預(yù)后不佳；而足療程治療可為相關(guān)癥狀的恢復(fù)贏得時間，從而改善患者預(yù)后[15―16]。因此，對于明確CRAB感染的患者，臨床在采用多黏菌素B與其他抗菌藥物聯(lián)合抗感染時，除足劑量用藥外，還需足療程用藥（＞7 d），且避免在治療期間頻繁更換抗感染治療方案。

3.2.4 用藥前住院時間

本研究結(jié)果顯示，用藥前住院時間是影響臨床療效的重要因素之一，且用藥前住院時間≥14 d 是治療失敗的獨(dú)立危險因素。CRAB感染患者在使用多黏菌素B聯(lián)合其他抗菌藥物方案治療前住院時間越長，其繼發(fā)真菌或混合菌感染的風(fēng)險就越高；同時，長期住院除可導(dǎo)致肌肉萎縮、免疫功能下降外，還會增加急性腎損傷、呼吸機(jī)依賴等的發(fā)生風(fēng)險，從而導(dǎo)致治療難度增大，最終影響療效。因此，對于CRAB肺部感染的高風(fēng)險患者，臨床應(yīng)盡早使用多黏菌素B聯(lián)合其他抗菌藥物治療，以改善患者預(yù)后。

3.2.5 其他因素

多因素Logistic 回歸結(jié)果顯示，并發(fā)癥種類≥3 種和凝血功能異常不是導(dǎo)致臨床失敗的獨(dú)立危險因素；但單因素分析結(jié)果顯示，治療無效組與治療有效組患者在并發(fā)癥種類數(shù)和凝血功能異常方面的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，表明并發(fā)癥種類數(shù)和凝血功能異常也可能是影響多黏菌素B 聯(lián)合其他抗菌藥物用于CRAB 肺部感染療效的重要因素。并發(fā)癥種類數(shù)越多，表明患者的病情越重，機(jī)體功能越差，故而難以獲得理想的預(yù)后。因此，臨床應(yīng)監(jiān)測患者的病情發(fā)展并積極對癥處理，以減少并發(fā)癥的發(fā)生：如加強(qiáng)營養(yǎng)支持，避免低蛋白癥狀的出現(xiàn)；加強(qiáng)電解質(zhì)監(jiān)測，及時應(yīng)對電解質(zhì)紊亂；積極維持血容量平衡，避免急性腎損傷的發(fā)生等。本研究結(jié)果還顯示，多黏菌素B+頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（占33.33%）或替加環(huán)素（占44.23%）二聯(lián)或三聯(lián)方案是我院治療CRAB肺部感染的常用方案。根據(jù)兩藥藥品說明書，凝血功能異常是頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和替加環(huán)素的常見不良反應(yīng)，而凝血功能異常可導(dǎo)致患者住院時間延長，甚至增加其出血風(fēng)險和死亡風(fēng)險，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[17―18]。研究指出，急診危重癥患者常存在凝血功能異常，其血漿D-二聚體水平為危重癥患者預(yù)后不良的影響因素，其水平異常升高對治療反應(yīng)不佳具有重要的警示作用[19]。因此，對于存在頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉或替加環(huán)素致凝血功能異常高危因素（如年齡≥65 歲、合并腎功能不全、感染性休克等）的患者，臨床應(yīng)避免給予多黏菌素B聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉或替加環(huán)素方案；對于無凝血功能異常高危因素的患者，在使用多黏菌素B聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉或替加環(huán)素時，臨床應(yīng)定期監(jiān)測其凝血功能（凝血酶原時間、纖維溶解蛋白、D-二聚體等），一旦出現(xiàn)凝血功能異常，應(yīng)立即停藥并給予對癥治療，以保證治療的有效性和安全性。

3.3 本研究局限性

本研究存在一定的局限性：（1）本研究的數(shù)據(jù)僅來源于一家醫(yī)院，可能因?yàn)榈赜騿我恍远鴮?dǎo)致結(jié)果缺乏普遍性；（2）納入患者例數(shù)較少，無法對使用多黏菌素B+不同抗菌藥物者的臨床有效率進(jìn)行組間統(tǒng)計學(xué)分析；（3）本研究為回顧性分析，存在一定的方法局限性。

4 結(jié)語

多黏菌素B 聯(lián)合其他抗菌藥物用于CRAB 肺部感染的有效率低于70%；機(jī)械通氣時間≥10 d、用藥前24 h的APACHE-Ⅱ評分≥15 分、用藥前住院時間≥14 d 可能導(dǎo)致患者治療失敗，而抗感染治療療程＞7 d 則可能與治療有效有關(guān)。