常見肌肉因子在動脈粥樣硬化中的研究進展

[摘要] 動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）作為一種慢性血管疾病在全球范圍內流行，其可誘發一系列繼發性缺血性心腦血管疾病。AS發病機制較復雜，目前認為炎癥、內皮損傷及脂質代謝紊亂是其核心機制。肌肉因子是骨骼肌受運動刺激所分泌的生物活性肽。研究表明肌肉因子具有內分泌功能，與機體病理生理過程相關，對AS的發生發展產生一定影響。本文就常見肌肉因子在AS中作用及機制的研究進展作一綜述，以期為AS診治提供新的視角與思路。

[關鍵詞] 動脈粥樣硬化；肌肉因子；脂質代謝；炎癥；運動

[中圖分類號] R543.5" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.18.027

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種以脂質、細胞碎片和細胞外基質等在動脈內膜中積累為特征表現的慢性疾病，是缺血性心腦血管疾病的主要病理基礎^[1]。近年來，運動在改善心血管健康中的積極作用受到廣泛關注。研究表明肌肉因子作為受運動調控的細胞因子，可通過抑制炎癥反應、改善內皮功能及調節脂質代謝等多方面對AS的發生發展產生影響，有望成為新型生物標志物。本文就常見肌肉因子在AS中作用及機制的研究進展作一綜述，以期為該疾病診治提供新的視角與思路。

1" 肌肉因子的定義及其與AS的關聯

骨骼肌作為機體最大器官具有獨特的內分泌功能。隨著機體運動情況、營養和激素狀態的改變，肌肉組織中蛋白質合成和降解速度也發生變化^[2]。肌肉因子是一類由骨骼肌合成并分泌的生物活性肽，可通過循環被輸送至不同組織與相應受體結合，這種信號交互模式為其影響AS進程提供基礎^[3]。部分肌肉因子發揮生物學作用的關鍵通路與AS核心發病機制存在一定程度的重合。如鳶尾素、艾帕素（apelin，APLN）和肌聯素等作為代謝調節類因子，可通過改善機體代謝等延緩AS進程。白細胞介素（interleukin，IL）-6作為免疫調節類因子在炎癥反應中具備雙向調控特性，在AS發展中發揮雙重作用。肌肉生長抑制素作為組織生長修復類因子，在負調控肌肉生長的同時，可加重AS進展。現對幾種肌肉因子與AS之間的內在聯系展開詳細闡述。

2" 常見肌肉因子與AS發生發展的關聯

2.1" 鳶尾素

運動通過誘導過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子–1α的表達，上調并刺激骨骼肌中Ⅲ型纖連蛋白結構域包含蛋白5（fibronectin type Ⅲ domain containing 5，Fndc5）的分泌，Fndc5的胞外部分經切割裂解后產生鳶尾素，并釋放入血^[4]。

臨床證據顯示鳶尾素水平與冠狀動脈疾病呈負相關，尤其在急性冠脈綜合征患者中達到最低值，且高水平鳶尾素可改善介入治療后的臨床預后^[5]。這種保護效應可能源于鳶尾素對血管內皮功能的雙向調節。一方面，鳶尾素可通過激活細胞外信號調節激酶信號通路，誘導微RNA（microRNA，miRNA）126-5p的表達，進而靶向抑制前脂肪細胞因子-1，促進內皮細胞增殖，顯著抑制氧化應激誘導的新生內膜過度增生，同時減少單核–巨噬細胞浸潤及脂質沉積，抑制病理性血管重塑，阻止AS斑塊的形成^[6]。另一方面，鳶尾素通過激活腺苷酸活化蛋白激酶/蛋白激酶B/內皮型一氧化氮合酶信號通路，促進內皮源性一氧化氮的合成，也可通過增加脂聯素的分泌間接激活上述通路，這些變化共同作用使血管舒張增強，并抑制平滑肌增殖和白細胞黏附，改善動脈僵硬度^[7]。該過程受體內代謝狀態影響，相關代謝產物及炎癥介質的升高可刺激活性超氧陰離子合成，使活性氧增多，降低一氧化氮的生物利用度，也可抑制內皮型一氧化氮合酶活性，進而削弱內皮合成一氧化氮的能力^[8]。

值得注意的是，鳶尾素還可通過干預脂質代謝和炎癥微環境發揮間接保護作用。Xu等^[9]研究發現鳶尾素通過調節單磷酸腺苷活化蛋白激酶–固醇調節元件結合蛋白2信號軸下調前蛋白轉化酶枯草溶菌素9的表達水平，進而降低血液中氧化型低密度脂蛋白水平，并抑制其誘導的炎癥因子釋放和細胞黏附分子的表達。但也有研究觀察到鳶尾素濃度與頸動脈內膜中層厚度呈正相關；這一矛盾現象可能與疾病進展中的代償性分泌增加或靶器官抵抗相關，提示鳶尾素的生物學效應可能受疾病階段及干預方式調控^[10]。

2.2" APLN

APLN是一種內源性肽，通過激活G蛋白偶聯受體發揮作用。APLN作為骨骼肌纖維響應運動產生的肌肉因子，其表達在耐力訓練后顯著上調。APLN前體經肽酶裂解生成多種功能性片段，其中APLN-13是生物活性最強的異構體^[11]。

既往研究表明低循環APLN濃度與冠狀動脈疾病相關，且不穩定型冠狀動脈疾病患者血清APLN水平顯著降低，提示APLN可能與斑塊進展及破裂相關^[12]。在機制層面，APLN/艾帕素受體（apelin receptor，APJ）系統主要通過以下關鍵點影響AS進程。脂質代謝方面，APLN-13與APJ特異性結合后，可激活下游蛋白激酶Cα，進而磷酸化參與調控miR-361-5p轉錄或加工過程的相關蛋白，下調脂蛋白脂肪酶的表達，顯著降低人單核細胞白血病細胞系巨噬細胞源性泡沫細胞內的脂質積累；也可通過激活Ⅲ類磷脂酰肌醇3激酶PI3K招募下游效應分子芐氯素1激活自噬，促進細胞內膽固醇的降解及外流^[11，13]。研究表明APLN可抑制IL-6、IL-1β和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎因子的釋放^[11]。此外APJ系統可拮抗血管緊張素Ⅱ介導的多個靶標的轉錄調節，在維持血管張力穩態的同時抑制血管重塑進程，這為解釋其降壓和抗AS雙重效應提供理論依據^[14]。針對斑塊穩定性，APLN-13可在不改變斑塊脂質負荷的前提下，通過上調膠原沉積、抑制基質金屬蛋白酶-9的表達實現斑塊穩定化，降低急性心血管事件的發生風險^[15]。研究發現APLN-13可通過S100鈣結合蛋白A4的核重定位發揮促血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）分化表型向未分化表型轉變的作用，使新生內膜增厚促進斑塊形成，提示其在斑塊不同發展階段發揮雙重作用^[16]。

2.3" 肌聯素

運動可增加肌聯素信使RNA表達及其血漿循環濃度，其結構類似C1q補體/腫瘤壞死因子相關蛋白（C1q complement/tumor necrosis factor-related protein，CTRP）超家族成員，被稱為CTRP15^[17]。

研究發現CTRP超家族成員與AS存在密切關聯。臨床研究顯示冠狀動脈疾病患者的循環CTRP7、CTRP15水平降低，而CTRP1水平升高^[17]。動物實驗表明補充外源性CTRP15可顯著縮小小鼠主動脈斑塊面積，其作用與脂質代謝調控相關；CTRP15通過上調ATP結合盒轉運蛋白A1的表達，促進巨噬細胞中膽固醇外流，并增加高密度脂蛋白顆粒生成，提高反向膽固醇的轉運效率^[18]。肌聯素也可通過下調過氧化物酶體增殖物激活受體γ、脂肪酸結合蛋白4等成脂轉錄因子的表達及激活p38絲裂原活化的蛋白激酶信號通路誘導C/EBP同源蛋白表達增加，有效阻斷前脂肪細胞的早期分化，減少脂肪生成^[19]。在炎癥調控方面，肌聯素刺激巨噬細胞分泌鞘氨醇–1–磷酸，進而激活蛋白激酶B，抑制核因子κB活性，使其無法正常啟動促炎因子的轉錄，減少IL-6、TNF-α等細胞因子的表達，發揮抗炎作用。研究發現肌聯素通過激活蛋白激酶B促進下游靶蛋白，如糖原合成酶激酶-3β和環磷酸腺苷反應元件結合蛋白磷酸化抑制促凋亡相關的信號通路，減少心肌梗死后心肌細胞凋亡并改善血流動力學穩定性，有效降低動脈血管壁承受的異常機械應力，減少內皮細胞損傷^[20]。

2.4" IL-6

IL-6屬于糖蛋白130細胞因子超家族，常被描述為促炎性細胞因子，由炎癥部位的免疫細胞和其他體細胞產生。但另有部分觀點認為IL-6作為骨骼肌釋放的肌肉因子，具有抗炎功能，其在循環中的水平可通過體育鍛煉顯著增加^[21]。

作為心血管疾病的重要標志物，IL-6在AS中的生物學效應具有雙重性。當IL-6通過反式信號通路作用時，發揮促AS效應。IL-6通過促進細胞間黏附分子1的表達促進白細胞向血管壁遷移，并促進相關趨化因子的釋放，引導炎癥細胞的聚集；IL-6通過增加單核細胞表面組織因子的表達誘導凝血級聯反應，并通過刺激血小板表面P-選擇素的表達促進血小板激活，增加血栓形成風險；IL-6還可通過誘導血小板衍生生長因子的生成刺激VSMC從收縮型轉變為合成型，使斑塊面積擴大且穩定性下降^[22]。相反，在運動誘導狀態下的IL-6通過經典信號通路發揮對AS的保護作用。IL-6在抗炎調控中發揮重要作用。一方面，IL-6依賴信號轉導及轉錄活化因子3信號軸激活，上調IL-10、IL-1受體拮抗劑等抗炎介質表達，同時抑制核因子κB介導的TNF-α、IL-1β等促炎因子的釋放。另一方面，IL-6通過激活下丘腦–垂體–腎上腺軸促進皮質醇釋放，抑制輔助性T細胞（T helper cell，Th細胞）1介導的促炎反應，同時促進Th2細胞分化及抗炎因子分泌^[23-24]。在脂質代謝過程中，IL-6激活脂肪細胞脂解，協同兒茶酚胺與皮質醇加快脂肪氧化分解，促進血管生成素樣蛋白4的分泌，與其共同維持脂代謝穩態^[25]。另有研究提示IL-6可通過誘導胰高血糖素樣肽-1表達、影響肝細胞糖異生等途徑改善全身代謝（調節糖代謝、改善胰島素抵抗等），進而降低AS發病風險^[26]。

2.5" 肌生成抑制蛋白

肌生成抑制蛋白（myostatin，MSTN）也稱為生長分化因子8，屬于轉化生長因子–β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族，主要表達于骨骼肌組織中，是一種骨骼肌生長發育的負性調控因子，通過抑制肌肉生長和分化維持代謝穩態^[27]。

Verzola等^[28]研究發現MSTN在正常血管組織中幾乎不表達，但在AS病變標本中顯著富集，且表達量與血管損傷嚴重程度呈正相關。機制上，MSTN作用于內皮細胞后激活TGF-β信號傳導，抑制內皮型一氧化氮合酶磷酸化，導致一氧化氮合成減少和血管舒張功能障礙；同時上調細胞間黏附分子1和血管細胞黏附分子1的表達，促使單核細胞黏附至內皮表面，啟動早期炎癥反應^[29]。在炎癥放大層面，MSTN通過上調單核細胞趨化蛋白1及其受體CC趨化因子受體2的表達，形成正反饋循環，持續招募炎性細胞浸潤血管壁，加速斑塊內脂質沉積和壞死核心形成^[28]。在代謝調控層面，MSTN可通過Smad3依賴性途徑誘導載脂蛋白C-Ⅲ等促脂基因的表達，促進肝臟脂質合成和循環脂質水平升高，進一步推動AS進展^[29]。值得關注的是，AS患者常合并肌少癥。臨床研究提示MSTN水平與低骨骼肌質量和肌少癥獨立相關^[30]。兩者之間的共同發病機制與MSTN引起的代謝紊亂（如胰島素抵抗、氧化應激等）有關，提示肌肉–血管軸在AS中的雙向調控作用。另有研究表明MSTN與高血壓、肥胖、糖尿病等AS危險因素關聯密切，MSTN抑制劑可通過影響線粒體功能、調節細胞中自噬穩態實現治療代謝綜合征與抑制斑塊進展的協同效應^[31]。

3" 肌肉因子作為AS新型生物標志物的可行性與挑戰

AS是一種多因素參與的慢性疾病，單一標志物無法對其進行全面評估。故當前研究強調多指標聯合以便準確反映疾病狀態，這也為制定個體化治療方案提供依據。多項研究提示部分肌肉因子與AS關聯密切。如冠狀動脈疾病患者的循環鳶尾素、APLN等肌肉因子水平顯著降低，并與病變嚴重程度有一定相關性，對預測不良心血管事件發生風險也有重要意義，具備作為AS新型生物標志物的潛力^[5，12]。肌肉因子的表達水平還與運動量直接相關，可作為動態監測指標用于評估運動干預對AS的治療效果。但目前將肌肉因子作為新型標志物應用于臨床還存在諸多挑戰，機體運動水平、營養狀態、激素水平及遺傳因素的差異均可導致肌肉因子分泌和表達不同，且當機體處于特定病理狀態時可導致肌肉因子分泌量代償性增多。目前肌肉因子檢測方法尚未統一，不同機構生產的試劑盒因抗體特異性存在差異而使結果缺乏可比性。上述局限性可增加肌肉因子作為標志物的復雜性，干擾臨床判斷，阻礙其在臨床中大規模應用。

4" 小結與展望

運動誘導的肌肉因子通過多種調控軸調節脂質代謝、炎癥反應等，進而影響AS進程。目前，鳶尾素、MSTN抑制劑等靶向藥物已初顯療效，但仍面臨一系列問題：一是肌肉因子類藥物易被酶降解；二是個體基因和代謝基線差異影響療效；三是藥物長期安全性和有效性仍未得到驗證。針對以上局限性，后續研究重點可從以下方面展開：運用多組學聯合分析深入剖析肌肉因子與AS關鍵信號通路的調控網絡；構建新型靶向傳遞系統，實現藥物向斑塊的精準遞送與可控釋放；開展多中心隨機對照臨床試驗，明確肌肉因子標志物的敏感度并建立疾病綜合評估標準化體系。未來隨著運動醫學、納米技術與人工智能的深度整合，AS的診療模式有望取得突破，為其防治提供創新性策略。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–02–10）

（修回日期：2025–06–09）