蔓柏生發方對雄激素性脫發小鼠Th1/Th2/Th17/Treg平衡的影響

[摘要]目的：探討蔓柏生發方對雄激素性脫發（Androgenetic alopecia，AGA）小鼠外周血中Th1/Th2/Th17/Treg的調節作用。方法：采用皮下注射丙酸睪酮液建立雄激素性脫發小鼠模型，按照不同分組進行處理。30 d后記錄小鼠毛發的生長情況，留取外周血及脫毛區皮膚組織，采用流式細胞術檢測其中Th1/Th2/Th17/Treg各亞群的比例，RT-PCR法檢測小鼠皮膚組織中細胞因子的表達。結果：與模型組比較，蔓柏生發方能夠促進AGA小鼠脫毛區的毛發生長，蔓柏生發方干預的AGA小鼠外周血中Th1、Th17亞群比例上調，Th2、Treg亞群比例下調，小鼠皮膚組織中IFN-γ、IL-1β、IL-17A、IL-17F含量下降，IL-4、IL-10、TGF-β含量升高，伴有劑量依賴性。結論：蔓柏生發方能夠促進AGA小鼠的毛發生長，與其調節小鼠外周血中T細胞亞群的分布有關。

[關鍵詞]雄激素性脫發（AGA）；Th1/Th2/Th17/Treg平衡；蔓柏生發方；免疫調節

[中圖分類號]R285.5" " [文獻標志碼]A" " [文章編號]1008-6455（2025）08-0001-06

Effect of Manbaishengfa Formula on Th1/Th2/Th17/Treg Balance in Androgenic Alopecia Mice

XIAO Changqing1，2， PENG Liqian1，2， WANG Yushi3， LI Yanhong1，2， HUANG Jiusui1，2， LIANG Bihua1，2， ZHAO Tie1，2， ZHU Huilan1，2， LU Yue3，LI Zhenjie1，2

（ 1. Department of Dermatology， Guangzhou Dermatology Hospital， Guangzhou 510095， Guangdong， China; 2.Institute of Dermatology， Guangzhou Medical University， Guangzhou 510095， Guangdong， China; 3.The Second Clinical Medical College， Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangzhou 510120， Guangdong， China ）

Abstract： Objective" To investigate the regulatory effect of Manbaishengfa formula on the balance of T cell subsets Th1/Th2/Th17/Treg in peripheral blood of androgenic alopecia mice. Methods" Testosterone propionate was injected subcutaneously into the shaving area on the back of mice to establish the model of androgenic alopecia. AGA mice were divided into blank group， model group， minoxidil tincture group and high/ medium/ low dose groups of Manbaishengfa formula. After 30 days， the growth of mouse back hair was observed and recorded. The peripheral blood of mice was taken， and the proportion of Th1/Th2/Th17/Treg subsets was detected by flow cytometry. The expression of cytokine in mouse skin was detected by RT-PCR. Results" Manbaishengfa formula could promote hair growth in depilation area of AGA mice compared with model group. The proportion of Th1 and Th17 subsets in Manbai shengfa formula group was up-regulated， and the proportion of Th2 and Treg subsets was down regulated compared with AGA mice. In addition， the content of IFN-γ， IL-1β， IL-17A and IL-17F in skin tissue decreased and the content of IL-4， IL-10 and TGF-β increased in Manbaishengfa formula group in a dose-dependent manner. Conclusion" Manbaishengfa formula can promote the hair growth of AGA mice， regulate the balance of Th1/Th2/Th17/Treg cell subsets in the peripheral blood， and normalize the distribution of T cell subsets in peripheral blood of AGA mice.

Key words： androgenic alopecia（ AGA ）; Th1/Th2/Th17/Treg; Manbaishengfa formula; immune regulation

雄激素性脫發（AGA），又稱脂溢性脫發或早禿，是最為常見的脫發類型，其發病與遺傳、雄激素水平/受體、分子機制等相關，是以進行性毛囊微小化和免疫炎癥反應異常為特征的慢性脫發性疾病[1]，毛干直徑差異＞20%是診斷AGA早期病程的重要依據[2]，額部發際逐漸后退和頂部頭發密度進行性減少是其主要的臨床表現。免疫功能失調在病理性脫發中的作用在近年來得到進一步的研究，其中炎癥細胞局部的浸潤聚集并作用于毛囊致使毛囊干細胞受損，是免疫介導脫發的常見形式[3]，而在AGA中重度患者毛囊周圍的炎癥以及纖維化的發生率升高明顯，這種現象被認為是炎癥細胞浸潤影響到毛囊細胞的凋亡所引起[4]。有研究發現T細胞功能失衡參與了AGA的發病及病程進展[5-6]，并指出調節T細胞相關因子的表達可能對AGA發揮一定的治療作用[7]。

蔓柏生發方是廣州市名中醫李振潔教授治療雄激素性脫發的臨床經驗方，以疏風清熱祛濕、補腎涼血化瘀為治法，全方由蔓荊子、側柏葉、何首烏、旱蓮草等八味中藥組成，在多年的臨床實踐中療效肯定，同時具備安全性高以及不良反應小的優點，已獲得國內專利授權（ZL 202111364794.6）。蔓柏生發方作為臨床治療雄激素性脫發的良方，其作用機制尚未明確。本研究旨在探索雄激素性脫發小鼠外周血中T細胞亞群的變化及蔓柏生發方對雄激素性脫發小鼠Th1/Th2/Th17/Treg平衡的影響。

1" 材料和方法

1.1 實驗動物：選取36只雄性C57BL/6小鼠，6～8周齡，體質量18～22 g，購于廣東省實驗動物中心[SYXK（粵）2018-0094]，于SPF級動物實驗室飼養，動物實驗方案已通過廣州中醫藥大學第二臨床醫學院動物倫理委員會審核批準，所有的實驗操作流程嚴格遵守實驗動物倫理的相關規定。

1.2 藥物與試劑：蔓柏生發方由蔓荊子、側柏葉、黃柏、旱蓮草、枸杞子、川芎、白芷、補骨脂8味中藥（購自廣東康美藥業股份有限公司）按照2∶2∶1∶2∶2∶1∶1∶1比例組成，取原料藥10倍重量的水煎煮3次，每次加水8～12倍量，武火煮沸后，文火煎30～45 min，合并水煎液，過濾，濾液減壓濃縮至25℃下相對密度為1.30的稠膏；5%米諾地爾酊購自浙江萬晟藥業有限公司（貨號：H20010714）；丙酸睪酮購于上海麥克林生化科技有限公司（貨號：T101368）；FITC anti-CD4抗體購自美國Biolegend公司（貨號：100509）；APC anti-CD25抗體購自美國Biolegend公司（貨號：102012）；PE anti-FoxP3抗體購自美國Biolegend公司（貨號：126404）；APC/Cyanine 7 anti-IFN-γ抗體購自美國Biolegend公司（貨號：505850）；PE/Cyanine 7 anti-IL-4抗體購自美國Biolegend公司（貨號：504118）；PerCP/ Cyanine 5.5 anti-IL-17A抗體購自美國Biolegend公司（貨號：506920）；Trizol購自美國invitrogen公司（貨號：15596026）；反轉錄試劑盒購自日本Takara公司（貨號：RR047A）；SYBR Premix Ex Taq Ⅱ熒光定量PCR試劑盒購自Takara公司（貨號：RR820A）。

1.3 儀器：5810R型低溫高速離心機（德國Eppendorf公司）；Class Ⅱ型超凈工作臺（美國EscoAirstream公司）；流式細胞儀（美國Beckman公司）；ViiA7型熒光定量PCR儀（美國Thermo公司）。

1.4 方法

1.4.1 動物造模及給藥：將C57BL/6小鼠隨機分為空白對照組、模型對照組、陽性藥物組以及蔓柏生發方高、中、低組6組，每組6只。在SPF級動物房適應性飼養3 d后進行實驗，第1天剃除各小鼠背部2 cm×3 cm面積的毛發，除空白對照組外，其他組每日采用丙酸睪酮稀釋液在小鼠背部脫毛區域進行皮下多點注射，總劑量為0.1 mg/d；此外，空白對照組和模型對照組每日在小鼠剃毛處涂生理鹽水1.0 ml/d，陽性藥物組涂5%米諾地爾酊1.0 ml/d，蔓柏生發方高、中、低組分別外涂不同濃度（0.5 g/kg、0.25 g/kg、0.125 g/kg）的蔓柏生發方1.0 ml/d。連續造模并給藥30 d。

1.4.2 小鼠背部脫毛處毛發的生長情況觀察：停止給藥次日，采用數碼相機照相方法記錄各組小鼠背部毛發的生長情況。給藥30 d后，將各組小鼠脫頸處死，在背部脫毛處切取約2 cm×2 cm皮膚樣本，用4%多聚甲醛固定后，用石蠟包埋并切片。隨后切片經過脫蠟染色、HE染色、脫水透明和封片固定處理，在顯微鏡下觀察小鼠脫毛處皮膚組織的組織形態學變化并拍照記錄。

1.4.3 小鼠外周血Th1/Th2/Th17/Treg細胞變化情況：采用流式細胞術檢測小鼠外周血中Th1/Th2/Th17/Treg細胞的變化情況，停止給藥次日，將實驗小鼠處死后摘除眼球取血，用于檢測外周血中T細胞亞群的變化情況。將外周血與紅細胞裂解液按照1∶1混勻，靜置4～5 min，待紅細胞完全破碎后加入2 ml PBS緩沖液稀釋，1 200 rpm離心5 min，去除上清；將沉淀用PBS緩沖液洗滌兩遍后，加入5 ml FACS buffer重懸細胞，1 200 rpm離心5 min，去上清；收集細胞后進行染色。染色步驟如下：①配置表面抗體染色工作液：包括CD4-FITC（1∶100）和CD25-APC（1∶200）抗體。將上述獲得的細胞，經洗滌離心后，棄去上清。加入上述400微升/樣本的抗體工作液重懸細胞。混勻后4℃避光孵育30 min，孵育完成后使用FACs buffer洗滌。②加入固定破膜工作液重懸細胞，200微升/樣本（加入固定破膜液后立即輕輕混勻）。室溫放置60 min。完成后，使用1x perm wash buffer洗滌細胞。③配置胞內染色工作液：400微升/樣本，使用1x perm wash buffer稀釋抗體工作液。稀釋比例分別為：IFN-γ-APC/Cy7（1∶100）、IL4-PE/Cy7（1∶100）、IL-17A -PerCP/Cy5.5（1∶100）、FoxP3-PE（1∶100）。使用1x perm wash buffer稀釋抗體工作液，加入上述400微升/樣本的抗體工作液重懸細胞。4℃避光孵育30 min。④洗滌（使用1x perm wash buffer洗滌）后，加入FACs buffer重懸，避光保存備用。將準備好的細胞經流式細胞儀進行上機分析，采用Flowjo10.0軟件對結果進行處理。

1.4.4 檢測小鼠皮膚中細胞因子IFN-γ、IL-1β、IL-17A、IL-17F、IL-4、IL-10、TFG-β的表達：實驗小鼠處死后將背部脫毛區的毛發褪去，留取脫毛區皮膚，制成組織勻漿，采用RT-PCR法檢測細胞因子IFN-γ、IL-1β、IL-17A、IL-17F、IL-4、IL-10、TGF-β的表達，引物序列如下表。見表1。

1.5 統計學分析：統計學數據采用SPSS25.0進行分析，其中計量資料滿足正態分布的采用均數±標準差（xˉ±s）表示，不滿足正態分布，則用M（P25～P75）表示。P＜0.05時認為差異具有統計學意義。

2" 結果

2.1 蔓柏生發方對雄激素性脫發小鼠毛發生長情況的影響：停藥后觀察并拍照記錄了各組小鼠背部毛發的生長情況，空白組小鼠背部剃毛處的毛發較其他部位稍稀疏，毛發生長基本已完全覆蓋，外觀大致呈黑色；模型組小鼠脫毛處皮膚基本無毛發生長，外觀呈灰白色，脫毛皮膚邊緣處可見多個潰瘍面形成，提示丙酸睪酮能夠抑制小鼠的毛發生長；米諾地爾酊處理作為陽性藥物組，可見小鼠背部脫毛部分有新生毛發長出，呈斑片狀，皮膚完整未見皮損；蔓柏生發方各劑量組小鼠背部脫毛區面積縮小，可見到新生毛發，并呈明顯的劑量依賴性，在高劑量組小鼠脫毛區皮膚均有新生毛發長出，呈黑灰色，且三組小鼠的背部皮膚均無明顯皮損，表明蔓柏生發方促進了雄激素性脫發小鼠的毛發生長。見圖1。

2.2 小鼠背部脫毛區域的皮膚毛囊組織形態學變化：空白對照組中，毛囊數量較多且分布均勻，多數為生長期毛囊，毛干色素深且粗壯，整體呈現較好的增生狀態；AGA模型組中毛囊多數為毛干色素淺的休止期毛囊，數量明顯減少且分布稀疏，整體呈現退行期或休止期狀態；米諾地爾酊組與AGA模型組相比可見毛囊數量增多、直徑變粗以及毛干色深現象；而在蔓柏生發方各劑量組中，與AGA模型組比較，均呈現毛囊數量增多及毛干色澤加深的現象，并呈明顯的劑量依賴性，且中、高劑量組還表現出毛囊直徑增粗和毛乳頭增大的趨勢，高劑量組毛囊呈現生長期樣形態，接近空白組毛囊形態，這表明蔓柏生發方能夠增加雄激素性脫發小鼠的毛囊數量，同時有促進休止期毛囊向生長期毛囊轉化的作用，促進雄激素性脫發小鼠的毛發生長。見圖2。

圖2" 給藥30 d后各組小鼠背部脫毛組織的病理變化

2.3 蔓柏生發方對雄激素性脫發小鼠外周血中Th1/Th17細胞亞群的影響：采用流式細胞術來檢測小鼠外周血中Th1/Th17細胞亞群變化情況，實驗結果見圖3～4。圖3A顯示與空白組小鼠比較，丙酸睪酮誘導的AGA模型組小鼠外周血中Th1細胞亞群（CD4+IFN-γ+）比例增加；與模型組小鼠比較，陽性藥物米諾地爾酊組中AGA小鼠外周血中Th1細胞亞群比例下降，實驗藥物蔓柏生發方高、中、低劑量組小鼠外周血中Th1細胞亞群比例表現出不同程度的下降，且呈現出明顯的濃度依賴性。圖3B中Th17細胞亞群（CD4+Th17+）比例呈現與Th1相似的情況，AGA模型小鼠中Th17亞群較正常小鼠明顯增加，陽性藥物和蔓柏生發方則均逆轉了這種趨勢，其中蔓柏生發方高劑量組對于Th17亞群的調節作用基本與米諾地爾酊相當。圖4統計學結果表明，與空白組比較，模型小鼠的上述變化均表現出了顯著的統計學差異（P＜0.001）；與模型組比較，米諾地爾酊和蔓柏生發方各劑量組對Th1、Th17亞群的調節作用也具有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 蔓柏生發方對雄激素性脫發小鼠外周血中Th2/Treg細胞亞群的影響：對各組小鼠外周血中Th2/Treg細胞亞群的變化進行分析，結果見圖3～4。與空白組小鼠比，Th2亞群（CD4+IL-4+）在雄激素性脫發小鼠中的比例表現出明顯的下降趨勢（P＜0.001），而米諾地爾酊和蔓柏生發方各劑量均能夠逆轉這種趨勢，米諾地爾酊對此表現出了上調的趨勢，但無明顯的統計學意義（P＞0.05），而蔓柏生發方中、高劑量較米諾地爾酊表現出更好的調節作用（P＜0.01），這種調節同時具備濃度依賴性。Treg細胞群以CD25+FOXP3+為特點，結果中模型小鼠Treg細胞亞群較正常小鼠中的比例下降明顯（P＜0.001），米諾地爾酊上調了Treg細胞群的比例（P＜0.05），而在蔓柏生發方干預組中，低劑量組未表現出明顯的調節作用，中、高劑量對Treg細胞群比例有明顯的上調作用（P＜0.01）。

2.5 蔓柏生發方對雄激素性脫發小鼠皮膚組織中細胞因子IFN-γ、IL-1β、IL-17A、IL-17F、IL-4、IL-10、TGF-β的影響：檢測小鼠背部皮膚組織中各細胞因子的表達情況，結果顯示，與空白組比較，模型組中炎癥因子IFN-γ、IL-1β、IL-17A、IL-17F的表達升高，炎癥負性因子IL-10、IL-4、TGF-β的表達下降，并且具有明顯的統計學意義（P＜0.001）；與模型組比較，米諾地爾酊組中IFN-γ、IL-1β、IL-17A、IL-17F明顯下調，TGF-β上調，其中IL-4表現出了下調趨勢，IL-10上調，但均無明顯的統計學意義（P＞0.05）；與模型組比較，蔓柏生發方各劑量組與米諾地爾酊的調節趨勢基本一致，但對IL-10表現出了上調作用，并伴隨良好的濃度依賴性。在蔓柏生發方高劑量組中，對各因子的調節基本與米諾地爾酊相當，對于IFN-γ、IL-17A、IL-4以及TGF-β的調節作用甚至超過了陽性藥物米諾地爾酊。見圖5。

3" 討論

作為臨床中最常見的脫發類型，雄激素性脫發的患者面臨多種危害，如動脈粥樣硬化、心血管疾病風險、肥胖、高尿酸血癥、代謝綜合征等[8-9]，心理失衡如焦慮、抑郁、自卑等不良情緒[10]，嚴重的影響患者的生活質量，因此亟需有效的措施來干預AGA的發生和發展。對AGA發病機制的研究有益于尋找切實有效的治療方法，早期的研究指出，AGA的發生與多基因遺傳、雄激素水平升高、雄激素受體和5-a還原酶增加、包括Wnt/β-catenin、TGFβ/激活素/BMP等信號通路異常在內的分子機制和微炎癥機制有密切關系[11]，其中機體免疫穩態的破壞促使炎癥相關的毛囊細胞凋亡以及生長周期變化是近年來脫發的研究熱點之一[3]，與炎癥相關的研究對象主要有巨噬細胞、T細胞產生的免疫應答以及它們所產生的細胞因子等[5-7，12-13]。

本研究采用皮下多點注射丙酸睪酮來制備AGA小鼠模型，同時給予蔓柏生發方進行干預處理，通過檢測小鼠外周血中T細胞亞群和皮膚組織中相關細胞因子的變化情況來探索蔓柏生發方的作用機制。本實驗結果表明：首先，蔓柏生發方能夠有效促進AGA小鼠脫毛區的毛發生長。其次，丙酸睪酮誘導的AGA模型小鼠外周血中Th1/Th17炎性T細胞亞群的比例升高，而抗炎性Th2/Treg細胞亞群比例較正常小鼠下降，皮膚組織中促炎因子表達升高，炎癥負性因子表達下降；蔓柏生發方則逆轉了這種變化，使得促炎性T細胞的比例下降，炎癥抑制性T細胞比例增加，同時皮膚組織中促炎因子含量降低，抑炎因子含量升高。

大量研究表明T細胞失衡參與了脫發的發生，其中包含了Th1/Th2比例上調、T相關的細胞因子（如IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10、IL-17、IL-23等）以及通路分子（JAK2、JAK3）的變化[14]，而局部皮膚中Th1、Th17的下調、IFN-γ分泌減少與患者脫發癥狀的改善有關[15]。值得一提的是這些研究多數是圍繞斑禿及其他類型的脫發展開的，有關AGA中免疫細胞群體對治療的反應是怎樣的研究有限，有研究表明米諾地爾聯合倍他米松應用于AGA中療效比單獨使用米諾地爾更好，并指出在治療時適當的加入抗炎藥物可能有助于提高AGA患者新生頭發的生長[16]，這表明在AGA中針對免疫細胞的調節能夠發揮一定的療效。IFN-γ、IL-4、IL-17、CD25FoxP3分別是Th1、Th2、Th17、Treg細胞亞群的重要代表分子[17]。本研究發現了蔓柏生發方治療AGA的機制與調節T細胞亞群有關，從上調炎癥抑制性Th2、Treg細胞亞群的比例，下調Th1、Th17細胞亞群的比例，與既往發現的其他類型脫發治療機制方面存在相似之處，提示通過調節Th1/Th2/Th17/Treg免疫細胞群體的平衡可能是治療AGA的一個靶點。胡俊等發現AGA小鼠皮膚組織中TGF-β的調節與脫發癥狀的改善有關[18]，促炎細胞因子（如白細胞介素-1、腫瘤壞死因子等）在體外能夠直接抑制毛發生長并誘導毛囊凋亡，且炎性細胞因子級聯反應可能誘導毛發生長停滯及退化，本研究蔓柏生發方通過下調AGA小鼠局部皮膚中促炎因子IFN-γ、IL-1β、IL-17的分泌，上調負性炎癥因子IL-4、IL-10表達，來促進新生毛發的生長。此外，本研究發現了蔓柏生發方能夠升高TGF-β的表達，它是Treg細胞的重要表達分子，在許多研究中被指出它能夠誘導毛囊的退行期，并且抑制上皮細胞的增殖，與AGA的發病有關[11，17]，但也有研究表明了TGF-β2在胚胎發育過程中能夠誘導毛囊形成，雖然它也可對毛發生長表現出一定的抑制作用，激活TGF-β信號通路能夠誘導毛發再生。針對AGA患者與性別相關的因子研究指出了TGF-β僅在男性中升高明顯，而在女性脫發患者中無明顯的意義[19]，這表明TGF-β在AGA發病中的作用仍需進一步的探索。本研究從免疫學角度考慮到蔓柏生發方上調TGF-β分泌，同時表現出促進毛發生長的作用，可能與其抑制炎癥，減輕炎癥誘導毛囊的凋亡作用有關，這需要進一步的研究來證實。

藥物治療仍是AGA患者最常選用且有效的手段之一，FDA批準用于AGA的藥物僅米諾地爾和非那雄胺，停藥后癥狀加重以及不良反應是治療失敗的主要原因[20]。中醫藥治療遵從整體原則，對于AGA治療具有獨特的優勢。歷代各家對于脫發的病因病機認識不盡相同，但總體認為其病因以本虛標實為主，認為實邪以濕、熱、瘀為主，虛多涉及肺肝脾腎四臟以及血虛風燥、陰虛為主要病機。濕邪被認為是居于首位的發病因素[21]，蔓柏生發方主要針對AGA的濕熱病機，在清熱祛風除濕的同時兼顧補腎疏肝健脾，標本兼顧，療效確切。

總之，本研究結果表明蔓柏生發方能夠有效促進雄激素性脫發小鼠的毛發生長，并調節了AGA小鼠外周血中Th1/Th17/Th2/Treg細胞亞群的平衡，促使AGA小鼠外周血中T細胞亞群的分布向正常小鼠靠近，這可能是其發揮作用的機制之一。

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[收稿日期]2024-02-21

本文引用格式：肖常青，彭麗倩，王雨詩，等.蔓柏生發方對雄激素性脫發小鼠Th1/Th2/Th17/Treg平衡的影響[J].中國美容醫學，2025，34（8）：1-6.