間充質干細胞在糖尿病腎病中的作用機制研究進展

Research Progress on the Mechanism of Action of Mesenchymal Stem Cels in Diabetic Nephropathy/ DUYanan，LEI Yangyang，LINYan.//Medical Innovationof China，2025，22（19）： 180-185

[Abstract] Diabetic nephropathy is a chronic kidney disease that causes proteinuria and a progressive decrease in glomerularfiltrationratedue to long-term diabetes，withan increasing incidence and complex pathogenesis，which willeventuallydevelop into end-stagerenal disease，which seriouslyendangers human life and health.Due toitscomplexmetabolic disorders，itstreatment is more difficult thanother kidneydiseases，so timely preventionand treatment is of great significance for delaying diabetic nephropathy.Mesenchymal stem cels are a classof pluripotent stemcels with self-renewaland multidirectional diffrentiationability，which canreduce kidney damageanddelaythedevelopmentofdiabetic nephropathybyinhibiting apoptosis，anti-fibrosis，anti-inflammatory， anti-oxidative stres，autophagy regulation，mitochondrial regulation and other functions，and have becomea new therapeutic target for diabetic nephropathy.

[Key words]Mesenchymal stem cellsDiabetic nephropathyMechanism of treatmentTarget

First-author'saddress：Nephrology Department，First Teaching Hospital of Tianjin Universityof Traditional Chinese Medicine， Tianjin 3oo381， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.19.041

糖尿病腎病（diabeticnephropathy，DN）以持續性白蛋白尿排泄增加，和/或腎小球濾過率進行性下降為臨床表現[。其發病機制復雜，主要與腎臟血流動力學異常、糖脂代謝紊亂、免疫炎癥反應、氧化應激、腎臟細胞自噬異常、線粒體損傷、遺傳和表觀遺傳因素等病理生理機制相關[。主要治療手段是在干預生活方式的基礎上控制血糖、血壓和血脂升高，進入終末期腎衰竭患者可行腎臟替代治療。間充質干細胞分布于許多組織和器官中，包括骨髓、脂肪、肺、腎、肝、腦、臍帶及血液，其臨床可應用于血液系統疾病、心血管疾病、肝臟疾病、神經系統疾病等[2-5]。大量研究DN的動物模型實驗表明，間充質干細胞可以改善腎功能，對受損的腎臟組織起到一定的保護作用，有效治療DN。因此，筆者結合相關文獻，對近年來間充質干細胞在DN中的治療機制研究綜述如下。

1間充質干細胞的概述

間充質干細胞不僅具有自我更新和多向分化能力，還具有免疫調節功能，由此起到免疫重建的作用；它還具有來源容易，易分離，易培養，易擴增，易純化，經多次傳代擴增仍然有干細胞特性而無免疫排斥的優點[。目前，認為間充質干細胞通過歸巢和旁分泌效應來保護受損組織，即從血管內皮細胞定向性遷移至靶向組織并定植存活，以保護受損傷組織[8]。并能通過各種生長因子、細胞因子、調節因子、細胞外囊泡、信號肽及其他生物活性分子的表達、合成和分泌，對代謝、免疫、細胞分化、增殖、遷移、營養和凋亡等活性因子進行調控，從而維持人體內環境穩態，減少細胞損傷概率[9]。

2間充質干細胞治療DN的機制

2.1減少細胞凋亡

足細胞是終末分化的腎小球內臟上皮細胞，可以維持腎小球濾過屏障的完整性，足細胞的損傷和丟失是DN的早期特征。科學研究證明，間充質干細胞擁有阻止受損的足細胞和腎小管上皮細胞遭受不正常凋亡的特性，這有助于保持腎臟的正常結構，并優化其病理性改變[0]

有研究報道，將胎盤間充質干細胞注射到鏈脲佐菌素誘導的DN大鼠體內，結果顯示，胎盤間充質干細胞增加了足細胞狹縫隔膜的關鍵成分Podocin的表達，降低了足細胞損傷標志物中間絲狀體蛋白（Desmin）的表達，這意味著胎盤間充質干細胞可以緩解DN的足細胞損傷[]。有研究發現，間充質干細胞衍生的細胞外囊泡穿梭的miR-15b-5p，可以在高糖誘導的小鼠足細胞損傷中發揮保護作用，可能是通過靶向丙酮酸脫氫酶激酶4和降低血管內皮生長因子A（vascularendothelialgrowthfactor，VEGFA）的表達減少細胞凋亡和炎癥[12]。有研究證實，人臍帶間充質干細胞衍生的miR-342-3p通過靶向核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-likereceptorprotein3，NLRP3）/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（cystein-asparate protease-1，Caspase-1）通路抑制腎小管上皮細胞的焦亡，可以有效改善DN大鼠的腎臟損傷，并減少炎癥[3]。

2.2 抗炎作用

在DN的進展中，慢性炎癥發揮了不可替代的角色，而間充質干細胞則具備通過緩解全身和腎臟的局部炎癥來減緩DN進展速度的能力。

有研究發現，人臍帶間充質干細胞顯著降低了DN大鼠腎臟和血液中促炎細胞因子白細胞介素 ^-6 （interleukin-6，IL-6）、白細胞介素 -1β （2號（interleukin-1 β ， IL-1β ）及腫瘤壞死因子 -α （tumor necrosis factor- ∝ ， TNF-α ），體外實驗也表明，臍帶間充質干細胞條件培養基和衍生的外泌體降低了高葡萄糖損傷腎小管上皮細胞和腎小球內皮細胞中這些細胞因子的產生，此外，其分泌了大量有抗炎作用的生長因子，有助于改善腎功能[14]。An等[開發了恒河猴DN模型，并在2個月內進行了4次間充質干細胞移植，結果顯示間充質干細胞抑制鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）表達發揮抗炎作用，降低了腎臟和血液循環系統中促炎細胞因子白細胞介素-16（interleukin-16，IL-16）的水平，保護腎功能。 Yu 等[在高葡萄糖下培養足細胞和人臍帶間充質干細胞衍生的外泌體，將人臍帶間充質干細胞注射到糖尿病小鼠體內，發現高葡萄糖降低了足細胞的活力，激活了NLRP3信號通路，并增加了足細胞和糖尿病小鼠的炎癥。而人臍帶間充質干細胞衍生的外泌體減弱炎癥，包括促炎細胞因子白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）IL-1β 、白細胞介素-18（interleukin-18，IL-18）TNF- ∝ 的表達，抑制高糖和足細胞NLRP3信號通路的激活，改善腎損傷。此外，轉移微小RNA（microRNAs-22-3p，miR-22-3p）是間充質干細胞外泌體中表達相對較高的miRNA，NLRP3是它的已知靶標，miR-22-3p的外泌體通過介導NLRP3炎癥小體保護足細胞和糖尿病小鼠免受炎癥。

2.3 抗纖維化作用

腎間質纖維化是加快DN腎功能惡化的不可逆因素，主要與細胞外基質過度沉積、上皮細胞-間充質轉化及 α-β 平滑肌肌動蛋白的表達等相關。

有研究證實，DN大鼠腹腔注射脂蛋白A4通過靶向TGF- β /Smad信號傳導和下調DN大鼠血清 TNF- ∝ 、IL-6、白細胞介素 ^-8 （interleukin-8，IL-8）和干擾素 -γ （interferon- γ ， IFN-γ ）來抑制腎纖維化以保護腎功能[17]。還有研究發現，在鏈脲佐菌素誘導的糖尿病小鼠身上反復使用臍帶間充質干細胞，可以改善腎小球肥大、基膜增厚和纖維化異常來減弱DN的進展[18]。臍帶間充質干細胞旁分泌可抑制轉化生長因子 -β_l （transforming growthfactor- β_l ， TGF-β_l ，引起的肌成纖維細胞轉分化，阻斷磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B和絲裂原活化蛋白激酶信號通路誘導的系膜細胞增殖，提高基質金屬蛋白酶-2和基質金屬蛋白酶-9水平，從而緩解DN細胞模型中的腎纖維化。有研究證實，將骨髓間充質干細胞通過單次腹膜內移植到鏈脲佐菌素誘導糖尿病大鼠體內，6周后結果顯示，血清肌酐和血尿素氮水平下降，且骨髓間充質干細胞可顯著減弱Toll樣受體4/核因子 κB 的表達，在抑制纖維化細胞因子中發揮保護作用[9]。

2.4 抗氧化應激

在糖尿病中，活性氧（reactiveoxygen species，ROS）的產生和積累是促進DN的重要因素。

有研究報道，在鏈脲佐菌素誘導的DN大鼠模型中發現，人臍帶間充質干細胞不僅增加核呼吸因子2（nuclearrespiratoty factor，Nrf2）表達，還促進Nrf2核易位，增強下游保護基因的轉錄，如血紅素加氧酶-1和醌氧化還原酶-1；其還減少ROS、丙二醛和4-羥基-2-壬烯醛的產生，以改善氧化應激反應[20。有研究發現，將脂肪來源的間充質干細胞尾靜脈移植到1型糖尿病大鼠模型中，可以降低丙二醛水平，提高谷胱廿肽和過氧化氫酶等抗氧化酶的濃度，平衡氧化應激損傷[21]。

2.5 自噬調節作用

足細胞自噬受損可導致腎小球濾過屏障功能障礙、大量白蛋白尿和重度腎小球硬化，導致各種腎臟疾病的發生。眾所周知，哺乳動物雷帕霉素靶標（mTOR）信號通路是自噬上游信號通路。

有研究發現，腺苷酸活化蛋白激酶（adenosineactivatedproteinkinase，AMPK）是mTOR的上游靶標，磷酸化AMPK（p-AMPK）通過調節代謝和抑制炎癥來抑制mTOR，以緩解足細胞衰老，人臍帶間充質干細胞顯著改善p-AMPK的下調和p-mTOR的上調，通過AMPK/mTOR通路改善糖尿病大鼠腎組織的衰老[22]。還有研究進一步證實，間充質干細胞通過激活轉錄因子EB介導的溶酶體－自噬通路誘導巨噬細胞從M1到M2表型的極化，并且已經假設 mTOR/ 轉錄因子EB通路可能是改善自噬的有效靶點[23]。此外，來自脂肪干細胞的外泌體可以抑制 mTOR 信號的激活，增強自噬通量，減少足細胞損傷；microRNA-486被發現是脂肪干細胞和其分泌的外泌體改善DN癥狀的關鍵因素，遷移到足細胞并靶向 Smad1 的表達[24]。Smad1的下調抑制mTOR的激活，從而促進自噬并減少足細胞凋亡，顯著改善DN的癥狀。另外，沉默調節蛋白1（sirtuin1，SIRT1）是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamideadeninedinucleotide， NAD+ ）依賴性脫乙酰酶，直接影響自噬。它也是轉錄因子叉頭盒O1（forkheadboxO1，FOXO1）的重要調節因子[25]。因此，SIRT1/FOXO1信號通路與自噬有關。采用胎盤衍生的間充質干細胞治療DN大鼠模型，能夠增加SIRT1和FOXO1的表達，增強DN大鼠腎組織中的自噬水平，從而改善腎小管損傷和腎小球系膜基質沉積，改善了DN大鼠的腎損傷并減少了足細胞損傷。

2.6 轉移線粒體

近年來，線粒體轉移已被提出，并被認為是間充質干細胞的一種新作用。間充質干細胞可以通過多種方式將線粒體轉移到線粒體功能障礙的受損細胞中，以恢復功能和修復組織損傷，并發揮抗氧化和抗凋亡作用。

Konari等[2通過尾靜脈將骨髓間充質干細胞注射到鏈脲佐菌素誘導的DN小鼠體內，首次表明從骨髓間充質干細胞轉移的線粒體可以抑制DN中受損的近端腎小管上皮細胞的凋亡。此外，將間充質干細胞中分離出的線粒體，直接注入鏈脲佐菌素致糖尿病大鼠的腎囊中，改善了近端腎小管上皮的細胞形態以及管狀基底膜和刷狀邊界的結構。有研究發現，在鏈脲佐菌素誘導的DN小鼠中，間充質干細胞限制炎癥反應和減輕腎損傷的能力，依賴于間充質干細胞衍生的線粒體轉移激活的過氧化物酶體增殖物激活受體 γ- 輔激活因子 1-α 介導的線粒體生物發生[2]。在 BTBRob/ob 小鼠中，骨髓間充質干細胞增加了線粒體質量控制程序基因的表達，并改善了線粒體功能[28]。也有研究發現，人臍帶間充質干細胞通過誘導巨噬細胞中精氨酸酶-1的表達來減少M1巨噬細胞的極化，從而增強腎小管上皮細胞的線粒體功能，防正蛋白尿和腎小管上皮細胞損傷，從而防止DN的進展[29]。

2.7 其他機制

Janus激酶（Januskinase，JAK）/信號傳導和轉錄激活蛋白（signal transducerandactivator oftranscription，STAT）信號通路參與調節各種組織、細胞和器官的生長發育，并在炎癥反應中起著至關重要的作用。但目前對DN中間充質干細胞和JAK/STAT的研究很少。Wang等[30發現，骨髓間充質干細胞來源的外泌體改善了DN大鼠腎組織細胞的生化參數，改善了腎組織細胞的形態和結構，并降低了JAK2和STAT3分子在腎組織中的表達。抑制JAK/STAT信號通路為間充質干細胞治療DN提供了新的靶點。

適應性和先天免疫參與DN的發生和發展。CD103⁺ 樹突狀細胞在免疫應答中至關重要。為了探索 CD103⁺ 樹突狀細胞在間充質干細胞治療DN 中的關鍵作用，Zhang等[31]將骨髓間充質干細胞植入DN大鼠體內，發現間充質干細胞可以促進 CD103⁺ 樹突狀細胞的增殖并介導免疫調節，從而降低糖尿病患者腎臟的炎癥反應。

3 臨床挑戰與展望

DN是糖尿病的一種嚴重的微血管并發癥，占全球發病率和死亡率的很大一部分。近年來，已有許多降糖藥物報道對腎臟有不同程度的保護作用，但是作用機制尚未可知。因此，確定預防DN的新治療靶點至關重要。間充質干細胞治療是改善糖尿病腎損傷的一種有前途的選擇，但需要對其安全性做進一步研究。目前，間充質干細胞治療DN的相關臨床研究較少，故尚無法準確評估其在人體內的治療效果，且現階段沒有標準化的間充質干細胞治療方法。鑒于間充質干細胞來源廣泛且功能強大，相信對間充質干細胞的進一步深入研究將使間充質干細胞移植治療成為可能，為治療DN提供更多選擇，并為患者帶來重要益處。

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（收稿日期：2024-10-17）（本文編輯：程旭然）