鹽酸可洛派韋聯合索磷布韋治療基因3型HCV感染者的效果及安全性分析

摘要：目的分析我國西南地區直接抗病毒藥物鹽酸可洛派韋/索磷布韋（CLP/SOF）方案單用或聯合利巴韋林（RBV）治療基因3型HCV感染者的病毒學應答率、肝功能恢復情況、肝硬度（LSM）改善以及藥物不良反應，為臨床用藥提供參考。方法選取2022年1月—2023年12月于昆明市第三人民醫院就診的基因3型HCV感染者98例。根據治療方式分為CLP/SOF聯合RBV組（ n=55 和CLP/SOF單用組（ n=43 。觀察治療過程中4周快速病毒學應答（RVR4）、持續病毒學應答（SVR）、既往治療經歷、基礎疾病、實驗室和影像學指標，以及治療期間的不良反應情況。療程均為12周，停藥后隨訪12周。正態分布的計量資料兩組間比較采用成組 Φ_t 檢驗。非正態分布的計量資料兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；同組不同時間點比較采用Friedman檢驗，進一步兩兩比較采用Bonferroni法對 P 值進行校正。計數資料兩組間比較采用 χ² 檢驗或Fisher檢驗。應用單因素和多因素Logistic回歸分析SVR12的影響因素。結果治療前，CLP/SOF聯合RBV組和CLP/SOF單用組患者的LSM、TBil、GGT、HCV基因分型及是否合并肝硬化和代償情況比較，差異均有統計學意義（ P 值均 lt;0.05 。98例基因3型HCV感染者RVR4率為 81.6% ，SVR12率為 93.9% 。其中HCV3a型患者的RVR4率為 84.44% ，SVR12率為 97.78% ;3b型的RVR4率為 79.25% ，SVR12率為 90.57% 。無肝細胞癌和有肝細胞癌患者的RVR4率和SVR12率比較、無HIV和合并HIV感染者的RVR4率比較、初治和經治患者的SVR12率比較，差異均有統計學意義（ P 值均 lt;0.05 ）。單因素Logistic回歸分析顯示，治療史、高血壓、肝細胞癌、腹水、AIb和PLT是SVR12的影響因素（ P 值均 lt;0.05 ；多因素Logistic回歸分析顯示，肝細胞癌是SVR12的獨立影響因素 。基因3型HCV感染者在經CLP/SOF聯合RBV或CLP/SOF單用治療后，肝功能中TBil、GGT、ALT水平呈逐漸下降趨勢（ P 值均 lt;0.05 ），Alb水平呈逐漸升高趨勢！ （Plt;0.05） 。腎功能中尿素氮和肌酐水平治療前后差異均無統計學意義（ P 值均 gt;0.05 ）。合并肝硬化患者與未合并肝硬化患者經治療12周后，兩組LSM較基線水平均顯著降低（ P 值均 lt;0.05 ）。98例基因3型HCV感染者中，9例在抗病毒治療結束12周時檢測HCV RNA陽性，2例為治療過程中無應答，4例為病毒學突破，3例為復發。所有患者治療中不良事件總發生率為 17.35% 。結論CLP/SOF單用或聯合RBV治療基因3型HCV感染者有較高的SVR率，患者用藥期間耐受性良好，藥物安全性較高，值得被臨床推廣。

通信作者：劉立，liuli197210@163.c0m（ORCID：0000-0001-7712-4931）

Efficacy and safety of coblopasvir hydrochloride combined with sofosbuvir in treatment of patients with genotype 3hepatitisCvirusinfection

ZHANG Yingyuan ^I ，MU Huan’，XU Danqing'，MOU Chunyan ^l ，WANGYuanzhen2，LIUChunyun’，LI Weikun’，LIU Li^I （20

1.YunnanProvncialClinicalMedicalCenterforInfectiousDiseases，TheTirdPeople’sHospitalofKunming，Kunming6004，

China；2.School of Public Health，Dali University，Dali，Yunnan 671ooo，China

Corresponding author： LIU Li， liuli197210@163.com （ORCID：0000-0001-7712-4931）

Abstract：ObjectiveToinvestigatetheefcacyandsafetyofthedirect-actingantiviralagentscoblopasvirhydrochloride/ sofosbuvir（CLP/SOF）regimenused aloneorincombination withribavirin（RBV）in thetreatmentofpatients with genotype 3 hepatitisCvirus（HCV）infectionintermsofvirologicresponserate，liverfunctionrecovery，improvementinliverstifness measurement （LSM），andadverse drug reactions，and to provideareference forclinical medication.MethodsAtotal of 98 patients with genotype3HCVinfection whoatended The ThirdPeople’s HospitalofKunming fromJanuary2022 to December 2023 wereenrolled，andaccording tothetreatment method，thepatients weredividedintoCLP/SOF+RBVtreatmentgroup with 55 patientsand CLP/SOFtreatment group with43 patients.Thepatients werebserved intermsofrapid virologicresponseat week 4 （RVR4），sustained virologic response（SVR），previous treatment experience，underlying diseases，laboratoryand imaging indicators，andadversereactionsduring treatment.Thecourseof reatmentwas12 weeks，ndthepatientswerefolowedupfor12 weeksafter drugwithdrawal.The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups，and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups；theFriedmantestwasusedforcomparisonwithineachgroupatdiferenttimepoints，andtheBonferroni method was used for further comparison and correction of P value；the chi-square test or the Fisher’s exact test was used for comparison of categoricaldatabetweentwogroups.Theunivariateandmultivariate Logisticegresionanalyseswereusedtoinvestigate the influencingfactorsforSVR12.ResultsBeforetreatment，there weresignificantdiferencesbetweentheCLP/SOF+RBVtreatment groupandtheCLP/SOFtreatment group intermsofLSM，total bilirubin（TBil），gamma-glutamyl transpeptidase（GGT），HCV genotype，and the presence or absence of liver cirrhosis and compensation （all P lt;0.05）.The 98 patients with genotype 3 HCV infection had an RVR4 rate of 81.6% and an SVR12 rate of 93.9% . The patients with genotype 3a HCV infection had an RVR4 rate of 84.44% and an SVR12 rate of 97.78% ，while the patients with genotype 3b HCV infection had an RVR4 rate of 79.25% and an SVR12 rate of 90.57% .There were significant differences in RVR4 and SVR12 rates between the patients without hepatocellular carcinoma andthose withhepatocellarcarcinoma，there wasasignificantdiferenceinRVR4rate betwenthepatients without HIVinfectionandthosewithHIVinfection，andtherewasasignificantdiferenceinSVR12ratebetweenthepreviouslyutreated patients and the treatment-experienced patients （all Plt;0.05 ）. The univariate Logistic regression analysis showed that treatment history，hypertension，hepatocelularcarcinoma，ascites，albumin（Alb），andplateletcountwereinfuencing factorsforSVR12 （all Plt;0.05 ），and the multivariate Logistic regression analysis showed that hepatocellular carcinoma（odds ratio=0.034，95 % confidence interval： 0.002-0.666 ， P =0.026）was an independent influencing factor for SVR12.After treatment with CLP/SOF combinedwithRBVorCLP/SOFalone，thepatients with genotype3HCVinfectionshowed gradualreductionsintheliverfunction parameters of TBil，GGT，and alanine aminotransferase （all Plt;0.05 ）and a gradual increase in the level of Alb（ Plt;0.05 ）. As for renal function，there were no significant changes in blood urea nitrogen and creatinine after treatment （ Pgt;0.05 ）. For the patients with or without liver cirrhosis，there wasa significantreduction in LSMfrombaselineafter treatment for12 weeks（ Plt;0.05 》 Among the98 patientswith genotype3HCVinfection，9tested positivefor HCV-RNAat12 weeksafter treatment，2 showed no responseduring treatment，4showed virologicbreakthrough，and3 experiencedrecurrence.Theoverallincidencerateofadverse events during treatment was 17.35% for all patients. Conclusion CLP/SOF alone or in combination with RBV has a relatively high SVRrateinthetreatmentof genotype3HCVinfection，withgoodtolerabilityandsafetyinpatientsduring treatment，and therefore，it holds promise for clinical application.

Key Words：Hepatitis C，Chronic；Genotype3；Coblopasvir;Sofosbuvir；Treatment Outcome

Research funding：Research Special Fund of You'an Vocational Alliance （LM202014）

慢性丙型肝炎（CHC）是由HCV感染引起的傳染性肝病，通過血液、破損皮膚黏膜及性接觸傳播，人群普遍易感，是全球性的健康問題[1]。HCV目前至少分為6種基因型，我國西南地區以基因3型較為多見，該基因型HCV感染者極易發展為失代償期肝硬化和肝細胞癌（HCC），且病毒學應答率低于其他基因型患者。近年來，隨著多種直接抗病毒藥物（direct-actingantiviralagent，DAA）的相繼上市，顯著提高了CHC患者持續病毒學應答（sustained virological response，SVR），且療程短，不良反應少，其中索磷布韋/維帕他韋（sofosbuvir/velpatasvir，SOF/VEL）為常用的泛基因型治療方案[2]。鹽酸可洛派韋（coblopasvir，CLP）是我國近年來自主研發的DAA，為NS5A抑制劑，CLP/SOF方案在II期臨床試驗中顯示出較好的療效和安全性。然而，西南地區基因3型HCV感染者采用該治療方案的有效性和安全性的相關研究數據甚少。本研究針對此類特殊人群，采用CLP/SOF單用或聯合利巴韋林（ribavirin，RBV）治療，分析其療效和安全性，為臨床用藥提供參考。

1資料與方法

1.1研究對象選取2022年1月—2023年12月于昆明市第三人民醫院就診的基因3型HCV感染者為研究對象。納入標準：（1）年齡 _?18 歲；（2）血清HCV抗體陽性，基線HCVRNA陽性；（3）病程 ^?6 個月；（4）基因3型慢性HCV感染者（包括CHC、代償期肝硬化及失代償期肝硬化患者、合并HCC患者、合并HIV患者）；（5）無論既往是否接受過聚乙二醇干擾素（pegylated interferon，PEG-IFN）聯合RBV（PR）方案治療或其他DAA治療的經治患者。肝硬化診斷需達到以下標準中至少1項：（1）肝活檢纖維化分期4期；（2）肝硬度值 （LSM）gt;12.5kPa ；（3）臨床、內鏡、影像和實驗室檢查提示肝硬化伴或不伴門靜脈高壓[3]。排除標準：（1）非基因3型HCV感染者，或混合基因型感染者；（2）患有急性心肌梗死、急性腦梗死、心臟病等未得到有效控制者；（3）正在或可能使用胺碘酮者；（4）器官移植者；（5）兒童、妊娠、哺乳期婦女；（6）過敏體質或對本研究用藥過敏者；（7）有精神疾病者。

1.2治療方法所有HCV感染者均采用 CLP（60mg） □服，每日1次；SOF（ 400mg 口服，每日1次。基因3b型和基因3a型失代償期肝硬化患者采用CLP/SOF聯合RBV治療方案，RBV口服， 10～15mg?kg^-1?d^-1 ，治療12周。其中部分患者因無法耐受RBV而采用CLP/SOF單獨治療。療程均為12周，停藥后隨訪12周。

1.3療效觀察（1）4周快速病毒學應答（rapidvirologicalresponse，RVR）：治療4周HCVRNA低于檢測下限；（2）SVR12：治療結束12周時血清HCVRNA低于檢測下限。分別于治療前，治療開始后第4周、第12周，以及停藥后的第12周采集患者的檢查指標，主要包括：（1）一般資料：性別、年齡、既往治療經歷、基礎疾病等；（2）實驗室及影像學指標：HCVRNA、基因分型、LSM、ALT、AST、TBil、AIb、尿素氮（BUN）肌酐（Cr）、白細胞（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）凝血酶原活動度（PTA），以及治療期間的不良反應情況。

1.4統計學方法采用SPSS27.0統計軟件進行數據分析。正態分布的計量資料以 表示，兩組間比較采用成組 Φ_t 檢驗。非正態分布的計量資料以 M（P₂₅～P₇₅） 表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；同組不同時間點比較采用Friedman檢驗，進一步兩兩比較采用Bonferroni法對 P 值進行校正。計數資料兩組間比較采用 χ² 檢驗或Fisher檢驗。應用單因素和多因素Logistic回歸分析SVR12的影響因素。 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般資料共納入98例基因3型HCV感染者，其中男65例，女33例，平均年齡（ 52.15±8.47 歲。初治患者71例，經治患者27例；合并高血壓者22例，合并糖尿病者22例，合并腎病者7例；有飲酒史患者28例；基因3a型HCV感染者45例，3b型53例；肝硬化患者39例，其中21例為失代償期肝硬化；HCC患者8例；腹水患者24例，HIV感染者17例。根據治療方案分為CLP/SOF聯合RBV組55例和CLP/SOF單用組43例，兩組患者基線指標比較，LSM、TBil、GGT、HCV基因分型及是否合并肝硬化和代償情況的差異均有統計學意義 （P 值均lt;0.05）（表1）。

2.2病毒學應答分析98例基因3型HCV感染者RVR4率為 81.6%（80/98） ，SVR12率為 93.9%（92/98） 。其中3a型的RVR4率為 84.44% ，SVR12率為 97.78% ;3b型的RVR4率為 79.25% ，SVR12率為 90.57% ，兩種基因型的應答率比較，差異無統計學意義（ P 值均 1gt;0.05 ）。無HCC和有HCC患者的RVR4率和SVR12率比較、無HIV和合并HIV感染者的RVR4率比較、初治和經治患者的SVR12率比較，差異均有統計學意義（ P 值均 lt;0.05 （表2）。

2.3HCV感染者SVR12的影響因素分析單因素Logistic回歸分析結果顯示，治療史、高血壓、HCC、腹水、AIb和PLT是SVR12的影響因素（ P 值均 lt;0.05 ）（表3）。多因素Logistic回歸分析結果顯示，HCC是SVR12的獨立影響因素（ OR=0.034，95%CI=0.002～0.666，P=0.026） 。

2.4抗病毒治療對肝功能和腎功能的影響基因3型HCV感染者在經CLP/SOF聯合RBV或CLP/SOF單用治療后，肝功能中TBil、GGT、ALT水平呈逐漸下降趨勢（ P 值均 lt;0.05 ），Alb水平呈逐漸升高趨勢 ?Plt;0.05 ）。腎功能中BUN和Cr水平治療前后差異均無統計學意義 （P 值均gt;0.05）（表4）。

2.5基因3型HCV感染者使用CLP/SOF聯合RBV或CLP/SOF單用治療前后LSM比較合并肝硬化患者與未合并肝硬化患者經治療后，兩組LSM較基線水平均顯著降低（ ∣P∣ 值均 lt;0.05 （表5）。

2.6治療失敗患者的臨床特征98例基因3型HCV感染者中，9例在抗病毒治療結束12周時檢測HCVRNA陽性，2例為治療過程中無應答，4例為病毒學突破，3例為復發。治療失敗患者的具體臨床特征見表6。

2.7不良事件發生情況98例基因3型HCV感染患者應用CLP/SOF聯合RBV或CLP/SOF單用治療方案的不良事件總發生率為 17.35% ，其中常見不良事件包括乏力、頭痛、頭暈、失眠、瘙癢、皮疹、腹痛和惡心等（表7）。與治療相關的不良事件大多程度較輕，未影響抗病毒治療，無嚴重不良事件或病死等情況發生，無因不良事件導致治療中止情況。

3討論

基因3b型為HCV中的“難治性基因型”，病毒復發、進展至失代償期肝硬化和HCC的風險極高，治療目的是盡早清除HCV，獲得治愈，減輕HCV相關肝損傷，改善預后，治療終點是獲得SVR。PR方案是早期CHC抗病毒的主要治療方案，但治療周期長、不良反應多、耐受性差，且PEG-IFN存在較多禁忌證，限制了世界衛生組織提出的“消除病毒性肝炎公共衛生危害”目標進程[1]。隨著多種DAA的泛基因型治療方案應用至臨床，現已取代傳統的PR方案。DAA主要通過剪切HCV多聚蛋白，作用于HCV復制周期，阻斷HCVRNA復制，從而發揮抗病毒作用，其主要包括NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A和NS5B聚合酶抑制劑。有失代償期肝硬化病史者，不推薦使用含NS3/4A蛋白酶抑制劑的方案，故NS5A聯合NS5B聚合酶抑制劑成為CHC患者的一線治療方案[4-5]。

CLP是我國研制的NS5A抑制劑，SOF為傳統經典的NS5B抑制劑，兩者聯合抗病毒方案的Ⅲ期臨床研究表明，CLP/SOF對HCV基因3型的SVR12率為 90% ，其中3a亞型SVR12率和3b亞型SVR12率較為相近（分別為91% 和 89% ）；排除3例依從性差的患者后，對基因3型患者進一步行敏感性分析，結果顯示SVR12率達到 96%^[6] 張偉等7對12周CLP/SOF治療CHC的效果和安全性進行了分析，發現101例患者治療12周時HCVRNA均陰轉，SVR12率為 100% ，其中13例肝硬化、19例基因3型、3例復治患者均獲得SVR12。本研究顯示，98例基因3型HCV感染者的RVR4率為 81.6% ，SVR12率為 93.9% 。其中基因3a型的RVR4率為 84.44% ，SVR12率為 97.78% ：基因3b型的RVR4率為 79.25% ，SVR12率為 90.57% 。這與Ⅱ期臨床試驗基因3型患者SVR12率為 96% 的結果相近[6]。一項關于CLP的Ⅱ期臨床研究結果顯示，在參與研究的110例受試者中，有7例3型HCV感染者全部獲得SVR12，隨后的Ⅲ期臨床試驗進一步證實，相較于VEL/SOF方案，CLP/SOF方案治療基因3型HCV感染者的SVR12率更高[8]。可見CLP可能在HCV基因3型患者中具有一定的優勢。

本研究發現，無HCC和合并HCC的基因3型HCV感染者RVR4率和SVR12率比較、無HIV和合并HIV感染者的RVR4率比較、初治和經治患者的SVR12率比較，均存在統計學差異。其中經治患者的SVR12率為 85.19% ，3b亞型感染者的SVR12率為 90.57% ，失代償期肝硬化患者的SVR12率為 90.48% ，表明CLP/SOF對于上述三類特殊人群的病毒應答率均表現出較高優勢。本研究中有9例治療失敗的患者，其中2例為治療過程中無應答，4例為病毒學突破，3例為復發。單因素Logistic分析結果顯示，治療史、高血壓、HCC、腹水、AIb和PLT對基因3型HCV感染者SVR12存在影響，其中HCC是基因3型HCV感染者SVR12的獨立影響因素。已有多篇報道指出，基因3型對NS5A抑制劑有天然抗性，與其他基因型相比，尤其是3b亞型和失代償期肝硬化患者對DAA的病毒應答較差[9-11]。HCV與HIV 因傳播途徑相同，兩種病毒合并感染現象較為普遍。Lapa等[12研究發現，無論患者是HIV/HCV合并感染還是HCV單獨感染，與DAA治療失敗均無關聯。本研究中，基因3型HCV合并HIV感染者因存在免疫缺陷，RVR4可能受到較大影響，但隨著患者治療過程中建立了良好的耐受性，HCV是否合并HIV其SVR12并無明顯差異。失代償期肝硬化患者因門靜脈壓力升高、門體靜脈分流、脾功能亢進及肝臟合成修復功能下降，導致腹水形成、AIb和PLT水平降低，改變了抗病毒藥物在體內的吸收與代謝，同時長期炎癥反應致免疫損傷，從而影響對治療藥物的應答及耐受性[13-14]。HCC患者治療失敗通常與治療后復發、治療中病毒學突破及HCV產生耐藥相關，DAA治療后是否獲得SVR對HCC的發生有顯著影響[15-16]。有研究發現，HCV基因3型是終末期肝病、HCC相關死亡的獨立危險因素，對于基因3型既往治療無效或復發，尤其是合并失代償期肝硬化和HCC的患者，再次使用DAA治療，患者的SVR率仍低于初治患者，針對此類特殊人群，可能需DAA聯合RBV并延長治療時間至24周[17-18]

CLP的代謝途徑主要是通過膽汁-糞便排出，不建議在中度或重度肝功能損傷（Child-PughB或C級）患者中使用該藥物[6。本研究中98例基因3型HCV感染者中有21例為失代償期肝硬化，經CLP/SOF聯合或不聯合RBV治療后，隨著HCV的清除和持續應答，無論處于CHC、肝硬化代償期還是失代償期，基因3型慢性HCV感染者的

TBil、GGT、ALT、AIb和LSM水平均有顯著改善，可見CLP/SOF對于基因3型患者在肝功能恢復和改善肝纖維化程度方面具有較好的療效和一定的安全性。由于SOF的主要代謝產物大部分經腎臟排泄，因此在腎損傷人群中，這些代謝產物的血藥濃度相對較高，可能會進一步加重不同程度的腎功能損傷風險[19]。CLP的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗顯示，在合并輕度腎功能不全的無肝硬化患者中不需要調整劑量[6.8]，而對于合并中度/重度腎功能不全的患者，尚未評估CLP的安全性和療效，相關研究較少。本研究中98例基因3型患者中有7例合并慢性腎病，在使用CLP/SOF治療前后BUN和Cr并未發生明顯改變，提示該治療方案對患者腎臟安全性較好，此結果與張偉等[7]研究結果一致。

DAA 的總體安全性良好[20]。本研究顯示，98例基因3型HCV感染者使用CLP/SOF聯合或不聯合RBV治療的不良事件總發生率為 17.35% ，其中常見不良事件包括乏力、頭痛、頭暈、失眠、瘙癢、皮疹、腹痛、惡心等，研究中納入高血壓、糖尿病、慢性腎病等需要長期服用降壓、降糖、降脂、改善腎功能等用藥人群，在治療過程中相關的不良事件大多程度較輕，治療結束后上述情況均得到改善，表明CLP/SOF具有較為良好的藥物耐受性，這與既往研究相一致[6-7]。

本研究也存在一定的局限性。首先，研究人群局限于我國西南地區，缺乏其他地區或亞洲其他國家等不同人種的數據，未來需要進一步擴大地區范圍進行研究；其次，經治患者在治療前沒有對基線病毒變異或NS5A等相關耐藥指標進行檢測[21]；最后，本研究為回顧性研究，可能存在回憶偏倚，觀察時間較短，后期需隨診到治療結束24周或36周，甚至更長時間，對于特殊患者還需要大樣本、多中心、前瞻性研究。

綜上所述，本研究表明，CLP/SOF單用或聯合RBV治療對基因3型HCV感染者有較高的SVR率，患者用藥期間耐受性良好，藥物安全性較高。對HCV感染者而言，HCVRNA的免疫應答僅僅是第一步，后續對肝臟炎癥控制、肝纖維化改善和HCC防治，則需要更長期的治療和隨訪觀察。

倫理學聲明：本研究方案于2024年1月31日經由昆明市第三人民醫院倫理委員會審批，批號：KSLL2024013005。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：張映媛、劉立負責課題設計；張映媛負責資料分析，撰寫論文；木喚負責查找文獻；許丹青、牟春燕、王遠珍、李衛昆參與收集數據；劉立、劉春云負責擬定寫作思路，修改論文并最后定稿。

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收稿日期：2024-10-08：錄用日期：2024-10-30本文編輯：葛俊