基于真實世界數據的安羅替尼三線治療晚期非小細胞肺癌的臨床評價

肺癌是全球范圍內最為常見的惡性腫瘤。據統計，我國2022 年肺癌新發病例為106.06 萬，死亡病例為73.33 萬，發病率和死亡率均為我國惡性腫瘤之首[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最主要的組織學類型，包括腺癌、鱗癌、大細胞癌，占肺癌總病例數的80%～85%[2―3]。對于NSCLC的一線和二線治療，國內外指南推薦的治療方案愈發細化，包括含鉑雙藥化療、針對驅動基因突變的靶向治療以及近些年發展迅速的免疫治療等[4―6]。然而實踐顯示，對于二線治療后仍進展的晚期NSCLC 患者，臨床尚缺乏有效的三線治療方案，因此如何選擇后續治療方案已成為當前該領域的研究重點之一。

安羅替尼是我國自主研發的1.1 類新藥，屬于酪氨酸激酶抑制劑家族成員，主要通過抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長而發揮抗腫瘤作用[7]，被國家藥品監督管理局批準用于既往至少接受過2 種系統性化療后進展或復發的NSCLC。ALTER 0303 研究表明，與安慰劑相比，晚期NSCLC 患者接受安羅替尼三線治療后，其無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overallsurvival，OS）均得到明顯改善，且耐受良好[8]。近幾年，免疫制劑迅速發展，并已被廣泛用于晚期/轉移性非鱗狀NSCLC的一線、二線治療[9―11]。隨著免疫制劑三線及以上治療方案用于晚期NSCLC 的循證證據越來越多，對于二線進展、體能狀態評分達標且未使用過免疫制劑的患者，臨床通常會給予積極的三線治療，并采用免疫制劑聯合化療的策略，以最大限度地提高患者的治療獲益。

藥品臨床綜合評價是由國家衛生健康委推進的一項重要的藥品評價政策，能夠為醫保決策者和醫藥衛生人員提供科學信息和循證依據，提高有限的衛生資源的配置效率和藥事服務質量[12]。目前，我國藥品評價工作大多采用基于文獻的評價方法，而基于真實世界環境相關數據的評價研究有限。本研究從臨床實際用藥需求出發，依照《藥品臨床綜合評價管理指南（2021 年版 試行）》《抗腫瘤藥品臨床綜合評價技術指南（2022 年版 試行）》《2020 中國藥物經濟學評價指南》[13―15]，從有效性、安全性、經濟性3 個維度就安羅替尼對比免疫制劑單用或聯合化療藥物用于晚期NSCLC患者三線治療的效果進行評價，以期為臨床治療方案的選擇、合理用藥水平的提升提供循證證據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究為回顧性研究，臨床資料為來自安徽中醫藥大學第一附屬醫院（以下簡稱“我院”）電子病案系統的真實世界數據，以2021 年2 月－2024 年12 月在我院住院接受治療的晚期NSCLC患者為對象。本研究方案已通過我院醫學倫理委員會批準（倫理審查同意號2023AH-02）。

1.2 納入與排除標準

本研究的納入標準包括：（1）經病理學確診為NSCLC，經影像學證實為晚期NSCLC并具有可測量的病灶；（2）既往至少接受過2 種系統性化療后進展或復發或對治療方案無法耐受；（3）預計生存期超過3 個月并有完整的病歷資料；（4）至少接受2 個周期安羅替尼、免疫制劑單用或聯合化療藥物治療；（5）骨髓功能、肝腎功能良好[血紅蛋白＞90 g/L，中性粒細胞＞1.5×109 L－1，血小板＞100×109 L－1，總膽紅素＜1.5×正常值上限（upperlimit of normal，ULN），丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶均低于2.5×ULN，血肌酐＜1.5×ULN]；（6）Karnofsky 體能狀態評分（以下簡稱“KPS評分”）≥80分。

本研究的排除標準包括：（1）既往接受過安羅替尼、免疫制劑單用或聯合化療藥物治療者；（2）缺乏治療前基線信息，不能評估療效者；（3）患中心型伴空肺鱗狀細胞癌或NSCLC 伴大咯血者；（4）合并其他惡性腫瘤者；（5）合并自身免疫性疾病者；（6）嚴重肝腎功能不全者。

1.3 分組與治療

按納排標準將納入患者根據治療方案的不同分為安羅替尼組和免疫治療組。（1）安羅替尼組患者的治療方案如下：初始服用鹽酸安羅替尼膠囊[ 國藥準字H20180004，正大天晴藥業集團股份有限公司，規格12mg（按C23H22FN3O3計）]12 mg，每天1 次，早餐前口服，連續服藥14 d，停藥7 d（每21 d 為1 個周期）。根據患者耐受程度進行劑量調整，首次調整為鹽酸安羅替尼膠囊[國藥準字H20180003，正大天晴藥業集團股份有限公司，規格10 mg（按C23H22FN3O3計）]10 mg/d，隨后調整為鹽酸安羅替尼膠囊[國藥準字H20180002，正大天晴藥業集團股份有限公司，規格8 mg（按C23H22FN3O3計）]8 mg/d；若仍無法耐受則永久停藥。（2）免疫治療組患者的治療方案如下：首先，接受免疫制劑治療，免疫制劑涉及3 種免疫檢查點抑制劑，即替雷利珠單抗注射液[國藥準字S20190045，廣州百濟神州生物制藥有限公司，規格100mg（10 mL）/瓶]、注射用卡瑞利珠單抗（國藥準字S20190027，蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，規格200mg/瓶）、信迪利單抗注射液[國藥準字S20180016，信達生物制藥（蘇州）有限公司，規格100 mg（10 mL）/瓶]，采用靜脈輸注的方式給藥，劑量均為200 mg，每21 d 給藥1次（每21 d 為1 個周期）；隨后，可再接受化療藥物治療，化療藥物包括注射用培美曲塞二鈉[ 國藥準字H20093996，江蘇豪森藥業集團有限公司，規格0.5 g（以培美曲塞計）]、注射用培美曲塞二鈉[ 國藥準字H20205050，江蘇豪森藥業集團有限公司，規格0.1 g（以培美曲塞計）]、注射用紫杉醇（白蛋白結合型）[國藥準字H20183378，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格100 mg]、多西他賽注射液（國藥準字H20041129，齊魯制藥有限公司，規格1 mL∶40 mg）、順鉑注射液（國藥準字H20040813，江蘇豪森藥業集團有限公司，規格6 mL∶30mg）、卡鉑注射液（國藥準字H20020181，齊魯制藥有限公司，規格10 mL∶50 mg）。具體方案包括卡瑞利珠單抗/替雷利珠單抗/信迪利單抗單用、卡瑞利珠單抗或替雷利珠單抗聯合培美曲塞二鈉、卡瑞利珠單抗或替雷利珠單抗聯合紫杉醇或多西他賽、卡瑞利珠單抗或替雷利珠單抗聯合含鉑雙藥。

1.4 有效性評價

根據實體瘤臨床療效評價標準1.1 版（ResponseEvaluation Criteria in Solid Tumor 1.1，RECIST 1.1）[16]，由我院腫瘤內科2 位經驗豐富的醫師對兩組患者的病情進行評估，記錄其PFS（從首次給予評價藥品至出現病情客觀進展或死亡的時間），并從安徽省疾病控制中心獲取患者OS（從首次給予評價藥品至因各種原因導致患者死亡的時間）。

1.5 安全性評價

根據國家藥品監督管理局藥審中心發布的《藥物臨床試驗不良事件相關性評價技術指導原則（試行）》對兩組患者的用藥安全性進行評估[17]，并對評估結果為“肯定”“很可能”“可能”的藥品不良反應進行分析。依據美國國立衛生研究院和國家癌癥研究所推薦的常見不良事件評價標準5.0 版（Common Terminology Criteria forAdverse Events 5.0，CTCAE 5.0）以及我國《鹽酸安羅替尼治療晚期肺癌中國專家共識（2020 版）》《中國非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療專家共識（2020 年版）》《中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南（2023）》對不良反應的嚴重程度進行分級[18―21]，具體標準為——1 級：輕度，輕微癥狀，無需治療；2 級：中度，使日常活動受限，需要較小、局部或非侵入性治療；3 級：嚴重但不會立即危及生命，致殘導致住院或住院時間延長，使日常生活明顯受限；4 級：危及生命，需要緊急治療；5 級：不良事件造成死亡。

1.6 經濟性評價

本研究基于醫療衛生體系視角，采用成本-效用分析法進行經濟性評價。

1.6.1 模型構建

通過Excel 2019 軟件構建分區生存模型（partitionedsurvival model，PSM），該模型包含3 個狀態：PFS、疾病進展（progressive disease，PD）和死亡。假設所有患者的初始狀態均為PFS，其在每個周期內只能處于某一種狀態，且3 種狀態間的轉移是單向且不可逆的。模型循環周期為21 d，研究時限為10 年。模型的主要結局指標包括總成本、質量調整生命年（quality-adjusted lifeyears，QALYs）、增量成本- 效果比（incremental costeffectivenessratio，ICER）。本研究的意愿支付（willingnessto-pay，WTP）閾值為3 倍2024 年我國人均國內生產總值（gross domestic product，GDP）（2024 年我國人均GDP為95 749 元，故本研究的WTP閾值為287 247 元/QALY）。根據《2020 中國藥物經濟學評價指南》[15]建議，本研究采用5% 的年貼現率對成本和QALYs進行貼現。

1.6.2 生存分析

首先，使用GetData 軟件從源自真實世界的生存曲線數據中取值，使用R 4.3.1 軟件進行生存曲線重構，并使用Weibull 分布、Log-normal 分布、Log-Logistic 分布、廣義Gamma 分布、Exponential 分布對重構的曲線進行擬合；隨后，根據赤池信息準則（Akaike information criterion，AIC）和貝葉斯信息準則（Bayesian information criterion，BIC）進行擬合優度檢驗，AIC、BIC 越小表示擬合優度越好[22]；最后，將分布參數代入相應的生存函數即可獲得各狀態下的患者比例。結合表1 結果，本研究選擇Log-normal 分布對兩組患者的PFS 和OS曲線進行最優擬合，所得生存曲線分布參數見表2。

1.6.3 成本和效用值的確立

本研究從醫療衛生體系視角出發，故只考慮直接醫療成本，包括疾病管理成本、藥品費用、檢查費，其中疾病管理成本包括護理費、醫療服務費、治療服務費、耗材及其他等費用。以上成本數據來自納入患者的住院病歷病案首頁，依據其每次住院費用、住院天數和PFS、PD期信息，獲取PFS、PD期每周期的單項成本數據。兩種方案的效用值和貼現率分別來自針對NSCLC的文獻[23]和相關指南[15]，其中PFS狀態的基線效用值為0.80，變化范圍為0.54～0.84；PD 狀態的基線效用值為0.32，變化范圍為0.03～0.47；貼現率的基線值為5%，變化范圍為0～8%。兩組成本相關參數及來源見表3。

1.6.4 敏感性分析

采用Excel 2019 軟件進行單因素敏感性分析，評估單個變量波動對ICER值的影響。成本項采用95% 置信區間（confidence interval，CI）作為波動范圍的上下限。敏感性分析結果通過龍卷風圖展示，各變量的具體波動范圍見表3。

1.7 統計學方法

采用SPSS 27.0軟件對數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料以x±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數資料以例數或率表示，組間比較采用χ 2檢驗或Fisher精確概率法。生存期數據采用Kaplan-Meier生存分析，并進行Log-rank 檢驗，結果以風險比（hazard ratio，HR）表示。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 一般資料

本研究共納入49 例晚期NSCLC患者，其中安羅替尼組27 例、免疫治療組22 例。免疫治療組單用卡瑞利珠單抗/替雷利珠單抗/信迪利單抗的有5例，使用卡瑞利珠單抗或替雷利珠單抗聯合培美曲塞二鈉的有6 例，使用卡瑞利珠單抗或替雷利珠單抗聯合紫杉醇或多西他賽的有5 例，使用卡瑞利珠單抗或替雷利珠單抗聯合含鉑雙藥的有6例。

兩組患者的性別、年齡、體重、病理類型/分期、EGFR 基因是否突變、KPS 評分和是否有腦轉移、吸煙史、放療史比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。結果見表4。

2.2 有效性評價結果

截至2024 年12 月，安羅替尼組27 例患者共完成了102 個周期的治療，中位PFS 為5.93 個月，中位OS 為11.27 個月；免疫治療組22 例患者共完成了90 個周期的治療，中位PFS 為5.33 個月，中位OS為9.77 個月。安羅替尼組的中位PFS 和中位OS 雖優于免疫治療組，但差異均無統計學意義（HR 分別為1.265、0.549，P 均大于0.05）。兩組患者的PFS、OS曲線見圖1。

2.3 安全性評價結果

2.3.1 不良反應整體發生情況

免疫治療組中，有14 例患者發生了不良反應，總不良反應發生率為63.64%；其中，有8 例為免疫治療相關不良反應（immune-related adverse events，irAEs），相關性評價均為“可能”“很可能”“肯定”。安羅替尼組中，有18例患者發生了不良反應，總不良反應發生率為66.67%。兩組患者的總不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ 2＝0.049，P＝0.825）。

2.3.2 不良反應臨床表現和分級

免疫治療組發生不良反應的14 例患者共完成了73個周期的免疫制劑單用或聯合化療藥物治療，共發生41次不良反應，發生次數排前4 位的不良反應為胃腸道毒性（納差、惡心嘔吐和腹脹）、一般情況（乏力、發熱）、內分泌毒性（甲狀腺功能異常）、心血管毒性（心臟毒性和出血）；其中，有8 例患者共發生了12 次irAEs，分別為骨骼肌和結締組織毒性（關節肌肉痛）2 次、反應性皮膚毛細血管增生癥1 次、甲狀腺功能異常6 次、免疫性皮膚毒性（皮膚瘙癢）1 次、心血管毒性（免疫性心肌炎）2 次。安羅替尼組發生不良反應的18 例患者共完成了80 個周期的安羅替尼單藥治療，共發生44 次不良反應，發生次數排前3 位的不良反應為一般情況（乏力）、心血管毒性（出血和高血壓）、胃腸道毒性（納差、惡心嘔吐和腹瀉）。結果見表5。

按照不良反應分級，免疫治療組患者發生1 級不良反應25 次、2 級13 次、3 級3 次；安羅替尼組患者發生1 級不良反應19 次、2 級22 次、3 級2 次，4 級1 次；兩組患者3～4 級嚴重不良反應發生率比較，差異無統計學意義χ 2＝0.072，P＝0.789）。

免疫治療組有1 例患者出現3 級雙下肢乏力（伴活動嚴重受限），但后續無再住院信息；1 例患者因出現3級貧血需要輸血而暫停治療；其余患者均好轉。安羅替尼組有1 例患者因出現腦出血而停藥；1 例患者發生3 級高血壓[收縮壓192 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）]后無再住院信息，且后續用藥情況不詳；其余患者均經對癥治療后好轉。

2.4 經濟性評價結果

2.4.1 基礎分析結果

安羅替尼組的總成本為433 499.26 元，免疫治療組的總成本為523 835.49 元；安羅替尼組較免疫治療組患者多獲得0.05 QALYs；ICER值為1 806 724.60元/QALY，超過WTP閾值。結果見表6。

2.4.2 單因素敏感性分析結果

單因素敏感性分析結果顯示，免疫治療組PD 期的治療藥物費用、安羅替尼組PD期的治療藥物費用、安羅替尼組PFS 的安羅替尼費用、免疫治療組PFS 的免疫制劑費用、免疫治療組PD期的檢查費對結果的影響較大；同時，當所有變量波動至上限時，所得ICER 值均超過WTP閾值。結果見圖2。

3 討論

對于一、二線治療失敗的晚期NSCLC患者，臨床可選擇的三線及以上治療方案十分有限。ALTER 0303 研究表明，對于晚期NSCLC患者的三線及以上治療，安羅替尼單藥治療具有不錯的抗腫瘤效果[8]。近年來，越來越多的患者因免疫制劑獲益，對于尚未使用過免疫制劑且經二線治療后出現進展的患者，臨床通常會選擇免疫制劑作為其三線治療方案。目前，國內尚缺乏針對晚期NSCLC 患者三線及以上治療方案的臨床評價。為此，本研究綜合考慮了評價藥品的特性、疾病本身的特征及評價數據的可獲得性，從有效性、安全性、經濟性3 個維度出發，基于真實世界數據，開展了安羅替尼對比免疫制劑單用或聯合化療藥物用于晚期NSCLC患者三線治療的臨床評價。

3.1 有效性評價

本研究中，安羅替尼組患者的中位PFS 與ALTER0303 研究的結果相似（5.93 個月vs. 5.4 個月），而中位OS長于ALTER 0303 研究的結果（11.27 個月vs. 9.6 個月）。筆者通過對患者基線特征及后續檢測指標進行分析發現，造成OS 差異的原因可能是部分接受安羅替尼治療的患者在出現進展后再次進行了EGFR基因檢測，且存在EGFR基因突變的患者后續使用了三代EGFR激酶抑制劑，從而使OS得以延長。研究指出，免疫治療在晚期NSCLC患者中的成功使用已改變了現有的腫瘤治療模式，但近70% 的患者在接受免疫治療期間T淋巴細胞恢復時間極短，無法持續獲益，故臨床需通過提高患者對免疫制劑的耐受性來擴大該類藥物的應用[24]。化療藥物主要通過干預細胞周期進程來抑制腫瘤細胞增殖并誘導其凋亡；此外，化療藥物還可通過調節腫瘤微環境、誘發免疫原性細胞死亡來提高免疫制劑的療效，兩者聯用能顯著改善惡性腫瘤患者的臨床結局[25―26]。本研究結果顯示，安羅替尼組患者的中位PFS 和中位OS 雖優于免疫治療組，但組間比較差異均無統計學意義，提示在臨床實踐中積極的三線治療可使患者獲益，盡管安羅替尼在數據上的表現更好，但兩種方案的療效整體相似，因此臨床在用藥決策時可以綜合考慮患者的個體差異，實現個體化治療。

3.2 安全性評價

安羅替尼的臨床試驗結果顯示，發生率超過10% 的不良反應主要有乏力、高血壓、竇性心動過速、胃腸道毒性、蛋白尿、手足綜合征和血液系統實驗室指標異常，上述不良反應大多可在對癥治療、降低劑量、停藥后緩解[27―28]。高質量臨床研究表明，免疫制劑聯合化療藥物致3～4 級不良反應的發生率為33.5%，其中最常見的3或4 級不良事件為中性粒細胞減少癥（8.5%），最常見的irAEs 為皮疹（8.5%）[29]。本研究結果顯示，免疫治療組22 例患者共完成了90 個周期的免疫制劑相關治療，發生次數排前4 位的不良反應為胃腸道毒性、一般情況、內分泌毒性、心血管毒性；其中，有8 例患者發生了12 次irAEs，經過評估和治療后癥狀和實驗室指標均恢復到2級以下。安羅替尼組27 例患者共完成了102 個周期的治療，發生次數排前3 位的不良反應為一般情況、心血管毒性、胃腸道毒性；其中，該組發生較多的2～3 級不良反應包括手足綜合征、出血、蛋白尿、高血壓等，經干預好轉后降低劑量繼續治療。此外，本研究結果還顯示，兩組患者總不良反應發生率和3～4 級嚴重不良反應發生率比較，差異均無統計學意義，提示兩種治療方案的安全性相當。

3.3 經濟性評價

本研究從衛生體系角度出發，利用真實世界數據和相關文獻數據構建了PSM，評價了安羅替尼對比免疫制劑單用或聯合化療藥物用于晚期NSCLC患者三線治療的經濟性。結果表明，與免疫治療組相比，安羅替尼組能夠為患者帶來更多的健康獲益，但安羅替尼組方案相較于免疫治療組的ICER 值超過了WTP閾值，即安羅替尼不具有經濟學優勢。單因素敏感性分析結果表明，兩組PD期的治療藥物費用以及安羅替尼和免疫制劑的費用對結果的影響較大；同時，當所有變量波動至上限時，安羅替尼組方案相較于免疫治療組的ICER值仍超過了WTP閾值，提示本研究結果較為穩健。

3.4 研究局限性

本研究存在一定的局限性：（1）本研究為基于真實世界數據的回顧性研究，雖能真實反映臨床實際情況，但是可能存在數據記錄偏差，且無法通過隨機分組、匹配等方法來控制混雜因素，從而導致結果存在一定的偏倚風險；（2）本研究僅收集了單中心臨床數據，樣本量較小，故結果還需多中心、大樣本臨床研究進一步驗證；（3）目前臨床尚缺乏晚期NSCLC 患者三線及以上標準治療方案，且現有高質量前瞻性臨床研究均以安慰劑作為對照，故本研究在選擇參比治療方案時主要參考臨床實際用藥方案，可能導致參比方案的選擇不夠全面；（4）經濟性評價只考慮了直接醫療成本，而未納入患者的交通費、食宿費等間接醫療成本，可能會低估患者的整體經濟負擔。

綜上所述，對于晚期NSCLC患者的三線治療，安羅替尼的療效不劣于免疫制劑單用或聯合化療藥物，安全性亦與之相當，但不具有經濟性。