芳香化酶抑制劑用于絕經后激素受體陽性早期乳腺癌有效性及安全性的網狀Meta分析

乳腺癌是女性群體極為常見的一種惡性腫瘤，其發病率（32%）在女性所患惡性腫瘤中居首位，死亡率可達15%[1]，嚴重威脅女性的生命健康。研究指出，絕經后女性由于中心性脂肪堆積和肥胖等因素，其罹患乳腺癌的風險較普通女性顯著升高[2]。統計數據顯示，約70% 的乳腺癌患者為激素受體（hormone receptor，HR）陽性，其腫瘤細胞的生長對雌激素具有一定的依賴性[3]；而絕經后女性由于卵巢功能衰退，其體內雌激素主要由芳香化酶將腎上腺產生的雄激素轉化而成[4]。因此，絕經后乳腺癌治療的關鍵為抑制芳香化酶活性，減少雄激素向雌激素的轉化，進而降低體內雌激素水平。芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AIs）可有效抑制芳香化酶活性，顯著降低絕經后女性血漿中的雌激素水平，故AIs 輔助內分泌治療已成為絕經后HR陽性早期乳腺癌和晚期乳腺癌的標準治療方案[5―6]。目前，臨床廣泛使用的是抗腫瘤活性強、選擇性高的第三代AIs，以甾體類藥物（依西美坦）、非甾體類藥物（來曲唑、阿那曲唑）為主[7]。然而臨床實踐顯示，上述藥物的療效和安全性存在差異，且現有研究多集中于AIs 與其他內分泌治療藥物的比較，缺乏不同AIs 療效差異的直接分析。為此，本研究擬采用網狀Meta 分析方法，評價依西美坦、阿那曲唑和來曲唑用于絕經后HR陽性早期乳腺癌的療效和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

本研究納入的文獻類型為隨機對照試驗（randomizedcontrolled trial，RCT），語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象

本研究納入的患者為確診的雌激素受體陽性和/或孕激素受體陽性或未具體說明哪種的HR陽性的絕經后早期乳腺癌患者。

1.1.3 干預措施

試驗組患者接受依西美坦、阿那曲唑、來曲唑或聯合塞來昔布治療；對照組患者接受安慰劑或聯合塞來昔布，或單用上述3 種AIs 中不同于試驗組的任一種AIs 治療。兩組患者的療程不限。

1.1.4 結局指標

本研究的結局指標包括：（1）客觀緩解率（objectiveresponse rate，ORR）；（2）無病生存率（disease-free survivalrate，DFSR）；（3）不良反應總發生率。

1.1.5 排除標準

本研究的排除標準包括：（1）無法從原文中提取原始數據或數據存在明顯錯誤的文獻；（2）重復發表的文獻；（3）無法獲取全文的文獻。

1.2 文獻檢索策略

檢索PubMed、the Cochrane Library、Embase、中國知網、萬方數據、維普網、中國生物醫學文獻數據庫。中文檢索PubMed、the Cochrane Library、Embase、中國知網、萬方數據、維普網、中國生物醫學文獻數據庫。中文檢索詞為“依西美坦”“阿那曲唑”“來曲唑”“絕經后乳腺癌”“激素受體陽性”等，英文檢索詞為“exemestane”“anastrozole”“letrozole”“postmenopausal”“breast cancer”“hormone receptor positive”等。采用主題詞與自由詞相結合的方式檢索。檢索時限為建庫至2024 年10 月25日。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2 位研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻并交叉核對，如遇分歧則通過討論解決或請第3 位研究者協助判斷。提取信息包括：第一作者、發表年份、樣本量、干預措施、結局指標等。

1.4 文獻質量評價

采用Cochrane 系統評價員手冊5.1.0 偏倚風險評估工具對納入研究進行質量評價，具體包括：隨機序列產生、分配隱藏、對研究者及干預者實施盲法、對結果測評者實施盲法、結局報告完整性、選擇性報告、其他偏倚。每個條目均分為“高風險”“低風險”“不清楚”[8]。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.3、Stata 18.0 軟件進行網狀Meta 分析，并繪制網狀證據圖。二分類變量以比值比（odds ratio，OR）及其95% 置信區間（confidence interval，CI）表示。采用χ 2檢驗和I 2檢驗分析各研究間的統計學異質性，當I 2＜50% 且P＞0.10 時，提示各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型；反之，則采用隨機效應模型。若研究間存在閉合環，需進行不一致性檢驗，若P＞0.05，表明一致性良好，使用一致性模型；反之，則采用不一致性模型。若研究間未形成閉合環，表明僅存在間接比較結果，采用一致性模型。采用累積排序概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）對療效優劣進行排序；有效性方面，SUCRA值越大，表明療效越好；安全性方面，SUCRA值越小，表明安全性越高。采用倒漏斗圖進行發表偏倚分析。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選結果與納入文獻基本特征

初檢共獲得文獻10 034 篇；經閱讀文題、摘要及全文后，最終納入15篇文獻[9―23]，共計44 055例患者，涉及4種干預措施，分別為阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、安慰劑。其中，8篇文獻為“頭對頭”試驗[9―11，13，15―16，19，23]，7篇文獻為安慰劑對照試驗[12，14，17―18，20―22]。結果見圖1、表1。

2.2 納入文獻質量評價結果

15 項研究均為RCT[9―23]，其中7 項研究未描述隨機序列的產生方式[9―10，13，16―17，22―23]；4 項研究未描述分配隱藏方法[9―10，13，23]；3 項研究未描述是否對研究者及干預者實施盲法[9―11]；6 項研究未描述是否對結果測評者實施盲法[9―11，16―17，22]；2 項研究未描述結局報告的完整性[12，17]；所有研究均未選擇性報告結果[9―23]；5 項研究不清楚是否存在其他偏倚來源[12―13，16―17，23]。結果見圖2、圖3。

2.3 網狀Meta分析

2.3.1 各結局指標的證據關系

15 項研究均為雙臂研究[9―23]，各結局指標的證據關系圖均存在閉環，結果見圖4（圖中，直線及線段粗細分別表示進行直接比較的研究及數量，圓點及其大小分別表示干預措施及對應的樣本量）。異質性檢驗結果顯示，ORR和不良反應總發生率在各研究間無統計學異質性（I 2＜50%，P＞0.10），采用固定效應模型進行分析；DFSR在各研究間有統計學異質性（I 2＞50%，P＜0.10），采用隨機效應模型進行分析。不一致性檢驗結果顯示，ORR、DFSR 和不良反應總發生率在各研究間的一致性良好（P＞0.05），采用一致性模型進行分析。

2.3.2 各結局指標的網狀Meta分析結果

（1）ORR：共有4 項研究報道了ORR[9―10，13，16]，涉及3種干預措施，分別為阿那曲唑、來曲唑、依西美坦。網狀Meta 分析結果顯示，來曲唑組患者的ORR顯著高于阿那曲唑組（P＜0.05），但阿那曲唑組患者的ORR與依西美坦組、依西美坦組患者的ORR與來曲唑組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見圖5。

（2）DFSR：共有6 項研究報道了DFSR[15，17，20―23]，涉及4 種干預措施，分別為阿那曲唑、依西美坦、來曲唑、安慰劑。網狀Meta 分析結果顯示，阿那曲唑組患者的DFSR顯著高于依西美坦組和安慰劑組（P＜0.05），但與來曲唑組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；依西美坦組、來曲唑組、安慰劑組患者的DFSR兩兩比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見圖5。

（3）安全性：共有9 項研究報道了不良反應總發生率[9―12，14，18―19，22―23]，涉及4 種干預措施，分別為阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、安慰劑。網狀Meta分析結果顯示，阿那曲唑組患者的不良反應總發生率顯著高于來曲唑組和安慰劑組（P＜0.05），但與依西美坦組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；依西美坦組、來曲唑組、安慰劑組患者的不良反應總發生率兩兩比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見圖6。

鑒于依西美坦、阿那曲唑、來曲唑的治療周期差異較大，且治療周期可能影響不良反應的發生[24]，故本研究按治療周期進行亞組分析。根據依西美坦藥品說明書，其可用于經他莫昔芬治療2～3 年后仍進展的絕經后乳腺癌患者的治療，內分泌治療共5 年。因此，本研究按療程是否≥104 周進行亞組分析。有6 項研究報道了療程≥104 周的患者的不良反應總發生率[11，14，18―19，22―23]，網狀Meta 亞組分析結果顯示，當療程≥104 周時，阿那曲唑組患者的不良反應總發生率顯著高于來曲唑組和安慰劑組（P＜0.05），但與依西美坦組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；依西美坦組、來曲唑組、安慰劑組患者的不良反應總發生率兩兩比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見圖6。

2.3.3 各指標的網狀Meta分析排序結果

ORR的SUCRA由高到低依次為來曲唑（85.6%）＞阿那曲唑（61.5%）＞依西美坦（2.8%）。DFSR的SUCRA由高到低依次為來曲唑（85.8%）＞阿那曲唑（67.3%）＞依西美坦（41.4%）＞安慰劑（5.5%）。不良反應總發生率的SUCRA由高到低依次為依西美坦（87.4%）＞來曲唑（63.9%）＞阿那曲唑（47.0%）＞安慰劑（1.7%），其中療程≥104 周亞組的不良反應總發生率的SUCRA由高到低依次為依西美坦（86.8%）＞來曲唑（64.1%）＞阿那曲唑（47.2%）＞安慰劑（1.9%）。

3 討論

乳腺癌內分泌治療對于絕經后HR陽性患者至關重要，其能有效降低患者復發風險、提高生存率、改善生活質量[25]。他莫昔芬作為乳腺癌傳統內分泌治療藥物，雖治療成本較低、對患者骨骼及心血管有一定的保護作用，但存在耐藥性嚴重及不良反應多的問題。Cuzick等[6]的研究結果顯示，AIs 能顯著改善乳腺癌患者的DFSR并降低復發風險；同時，AIs 的綜合成本-效益明顯優于他莫昔芬[26]。《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南2024》已將AIs 列為絕經后乳腺癌輔助內分泌治療的Ⅰ級推薦[27]。

依西美坦為甾體類AIs，能不可逆地與芳香化酶結合，使后者永久失活，從而長期有效阻斷雄激素向雌激素轉化，最終降低患者體內的雌激素水平[28]；來曲唑和阿那曲唑為非甾體類AIs，可與內源性配體雄烯二酮和睪酮競爭酶的活性位點結合，通過競爭性結合來抑制雄激素向雌激素轉化，從而發揮降低患者體內雌激素水平的作用[24]。劉醫輝等[29]的研究結果表明，甾體類和非甾體類AIs 用于絕經后乳腺癌患者的療效無明顯差異，但甾體類AIs 致潮熱、骨痛等發生率較高。路娜[30]的研究結果顯示，甾體類AIs 對患者血脂、骨質的影響較小，甚至具有一定的保護作用，而非甾體類AIs 則對肝功能影響較小。因此，臨床在使用AIs 時，可根據藥物的不良反應差異及患者的個體情況，制定合理的個體化治療策略。

本研究結果顯示，來曲唑組患者的ORR 顯著高于阿那曲唑組，但阿那曲唑組與依西美坦組、依西美坦組與來曲唑組患者的ORR 比較，差異均無統計學意義；ORR的SUCRA由高到低依次為來曲唑＞阿那曲唑＞依西美坦。阿那曲唑組患者的DFSR顯著高于依西美坦組和安慰劑組，但與來曲唑組比較差異無統計學意義；依西美坦組、來曲唑組、安慰劑組患者的DFSR兩兩比較，差異亦無統計學意義；DFSR的SUCRA由高到低依次為來曲唑＞阿那曲唑＞依西美坦＞安慰劑。這表明，來曲唑在改善絕經后乳腺癌患者ORR 方面優于阿那曲唑，阿那曲唑在改善DFSR方面優于依西美坦和安慰劑（以OR值判斷）。然而，異質性檢驗結果顯示，DFSR存在較高的統計學異質性（I2＝79.5%，P＜0.10），可能與納入Goss 等[17]研究的質量較低有關。在剔除該研究后的排序結果顯示，SUCRA由高到低依次為來曲唑（88.5%）＞阿那曲唑（66.8%）＞依西美坦36.6%）＞安慰劑（8.1%），與原排序結果一致，提示研究間異質性不影響整體結果，本結果較為穩健。

本研究結果顯示，阿那曲唑組患者的不良反應總發生率顯著高于來曲唑組和安慰劑組，但與依西美坦組比較差異無統計學意義；依西美坦組、來曲唑組、安慰劑組患者的不良反應總發生率兩兩比較，差異亦無統計學意義。亞組分析結果顯示，療程≥104 周患者的安全性評價結果與前述不良反應總發生率評價結果一致。不良反應總發生率的SUCRA由高到低依次為依西美坦＞來曲唑＞阿那曲唑＞安慰劑，亞組分析的不良反應總發生率排序結果與之一致。需要注意的是，SUCRA 排序結果與網狀Meta分析結果不一致，這可能是因為納入研究的樣本量較小，結果存在一定偏倚。SUCRA 主要為概率排序，僅作為網狀Meta 分析結果的輔助參考，最終Meta 分析結果以效應量（OR 值）為主要依據。結果表明，阿那曲唑的安全性較來曲唑和安慰劑差，依西美坦與來曲唑、安慰劑的安全性相當。

綜上所述，與阿那曲唑比較，來曲唑治療絕經后HR陽性早期乳腺癌的有效性和安全性均較好，而依西美坦的療效有限。本研究存在一定的局限性：（1）多篇納入研究所包含的結局指標不夠全面，且部分研究樣本量較小，結果可能存在偏倚；（2）按照治療周期進行的亞組分析中，療程＜104 周的研究較少，無法進行網狀Meta 分析，可能導致結果不夠全面。