褪黑素及脂肪干細胞移植修復脊髓損傷的研究進展

Research Progress of Melatoninand Adipose Derived Stem Cells Transplantation for Spinal Cord Injury/TAN Weiyuan，ZHANG Wei，LI Qing，MA Tianyong.//Medical Innovation of China，2025，22（17）： 183-188

[Abstract]Spinalcord injury is aserious traumatic disease in spinal surgery，and its occurrence mechanism is acomplex pathological process.At present，the treatment methods for spinal cord injury mainly include surgical treatment and non-surgical treatment.Surgical treatment includes anterior surgery，posterior surgeryand combined anterior surgery，and non-surgical treatment mainly includes drug therapy，hyperbaric oxygen therapy， etc.Melatonin，as a neurohormone，may promote the repair of spinal cord injury through mechanisms such as antioxidation，reducing inflammatory response，maintaining the integrityof the blood-spinal cord barrier，and maintaining microcirculation.Adipose derived stemcelsalso havearepairing efectonspinal cord injury，which maybe related to its mechanisms such as reducing inflammatory response and promoting angiogenesis.Melatonin and adipose derived stemcells transplantation are expected to become new efective treatment methods for spinal cord injury.Pretreatment，improvementof the transplantation environment and combined therapy can enhance the therapeutic effect of adipose derived stemcells transplantation.

[Key words] Spinal cord injury MelatoninAdipose derived stem cells

First-author'saddress：Department of Orthopedics I，the Fifth Affiliated Hospital of Zunyi Medical University，Zhuhai，Zhuhai5191oo，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.17.042

脊髓損傷（spinalcord injury，SCI）是脊柱外科嚴重創傷性疾病[1]，其致傷原因主要為高處墜落、車禍、壓砸傷等高能量損傷[。SCI目前發病率呈上升趨勢[，其治療難度大、治療費用昂貴、致殘率高，給患者身體及心理帶來極大損害，給社會帶來巨大的經濟負擔[。目前SCI傳統治療方式雖能不同程度穩定脊柱，減少繼發性損傷，但對損傷部位的神經再生無明顯效果[5，目前需迫切研究更有效的SCI修復方法。近年來細胞療法的發展為SCI的治療帶來了新的思路。研究表明，干細胞移植可促進 SCI后神經修復，改善傷后運動功能。而脂肪干細胞（adiposederivedstemcells，ADSCs）因其具有來源豐富、獲取容易、體外擴增能力強等特點[，目前常用于SCI治療的研究中。研究指出，褪黑素（melatonin，MT）可促進SCI的修復。現本文對MT及ADSCs移植修復SCI的研究進展進行綜述。

1 SCI

1.1 SCI概述

SCI是指外傷、炎癥等因素導致脊髓實質損傷，導致脊髓受損平面以下肢體運動感覺障礙及反射異常[0]。近年來，SCI發病率呈上升趨勢[]，車禍、高處墜落、暴力傷害是SCI發生的常見原因[12]，其中最常見的原因為機動車交通事故[13]。SCI的病理生理機制是一個復雜的過程，按其病理過程主要分為原發性SCI和繼發性SCI。原發性SCI為撞擊、牽拉等物理性損傷直接致傷脊髓實質，致神經元及血管破裂引起神經病理改變[14]，主要表現為受損脊髓組織出血、壞死[15]，而外傷后出現炎癥、氧化應激、自由基生成等一系列反應會導致繼發性SCI目前有研究表明，SCI后血管損傷破裂是繼發性損傷發展的重要機制，SCI后脊髓血管破裂出血、水腫滲出壓迫血管引起血供中斷會導致脊髓組織進一步破壞[]。炎癥反應是SCI發生發展的另一重要原因，SCI后血脊髓屏障被破壞，炎癥細胞募集，大量炎癥介質、炎癥因子釋放導致受損脊髓微環境惡化，SCI病情進一步加重[18]。有研究指出，自由基生成對SCI的發展也起重要作用，自由基生成引起的脂質過氧化和氧化應激是導致脊髓繼發性損傷的重要因素[19]。對于SCI的致病機制，目前尚無定論，普遍認為是多種因素作用的結果。

1.2SCI治療

隨著對SCI病理機制研究的逐步深入，SCI的治療方法也取得了相應研究進展。SCI治療自的是減輕脊髓水腫、為脊髓修復創造有利條件。SCI的治療方法主要包括手術治療和非手術治療[20]。手術治療方式主要為通過切除骨性結構、椎間盤等對脊髓壓迫的組織，改善受損節段血供，促進損傷神經的恢復。常見手術減壓方式包括前路手術、后路手術和前路聯合手術[2]。非手術治療方式包括藥物治療、高壓氧治療、康復訓練、中醫治療等。藥物治療主要通過抑制炎癥反應、減輕神經水腫、清除自由基和抗脂質過氧化等，從而促進神經修復。常用藥物主要有糖皮質激素、神經節苷脂等[22]。糖皮質激素主要起抗炎作用，而神經節昔脂起促進中樞神經恢復作用。高壓氧治療、康復治療及中醫治療作為輔助治療方案在SCI患者的功能恢復中同樣起重要作用[23]。高壓氧通過抑制炎癥反應、清除自由基、促進神經和血管再生等促進SCI患者神經功能恢復，中醫療法通過針灸、中藥等改善神經功能。近年有研究指出，MT可促進SCI的修復[24]，隨著細胞療法的研究及發展，干細胞移植治療SCI目前處于試驗階段，MT及干細胞移植有望成為治療SCI的新方法[25]。

2 MT

2.1 MT概述

MT是一種主要由松果體分泌的神經激素，是一種內源性吲哚胺類激素，主要生理作用為調控晝夜節律[2。研究表明，MT還參與了多種其他生理活動，包括抗炎、免疫調節、抗細胞凋亡及營養神經等[27]。目前相關研究發現，MT對子宮卵巢疾病、感染性疾病、心臟病、糖尿病、肥胖癥及退行性病變等多種疾病有一定治療作用[28]，更有研究表明MT具有神經保護作用[29]。MT可能能夠應用于中樞神經系統疾病的治療。

2.2 MT在SCI修復中的應用

MT可調節多種生理活動，Kedziora-Kornatowska等[3研究表明MT具有良好的抗氧化、抗炎作用，而氧化應激和炎癥反應是SCI后影響神經元修復軸突再生的重要因素，由此可推測，MT可應用于SCI的修復治療。目前已有應用MT修復SCI的實驗研究，但對于MT修復SCI的具體機制未有定論[31]。有研究指出，MT可通過抑制 NF-κB 通路減輕炎癥反應從而促進小鼠 SCI修復[32]。有學者指出，激活Nrf2/ARE通路可能是MT減輕炎癥反應促進SCI修復的另一機制，Wang等[33]通過實驗研究指出MT可通過激活Nrf2/ARE通路，抑制NLRP3炎性小體的表達從而抑制脊髓炎癥反應、促進SCI后神經功能恢復。有學者指出，MT可能通過激活PI3K/PTEN/Akt信號通路，上調突觸可塑性相關蛋白的表達，從而促進 SCI大鼠脊髓修復[34]。保持血脊髓屏障的完整性、維持微循環可能是MT修復SCI的重要機制。 W_u 等[35指出MT可通過調節緊密連接蛋白、保護血管內皮細胞及周細胞來維持血脊髓屏障的完整性，并且MT還可以通過降低水通道蛋白和細胞黏附因子的表達來維持微循環[3，從而促進SCI修復。抑制神經元細胞死亡、促進神經可塑性可能亦是MT修復SCI的重要機制。有研究發現MT可在SCI早期防止軸突變性和脫髓鞘病變，抑制神經元細胞死亡，并且通過減輕氧化應激、防止線粒體功能障礙促進SCI修復[37]。更有研究發現，MT可通過調控腦源性神經營養因子（BDNF）和生長相關蛋白43（GAP-43）的表達促進神經重塑從而修復 SCI^[38] 。SCI后纖維化瘢痕形成是脊髓修復的重要阻礙原因，Krityakiarana等[39研究得出MT可抑制SCI后瘢痕形成從而促進軸突生長，利于SCI修復。對于MT修復SCI的具體機制及哪一機制起關鍵作用仍有待進一步研究。

3 ADSCs

3.1 ADSCs概述

ADSCs是間充質干細胞中的一種，其來源于脂肪組織，具有獲取容易、來源豐富、分離簡單、分化能力強、穩定性好等特點，并且可分泌多種作用因子，目前被認為是干細胞療法研究的種子細胞[4]。研究表明，ADSCs移植對于骨關節退行性疾病、骨質疏松、心臟疾病、糖尿病足潰瘍創面等多種疾病，可能是一種可行的治療方法[41]。

3.2 ADSCs在SCI修復中的應用

干細胞療法的發展為SCI的治療帶來了新的希望，研究表明，干細胞移植可能改善SCI后炎癥反應、血管破壞、軸突變性等影響神經修復的不利因素[42]。有研究指出，ADSCs體內移植到 SCI損傷節段，相對其他干細胞具有更高的存活率，并且ADSCs與骨髓間充質干細胞相比較，ADSCs更能促進SCI大鼠功能恢復，考慮其機制可能與促進受損脊髓內BDNF的表達、抑制炎癥與細胞凋亡、促進軸突再生有關[43]。ADSCs相對骨髓間充質干細胞更易獲取，被認為在SCI治療中有良好的應用前景，目前已被應用于SCI修復治療的研究中。早在2011年，已有研究應用靜脈移植ADSCs的方法干預SCI大鼠，研究發現經靜脈注射移植的ADSCs可遷移至受損節段脊髓組織，并可促進受損節段脊髓功能恢復，其急性期移植療效要優于慢性期，SCI后早期移植ADSCs能更有效促進脊髓功能恢復[44]。2012年的研究進一步證實了ADSCs移植對SCI大鼠的治療作用[45]。對于ADSCs修復SCI的機制，除了其向神經細胞分化外，有研究指出，ADSCs移植治療可能通過抑制Notch信號通路，減少炎癥細胞浸潤，抑制炎癥反應，抑制星形膠質細胞JAK/STAT3的磷酸化，從而對SCI起修復作用[4。有學者指出，促進SCI后血管生成及上調ERK、Akt表達亦可能是ADSCs移植修復SCI的另一機制[47]，該學者通過靜脈注射ADSCs干預SCI大鼠，發現在ADSCs移植后，病變脊髓組織中血管生成增加和細胞因子CINC-1顯著增加，該因子可激活ERK及Akt，從而促進肢體功能恢復。更有學者發現，TGF- β /Smad/PLOD2信號通路可能是ADSCs修復SCI 的重要分子機制，ADSCs可能通過激活TGF- β_?/ Smad/PLOD2信號通路促進神經細胞中PLOD2的表達，而PLOD2可能通過細胞外基質重塑和促進神經膠原纖維的交聯對SCI起修復作用[48]。

盡管ADSCs移植對SCI具有修復作用，但移植后的ADSCs遷移率低，到達靶點的量少，在靶組織中的存活率低，這大大限制了干細胞療法的應用[49]。提高ADSCs遷移率和存活率、促進ADSCs歸巢到病變組織是ADSCs移植療法成功的關鍵。目前已有學者提出通過預處理ADSCs、改善移植環境及干細胞聯合療法等方法提高干細胞存活率，這些方法經過實驗研究證實可行[5。有研究對SCI大鼠在外置磁場下移植ADSCs，結果表明可提高ADSCs靶向治療 SCI的效果[5]。另一研究在此基礎上，采用外置磁場下移植經 Ngb 轉染預處理ADSCs干預 SCI大鼠，取得更好的療效[52。聯合療法是提高ADSCs修復SCI療效的可行方式，王瑩等[53]、李文媛等[54]采用二氫睪酮（DHT）或KLF樣轉錄因子7（KLF7）聯合ADSCs移植對SCI大鼠進行干預，發現聯合應用修復SCI的效果優于單純ADSCs移植，其機制可能與聯合療法促進移植ADSCs在病變脊髓組織中的存活有關。材料科學的發展亦為ADSCs移植修復SCI提供了更多可能，研究指出水凝膠聯合ADSCs能更好促進ADSCs遷移、增殖及分化，并且水凝膠可緩釋生物活性因子，可保護ADSCs活性及生物功能[55]。ADSCs移植聯合療法有廣闊的應用前景。

除了研究ADSCs本身對SCI的修復作用，目前越來越多學者關注到ADSCs旁分泌作用。研究指出，ADSCs能分泌多種細胞因子，包括血管內皮生長因子、成纖維細胞生長因子和抗炎因子等，這些因子以細胞外囊泡方式從細胞中釋放，在細胞間傳遞信息從而發揮作用[5，而條件培養基和外泌體是目前研究旁分泌作用修復SCI的兩大熱點。在2018年，Lankford等[5]報道，在大鼠SCI模型中經靜脈注射干細胞外泌體后可減輕SCI程度及促進大鼠功能恢復。2022年，有學者采用在脊髓受損節段原位注射ADSCs外泌體的方法干預SCI大鼠，發現ADSCs外泌體可改變SCI大鼠巨噬細胞極化方向、抑制膠質瘢痕形成，從而促進SCI改善[58]。有學者對ADSCs外泌體進行缺氧預處理后經尾靜脈注射干預SCI大鼠，得出缺氧預處理可增強ADSCs外泌體對 SCI的治療作用的結果[5。對于ADSCs外泌體修復SCI的機制，目前主要認為與其通過多條信號通路調控小膠質細胞表型、抑制神經炎癥、改善受損脊髓微環境、抑制神經元凋亡、促進神經再生有關[]。干細胞條件培養基中含有大量旁分泌細胞因子，有研究得出，干細胞條件培養基對SCI亦有修復作用。目前有研究指出通過移植間充質干細胞條件培養基后，大鼠SCI節段空洞體積會變小并且血管生長會增加，從而促進神經功能恢復[61。但目前相關研究以骨髓間充質干細胞條件培養基為主，對于ADSCs條件培養基干預SCI的研究較少，有待進一步研究。ADSCs條件培養基及外泌體與干細胞移植相比，可大大降低細胞移植產生的免疫排斥風險，有一定研究前景。

4MT與ADSCs聯合治療SCI

MT和ADSCs對SCI均有一定的修復作用。Han等[2]研究指出，MT對ADSCs具有調控作用，Romano等[3]指出，MT能促進ADSCs向神經元分化。Liao等[4提出，MT有利于移植ADSCs的遷移與歸巢，其作用機制可能與MT可促進介導細胞遷移和歸巢的關鍵受體趨化因子CXCR4的表達有關[5]。MT與ADSCs移植的聯合療法能否更好地促進SCI后脊髓神經的修復有一定的研究前景。Naeimi等[采用共培養方法對ADSCs進行MT預處理，經靜脈注射MT預處理的ADSCs對SCI大鼠進行干預，研究發現，經MT預處理的ADSCs在SCI部位存活率及分化率更高，更能改善SCI后大鼠肢體功能，初步證實了MT與ADSCs移植的聯合療法更能促進SCI修復的可能性。至于MT與ADSCs聯合治療對SCI的確切效果及兩者聯合治療的最佳方式有待進一步研究。

5總結與展望

SCI是脊柱外科難治性疾病，其機制是一個復雜的病理過程，傳統SCI治療方法主要為手術治療和藥物治療、高壓氧治療及康復訓練等，隨著近年研究的進一步深入，MT和ADSCs移植可能成為有效治療SCI的新方法。MT作為一種神經激素，可能通過抗氧化、減輕炎癥反應、保持血脊髓屏障的完整性、維持微循環等機制促進SCI修復，但MT修復SCI的具體機制及哪一機制起關鍵作用有待進一步研究。ADSCs對SCI亦具有修復作用，除了其向神經細胞分化的作用外，可能與其調控信號通路減輕炎癥反應、促血管生成等機制有關，預處理、改善移植環境及聯合療法可提高ADSCs移植治療的效果，ADSCs旁分泌作用在SCI的治療中起一定作用，其外泌體及條件培養基有一定研究前景。MT與ADSCs移植聯合治療可能更能促進SCI的修復，未來對于MT聯合ADSCs移植干預SCI的療效及最佳聯用方式需進一步深入研究。

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（收稿日期：2025-02-07）（本文編輯：陳韻）