加速康復外科模式下臨床藥師參與骨科術后阿片類藥物使用管理的前瞻性隊列研究

髖膝關節(jié)置換術是骨科的常見手術，術后約有50%的患者會出現(xiàn)中至重度的急性疼痛，若控制不佳，可能會影響患者術后關節(jié)功能恢復，甚至進展為難以治愈的慢性疼痛[1―2]。阿片類藥物具有顯著的鎮(zhèn)痛作用，在骨科手術術后疼痛管理中具有重要作用，但該類藥物存在潛在的成癮性，還能引發(fā)呼吸抑制、胃腸道不適等不良反應，使得臨床醫(yī)生在處方時格外謹慎。近年來，已有多項研究探討了阿片類藥物在骨科術后使用的優(yōu)化策略問題，包括劑量優(yōu)化、聯(lián)合用藥以及非阿片類藥物替代療法的應用等[3―4]。然而，這些策略的實施效果仍缺乏高質(zhì)量證據(jù)，尤其是臨床藥師參與的多學科協(xié)作管理對阿片類藥物合理使用的促進作用尚未明確。

加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）是一種多學科協(xié)作的綜合性醫(yī)療模式，旨在優(yōu)化圍手術期管理、減少手術應激、加快患者康復[5―6]。疼痛管理需要多學科協(xié)同實施，是ERAS 的核心環(huán)節(jié)之一。我院整合骨科、麻醉科、護理部及藥學部等多學科資源，組建了圍手術期疼痛管理小組，通過制定標準化鎮(zhèn)痛方案、實施動態(tài)疼痛評估、優(yōu)化多模式鎮(zhèn)痛策略等措施，保障了ERAS 全流程中疼痛管理的規(guī)范化和治療的連續(xù)性。臨床藥師作為該小組的主要參與者之一，通過協(xié)助醫(yī)生制定鎮(zhèn)痛方案，開展醫(yī)囑審核、用藥教育、用藥監(jiān)護等藥學服務，對患者進行術后疼痛管理。但臨床藥師在管理實踐中發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物的使用存在用藥不充分、用法錯誤等多種藥物相關問題（drug-related problems，DRPs），上述問題不僅無法有效改善患者術后疼痛，而且可能引發(fā)相關不良反應。為及時、有效地發(fā)現(xiàn)和解決阿片類藥物的DRPs，本研究擬采用前瞻性隊列研究方法，初步探討臨床藥師通過開展藥學服務改善患者術后疼痛的實際效果，以期為提升術后疼痛管理成效、加速患者康復、保證阿片類藥物使用安全提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2021 年11 月－2023 年11 月在保定市第一中心醫(yī)院（下稱“我院”）骨科接受擇期髖膝關節(jié)置換術的患者為研究對象。患者的納入標準包括：（1）年齡18～85 歲；（2）能夠配合疼痛教育和評估；（3）術前未長期使用阿片類藥物（近3 個月內(nèi)連續(xù)使用短于1 周）；（4）簽署知情同意書（含術后可能使用阿片類藥物的相關條款）。患者的排除標準包括：（1）對阿片類藥物過敏者；（2）合并有嚴重心血管疾病、肝腎功能損傷、惡性腫瘤等疾病者；（3）同時行2 種及以上手術者；（4）其他不適合納入統(tǒng)計者（如術后轉重癥監(jiān)護病房治療者、資料嚴重缺失者、失訪者等）。本研究方案通過了我院醫(yī)學倫理委員會批準，倫理批準號為〔2018〕039。

1.2 研究方法

1.2.1 阿片類藥物DRPs評價指標的制定

參考藥品說明書、UpToDate 臨床決策支持系統(tǒng)、Micromedex 數(shù)據(jù)庫及骨科術后鎮(zhèn)痛藥物使用相關循證醫(yī)學證據(jù)，制定阿片類藥物DRPs評價標準；參考歐洲醫(yī)藥保健網(wǎng)（Pharmaceutical Care Network Europe，PCNE）分類系統(tǒng)9.1 版[7]，將評價結果為“治療無效/治療失敗”“治療效果不佳”“未經(jīng)治療的癥狀或適應證”等DRPs歸類為治療有效性問題；將評價為“（可能）發(fā)生藥品不良事件”的DRPs歸類為治療安全性問題。具體見表1。

1.2.2 分組與干預

采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組。對照組患者僅接受由醫(yī)護人員按照我院骨科圍手術期疼痛治療臨床路徑實施的術后疼痛管理（無臨床藥師參與），相關醫(yī)囑通過前置審核系統(tǒng)自動進行審核干預，其DRPs由研究助理通過標準化流程記錄。觀察組患者接受由多學科協(xié)作團隊（有臨床藥師參與）提供的術后疼痛管理，臨床藥師的工作具體包括：（1）術前協(xié)助醫(yī)生制定圍手術期鎮(zhèn)痛方案，對患者進行疼痛和用藥教育，并開展焦慮失眠治療干預。（2）術中配合麻醉醫(yī)師優(yōu)化麻醉方案。（3）術后指導患者正確使用疼痛評分工具，開展疼痛和睡眠質(zhì)量動態(tài)監(jiān)護，進行個體化的用藥調(diào)整；通過疼痛藥物治療管理和前置醫(yī)囑審核系統(tǒng)進行醫(yī)囑審核，識別阿片類DRPs，并進行標準化定性與分類，同時針對DRPs 加強醫(yī)護人員用藥培訓，進行不合理用藥干預。（4）監(jiān)測并及時處理藥品不良反應。在此過程中，若醫(yī)護人員/患者接受建議并完全執(zhí)行視為干預成功。由于本研究的干預性質(zhì)，患者和醫(yī)護人員、臨床藥師均知曉分組情況，故本研究并未實施盲法。

1.3 數(shù)據(jù)收集和指標評價

（1）記錄兩組患者的基線資料，包括性別、年齡、體重、手術類型、用藥醫(yī)囑、住院時間等。（2）按照阿片類藥物DRPs評價標準（表1）進行評價，并利用PCNE分類系統(tǒng)9.1 版[7]對其DRPs 的發(fā)生原因、干預措施及結果等進行分類、編碼及統(tǒng)計。（3）術后1～7 d 每天對兩組患者的疼痛及睡眠情況進行評估：利用NRS進行疼痛評估，總分為0～10 分，≤3 分為輕度疼痛，＞3 分為中重度疼痛、需要進行藥物干預[6]；利用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）量表評估睡眠質(zhì)量，總分為0～21 分，≤7 分表示睡眠質(zhì)量良好，＞7 分表示睡眠質(zhì)量欠佳、需要進行干預[8]。（4）藥品不良反應判定：根據(jù)《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》，利用諾氏評估量表判斷不良反應與阿片類藥物的關聯(lián)性，≥1分表示相關，并對此類不良反應的發(fā)生情況進行統(tǒng)計。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。患者年齡、體重、NRS評分、PSQI 量表評分、住院時間等計量資料均以x±s 表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗；NRS、PSQI量表評分的時間效應檢測采用ANOVA檢驗。患者性別、手術類型、DRPs問題數(shù)、不良反應等計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，組間比較采用χ 2檢驗。檢驗水準為α＝0.05。數(shù)據(jù)分析由統(tǒng)計人員獨立在盲態(tài)下完成，以確保結果的客觀性。

2 結果

2.1 兩組患者的一般資料比較

本研究共納入患者356 例，年齡29～82 歲，平均（63.66±9.42）歲；男性125 例，女性231 例。對照組和觀察組患者各178 例，兩組患者的年齡、體重、性別、手術類型比較的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。結果見表2。

2.2 DRPs類型及原因

對照組和觀察組患者共存在162 個DRPs，分別涉及91 例和52 例患者，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。

對照組91 例患者共存在104 個DRPs，其中發(fā)生1 個DRPs 的患者有79 例（占86.8%），發(fā)生2 個DRPs 的有11例（占12.1%），發(fā)生3 個DRPs 的有1 例（占1.1%）；觀察組52 例患者共存在58 個DRPs，其中發(fā)生1 個DRPs的患者有46 例（占88.5%），發(fā)生2 個DRPs 的有6 例（占11.5%）。利用PCNE 分類系統(tǒng)9.1 版進行分析，兩組患者的主要問題均為治療有效性問題，問題類型主要為“治療不佳”或“未經(jīng)治療的癥狀或適應證”；引起DRPs的原因主要為存在用藥指征但未給予藥物治療、重復用藥、給藥頻次過低、療程過短等。結果見表3、表4。

2.3 針對DRPs的干預措施及實施結果

臨床藥師針對來自觀察組的58 個DRPs 共進行了88 次干預，其中利用前置審核系統(tǒng)對醫(yī)囑中藥物層面的用法用量、相互作用、重復用藥、治療療程等問題進行審核，成功攔截并一次性干預解決26 個DRPs。臨床藥師經(jīng)查房、監(jiān)護和疼痛評估發(fā)現(xiàn)醫(yī)護患不同層面的DRPs共32 個；針對這些問題，臨床藥師通過協(xié)助醫(yī)生優(yōu)化治療方案、指導護士規(guī)范給藥操作流程、對患者及家屬開展床旁用藥教育和治療評估等措施，共進行了62 次針對性干預，成功解決23 個DRPs。最終，共有49 個DRPs（84.5%）被解決，9 個DRPs（15.5%）因患者個體差異或治療需求而未被完全解決。具體干預層面及結果見表5。

前置審核系統(tǒng)共發(fā)現(xiàn)和攔截了來自對照組的38 個DRPs，所有問題均得以一次性解決。

2.4 兩組患者術后疼痛情況比較

術后1～7 d，觀察組患者的NRS評分均顯著低于對照組（P＜0.05）。兩組患者NRS評分的時間主效應顯著[F（6，349）＝115.49，η 2＝0.246，P＜0.001]，表明患者的疼痛評分隨時間的變化有統(tǒng)計學意義；疼痛評分的時間及組別交互作用同樣顯著[對照組F（6，172）＝85.240，η 2＝0.325，P＜0.001；觀察組F（6，172）＝32.251，η 2＝0.154，P＜0.001]，表明兩組患者NRS評分隨時間變化的趨勢不同，對照組患者的NRS 評分減少更多，而觀察組患者的NRS 評分改善更為迅速。術后1～3 d，對照組患者的平均NRS評分均大于3 分，提示該組患者需要積極進行疼痛治療。術后4～7 d，兩組患者的平均NRS 評分均小于3 分，提示其以輕度疼痛為主；此外，盡管兩組患者此時NRS評分組間比較的差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但均不需要再使用阿片類藥物進行治療，此時該統(tǒng)計學分析結果的臨床意義有限。結果見表6。

2.5 兩組患者術后睡眠質(zhì)量比較

術后1～7 d，觀察組患者的PSQI量表評分均顯著低于對照組（P＜0.05）。兩組患者PSQI量表評分的時間主效應顯著[F（6，349）＝234.065，η 2＝0.398，P＜0.001]，表明術后兩組患者的睡眠質(zhì)量隨時間變化逐漸改善；PSQI量表評分的時間及組別交互作用同樣顯著[ 對照組F（6，172）＝144.54，η 2＝0.450，P＜0.001；觀察組F（6，172）＝100.90，η 2＝0.363，P＜0.001]，表明兩組患者睡眠質(zhì)量隨時間變化的趨勢不同，對照組患者的PSQI 量表評分減少更多，而觀察組患者的PSQI 量表評分改善更為迅速。術后2～7 d，觀察組患者的平均PSQI 量表評分均低于7分，表明不需要再進行干預，而對照組患者（術后7 d 除外）仍需要進一步進行睡眠監(jiān)護和治療干預。結果見表7。

2.6 兩組患者住院時間比較

觀察組患者的髖關節(jié)置換術住院時間和平均住院時間均顯著短于對照組（P＜0.05），而兩組患者的膝關節(jié)置換術住院時間比較的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結果見表8。

2.7 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

阿片類藥物導致的不良反應主要表現(xiàn)為消化道反應，如便秘、惡心、嘔吐和反酸等。對照組患者的總不良反應發(fā)生率為19.7%，顯著高于觀察組的11.8%（P＜0.05）。結果見表9。

3 討論

阿片類藥物主要通過模擬內(nèi)源性阿片肽抑制疼痛信號傳遞并提升疼痛閾值來發(fā)揮強效鎮(zhèn)痛作用，是骨科手術術后疼痛治療的核心藥物。然而，其臨床應用常存在諸多不合理之處，藥品不良反應發(fā)生率也較高。澳大利亞的一項多中心前瞻性隊列研究結果顯示，超過15%的術后患者存在阿片類藥物使用不合理的情況，可能導致藥物長期依賴，并增加呼吸抑制、跌倒等事件的發(fā)生風險[9]。隨著ERAS 理念的推廣，臨床藥師在多學科團隊中的價值日益凸顯。Xie 等[10]與盧鈞雄等[11]的研究均證實，臨床藥師參與圍手術期阿片類藥物治療管理、幫助臨床優(yōu)化鎮(zhèn)痛方案，可有助于減少DRPs 及相關不良反應的發(fā)生。基于此，本研究以ERAS 核心理念為指導，評價臨床藥師通過在術前、術中和術后不同階段為醫(yī)護人員、患者及家屬提供全程化藥學服務，實施圍手術期疼痛治療及阿片類藥物使用管理的具體成效。

在ERAS的疼痛管理理念中，超前鎮(zhèn)痛與多模式鎮(zhèn)痛是優(yōu)化疼痛治療方案、減少阿片類藥物使用的關鍵策略[12―13]。在本研究中，臨床藥師通過術前、術中、術后參與疼痛治療方案的制定，積極推動超前鎮(zhèn)痛和多模式鎮(zhèn)痛在觀察組中的應用。具體措施包括：術前預防性給予鎮(zhèn)痛措施，如使用選擇性環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制劑，以阻斷傷害性刺激傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而預防疼痛敏化；術中協(xié)助麻醉醫(yī)師選擇合適的局部麻醉藥物實施神經(jīng)阻滯，有效阻斷疼痛信號傳導；術后采用COX-2 抑制劑聯(lián)合阿片類藥物的多模式方案，靶向作用于疼痛傳導通路的不同環(huán)節(jié)，從源頭上減少疼痛信號的產(chǎn)生與傳遞，進而實現(xiàn)協(xié)同鎮(zhèn)痛。該策略不僅可以顯著降低患者術后阿片類藥物的需求和用藥劑量，而且能夠減少阿片類藥物相關不良反應的發(fā)生并降低長期用藥風險。此外，研究顯示，焦慮、失眠與疼痛之間存在雙向影響，疼痛可誘發(fā)焦慮或睡眠障礙，而焦慮和失眠又會增加機體的疼痛敏感性[14―15]。因此，在本研究中，臨床藥師在術前通過視頻、宣教手冊等方式對觀察組患者進行疼痛及用藥教育，以減輕其對手術和阿片類藥物的恐懼心理；同時，對于存在焦慮或失眠的患者，臨床藥師通過協(xié)助醫(yī)生選擇適宜的藥物進行干預，顯著改善了患者的睡眠質(zhì)量，也進一步降低了其術后疼痛評分。

術后動態(tài)監(jiān)護、個性化用藥調(diào)整以及DRPs 的及時識別與干預是優(yōu)化疼痛管理的重要環(huán)節(jié)。在本研究中，臨床藥師通過對觀察組患者開展系統(tǒng)化的術后藥學監(jiān)護，有效識別潛在DRPs，并采用PCNE分類系統(tǒng)9.1 版對DRPs 進行標準化定性及分類，為后續(xù)合理用藥干預提供了依據(jù)。本研究結果顯示，觀察組與對照組患者術后最主要的阿片類藥物DRPs 均為治療有效性問題，主要表現(xiàn)為存在用藥指征但未給予藥物治療、給藥頻次偏低及治療療程過短。筆者分析其原因如下：一方面可能與醫(yī)護人員對鎮(zhèn)痛藥物使用不熟悉，且對患者疼痛評估不足，未能及時識別中重度疼痛相關；另一方面可能與患者對疼痛存在認知偏差，導致主訴不充分相關。Mathis等[16]研究證實，全膝關節(jié)置換術后患者疼痛治療滿意度低與缺乏有效的疼痛監(jiān)測模式密切相關。針對這個問題，臨床藥師采取了雙重干預方式：在教育層面，通過專題培訓強化醫(yī)護人員對阿片類藥物藥效學/藥動學特性的認知；在實踐層面，每天參與查房，指導觀察組患者正確使用疼痛評分工具，并根據(jù)個體差異調(diào)整鎮(zhèn)痛藥物，從而實現(xiàn)疼痛的早期識別與病因預測。

阿片類藥物的治療安全性問題是術后疼痛管理中另一類需要關注的DRPs。多項研究表明，阿片類藥物使用與術后便秘、惡心、嘔吐等胃腸道不良反應的發(fā)生顯著相關[17―18]。阿片類藥物的治療安全性問題主要體現(xiàn)為重復用藥、藥物相互作用及療程過長等。例如，部分患者的靜脈自控鎮(zhèn)痛泵中同時添加了作用機制相近的芬太尼（純阿片受體激動劑）和布托啡諾（阿片受體激動-拮抗劑），雖然部分研究支持上述方案用于術后疼痛緩解[19]，但目前尚缺乏高級別循證醫(yī)學證據(jù)支持其合理性。部分醫(yī)囑同時使用了阿片類藥物與苯二氮類藥物（如嗎啡和艾司唑侖聯(lián)用），此方案可增強中樞抑制作用；部分醫(yī)囑同時使用了阿片類藥物與抗膽堿能藥物（如嗎啡和阿托品聯(lián)用），此方案可增加便秘和尿潴留的發(fā)生風險[20]。在療程方面，研究證實，髖膝關節(jié)置換術后急性疼痛通常會在3～7 d 內(nèi)緩解，過長的阿片類藥物治療不僅可能導致藥物耐受，而且可能誘發(fā)身體依賴或成癮[21]。面對這些問題，我院臨床藥師利用處方前置審核系統(tǒng)持續(xù)優(yōu)化阿片類藥物審核規(guī)則庫，通過實時審核和攔截重復用藥、不合理聯(lián)用及超療程等不合理醫(yī)囑，從源頭上規(guī)范了阿片類藥物的臨床使用，有效減少了不合理用藥的發(fā)生。

本研究中，臨床藥師通過全程深度參與觀察組患者的圍手術期疼痛管理，從專業(yè)培訓和實踐干預等多維度開展工作，改善了阿片類藥物的不合理使用情況。經(jīng)過干預，觀察組患者的DRPs 總體解決率可達84.5%，其中如藥物選擇不當、劑量調(diào)整不及時等醫(yī)務層面的DRPs干預成功率達78.6%，用藥依從性差、自我疼痛評估不足等患者/家屬層面的DRPs 干預成功率達62.5%，藥物層面和其他層面（如護士給藥錯誤）的DRPs干預成功率達100%。這一成效直接反映在患者治療結局的改善上：與對照組相比，觀察組患者術后1～7 d 的NRS 評分和PSQI量表評分均顯著降低，且觀察組患者的阿片類藥物相關不良反應總發(fā)生率亦顯著降低；此外，隨著DRPs的解決與臨床結局的顯著改善，觀察組患者的平均住院時間較對照組顯著縮短，尤其是髖關節(jié)置換術患者住院時間縮短更為明顯，充分體現(xiàn)了藥學服務在加速骨科患者康復中的價值。

綜上所述，臨床藥師基于ERAS理念實施圍手術期全程藥學干預（包括術前預防性用藥建議、術中鎮(zhèn)痛方案優(yōu)化以及術后實時處方審核與動態(tài)監(jiān)護），可及時識別并干預患者阿片類藥物DRPs，在改善鎮(zhèn)痛效果和用藥安全性的同時，有效促進了患者的術后康復。但本研究由于藥學服務干預的特性，未能采用盲法設計，可能在一定程度上造成了結果偏倚，尤其是在患者主觀感受指標評估方面。未來本課題組將著重考慮采用盲法設計以減少評估偏倚，同時探索更多元化的藥學服務模式并建立包含患者、醫(yī)護人員等在內(nèi)的多維度滿意度評價體系，以更全面地提升圍手術期藥學服務質(zhì)量。