川芎嗪在脊髓損傷治療中的作用機制與應用前景

中圖分類號：R285 文獻標識碼：A文章編號：1006-1959（2025）14-0175-05

DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.14.035

Abstract：Spialdjuyisoeuroloicalmaecuedbtrchlhuseatsocialndocen patientsandeiloarofsuroaspchieaofr radicalprductisdrolIrtladtiodaidedi oxygenspecidgslaspeediaidectl Chineseedicipotgsrinotetctetialinhtraetofaldjuopduref makesitveulealcalnropoesdt efe alsoexertapolatigtdialngleellistgoweil faceschallngssucslabiltdapdeabsiicallaioutureseahstxploischon andconfimiiedereatfaldjuohalalcsilsteisafo thetreatmentofialodijuditsseachasotetialiftpctotreaetfeyinhutuestice manlyreviewsldosoffddlot the disease.

Keywords：Ligustrazine;Spinal cord injury;Traditional Chinese medicine;Cellapoptosis; Oxidative stress

全球數據顯示，脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）的年發生率在全球人口中約為每百萬人10.4至83例。SCI是一種常見的中樞神經系統疾病，往往導致患者嚴重的功能障礙，包括肢體運動、胃腸、膀胱及性生活功能。此類損傷在男性中的發生率相對較高，尤其是在30歲左右的這一年齡段。隨著人口老齡化，因跌倒而導致的SCI在老年群體中的發生率有顯著增長趨勢。SCI的初始階段通常伴隨著機械性損害，這種損害主要導致神經細胞的喪失和神經纖維的斷裂，影響到運動和感覺信號的神經傳導系統。隨后，一系列復雜的生理變化開始累積，諸如血脊髓屏障的完整性受損、局部出血和缺血狀況、離子平衡的混亂、氧化應激增加、興奮毒性的上升、神經纖維的脫髓鞘現象，以及炎癥相關因子的活化。這些相互關聯的變化加劇了SCI的微環境失衡，進一步影響到患者的康復預后2。近期的藥物臨床試驗研究顯示，目前針對神經保護的藥物治療效果尚不明確。西方醫學中 SCI的主要治療策略之一是使用高劑量的甲基強的松龍，這種藥物被認為能夠減輕脊髓區域的腫脹和降低次級損傷的風險。然而，甲基強的松龍的應用效果及其副作用目前仍存在不少討論和爭議。雖然傳統中醫體系中沒有直接提到\"脊髓損傷\"這一病名，但許多中醫古籍中已經對這種病癥有所記載。《難經·二十八難》曰：“督脈者，起于下極之俞，并于脊里，上至風府，入屬于腦”。督脈，在中醫經絡理論中，擁有與脊髓類似的解剖路徑和關鍵生理作用。有學者提出了一種新的理解角度：SCI在中醫理論中可視為督脈功能障礙的表現。他們認為，督脈的損傷不僅影響其本身的生理功能，還可能導致其與其他經絡系統、內臟器官以及體內氣血循環之間的協調失衡。這種失衡可能是導致SCI患者出現各種癥狀的關鍵因素。時至今日，中醫學者持續探索利用中草藥治療SCI，基于天然成分的治療方法研究表明中醫藥在此領域具有顯著潛力和優勢5。川芎，屬傘形科，其干燥根部在中醫藥中被廣泛使用。這種草藥主要產自我國的四川省，并因其在中國傳統醫藥中的普遍應用和悠久歷史而著稱。關于川芎的最早文獻記載可追溯至古老的醫學經典《神農本草綱目》。在川芎中，其活性化學成分涵蓋了四個主要類別：酚類和有機酸（譬如阿魏酸、綠原酸與咖啡酸）酞類化合物（如藁本內酯、川芎內酯A及H型）生物堿和多糖類。特別值得一提的是川芎嗪，又名四甲基吡嗪（Tetramethylpyrazine，TMP），這種從川芎提取的生物堿，是其關鍵的活性成分之一。數十年間，TMP在治療包括SCI在內的多種疾病方面已顯示出良好的療效[8-10]。因此，本文重點關注川芎中的關鍵有效成分—TMP，并詳細梳理了TMP在SCI治療領域的研究進展。

1川芎中有效成分的治療作用

川芎的關鍵有效成分涵蓋了揮發性油、堿性物質、苯甲酸衍生物、酞酸類內酯等多種化學物質，這些成分在多項研究中證實具備擴張血管、抗炎癥、防氧化和限制細胞增生的生物活性。在這些化合物中，TMP占據重要地位，它以其特有的四氮雜環結構對心腦血管具有正面影響，可能還具備抗炎和神經保護作用。近期的藥理學研究揭示了TMP在臨床治療中的多種可能性，例如在治療SCI方面的應用，顯示了其通過特定生物分子路徑調控細胞機能的潛力。從川芎中可以提取出不同的生物堿類化合物，大部分的化合物都源自于川芎這種植物的根莖，其中包括Chuanxiongzine、Anhydride、1-Acetyl -β -carbo-line、Trimethylamine、Uracil、Adenosine、Pelolyfine等，另外Scopoletin則是來源于川芎的地上部分。川芎的根莖部分富含多種生物活性化合物，這些物質在神經保護和治療脊髓損傷等方面具有重要的意義。根據最新的藥理學研究發現，TMP具有抗血栓、抗氧化、修復缺血再灌注損傷、緩解疼痛等效果，目前臨床上常用于治療循環、神經、呼吸、消化等系統的疾病[l-13]。其中在改善循環方面TMP發揮著重大作用，包括抗心肌缺血、保護心肌細胞、抑制心肌收縮和抗心肌肥大[13]。根據最新研究發現，TMP通過保護線粒體、改善能量代謝、清除氧自由基以及維持鈣離子平衡等方式，能夠有效的對抗心肌缺血再灌注損傷[14]。作為活血化癡的臨床常用藥物，TMP還具有抑制血小板聚集和擴張血管的功能。在病理狀態下TMP可抑制血管纖維化和血栓形成，這一機制可能與CXCR4的表達下調相關[15]。此外，TMP還表現出對腦和神經損傷的保護作用，TMP可以通過體外絲裂原活化蛋白激酶途徑促進缺氧大鼠腦神經干細胞的增殖和分化[。現階段國外相關文獻中關于TMP治療SCI的臨床研究很少有所涉及，僅限于動物實驗階段。其中的主要阻力是尚未完全解釋清楚TMP在SCI后的微環境中的具體作用機制，需要進一步的探索。

1.1神經保護作用SCI從病理生理學角度上可以劃分為兩個階段：首先是神經實質的損傷，相關軸突網絡的損傷和神經膠質的損傷。影響患者SCI后康復的關鍵性因素分別是脊髓最初受損的程度和其受到壓迫的時間。伴隨著神經組織的生化、機械和生理變化的開始，與繼發性損傷相關的一系列事件被激活。在探索TMP對于神經功能恢復的潛力方面，有諸多研究發現[。通過增強突觸蛋白標記物的表達和促進細微突觸結構的改造，TMP對于腦中動脈阻塞的實驗鼠展示了顯著的神經功能改善效應。新近的研究揭示，以特定劑量（ 50mg/kg 體重）應用TMP，通過調整免疫調節蛋白的表達平衡和緩解腦部炎癥反應，可實現對缺血腦區的保護[18.19]。蛋白組研究進一步指出，TMP能夠通過調節特定的信號通路來減輕由炎癥引起的微膠質細胞活化，降低有害的氧化應激反應[19]。此外，TMP對自噬過程的調節作用，特別是通過PI3K/AKT/mTOR信號途徑，被認為在緩解神經炎癥、促進學習記憶能力恢復及改善認知損傷方面具有關鍵意義[20。它還通過特定的G蛋白偶聯受體信號路徑增強自噬功能，展現出對神經細胞的保護作用[21]。TMP在特定細胞模型中引發的凋亡和自噬活動也格外引人注目，為其作為應對特定神經毒性挑戰的潛在治療選擇提供了證據。TMP通過影響關鍵的炎癥信號通路，如TLR4/NF- σ_κB ，展現出其減輕炎癥和神經保護的能力。通過調節Rho/ROCK信號通路，TMP還能夠保護腦內微血管的完整性[2223]。此外，TMP還能夠刺激神經營養因子的產生，為神經細胞增殖和分化提供必要的支持，進而促進神經再生和功能的恢復。

1.2抑制細胞凋亡SCI后次級損害的表現包括細胞膜通透性的提升、啟動細胞死亡信號、血流障礙、血管受損、液體積聚導致的腫脹、神經元過度興奮引起的毒性損害、電解質平衡失調、發炎反應、脂類氧化作用、自由基的產生、神經纖維的脫髓鞘現象、沃勒變性、瘢痕組織形成以及空洞的形成。這一系列的事件與細胞的程序性死亡和非程序性死亡相關，成為治療脊髓損傷時關注的核心靶點。在急性SCI的細胞響應過程中，天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）扮演著核心的執行者角色。研究揭露，caspase-3在神經細胞的凋亡路徑中被激活，從而啟動細胞死亡的程序[24]。而TMP治療后，可觀察到caspase-3的表達在損傷后第7天降至最低[25。同時，神經細胞結構的關鍵組成部分一神經絲蛋白的增強表達與caspase-3的活性呈負相關性，這突顯了TMP在抑制神經細胞凋亡過程中的潛在影響力。TMP在調節 SCI模型中的caspase-8以及Fas相關死亡域蛋白的表達方面，呈現出對此類凋亡促進因子的抑制作用。這些研究結果強化了TMP在促進SCI修復機制中的抗凋亡作用[2。流式細胞分析進一步揭示了caspase-3mRNA在SCI損傷早期顯著上升，并與細胞凋亡率及其超微結構變化相關，這支持了早期應用TMP進行神經保護的策略2。Bcl-2家族蛋白是調控細胞凋亡過程的關鍵分子，Bcl-2具有明顯抑制細胞凋亡的作用，而Bax蛋白是Bcl-2家族的促細胞凋亡成員，它通過引起線粒體外膜的透化來觸發細胞凋亡。在TMP的作用下，Bcl-2基因表達得到增強，促進其蛋白產物水平的提升，而與之相反的Bax蛋白表達被抑制[28]。相關研究進一步證實，這種調節與存活神經元數量的增加正相關。在脊髓缺血再灌注損傷模型的研究中，TMP通過調整Bcl-2和Bax的水平，降低細胞凋亡比例來發揮神經保護效應[29。還有研究發現TMP能夠通過調節microRNA來發揮作用，在 miR-214-3p 的調控研究中，其通過靶向 Bcl-2mRNA 介導Bcl-2蛋白的降解，加速神經細胞的凋亡程。TMP干預后能夠降低miR-214-3p的活性，進而提高Bcl-2水平，實現對神經細胞凋亡過程的有效抑制[30。TMP的作用機制不僅限于已知路徑，它還可能通過其他分子機制對細胞凋亡相關基因進行調控。在神經細胞的生命活動中，神經營養因子如腦源性神經營養因子、神經生長因子和神經營養因子-3等發揮著促進神經細胞生長和分化的關鍵作用，并且這些因子對神經元具有保護作用，有助于其功能的穩定。TMP可能通過增進這些神經營養因子的表達，進而增強SCI后神經元的生存能力[3。miRNA-21作為一個調控細胞凋亡的關鍵分子，在SCI后的3d內顯示出表達上升的趨勢，暗示了其在細胞存活中的潛在積極作用。miRNA能夠精準調節眾多mRNA，miRNA-21的調節作用可能實現了對多重凋亡相關基因的精細控制[32]。深入研究表明，miRNA-21可以調節包括FasL、PTEN、PDCD4在內的多個調亡相關基因，TMP可能通過調升miRNA-21的表達來削弱這些促凋亡基因的活性，以此來抑制神經細胞的凋亡過程。綜合考慮，TMP在SCI后發揮的抗凋亡作用是恢復神經系統功能的關鍵策略之一。

1.3抗氧化作用SCI后缺血、氧化應激、炎癥反應、細胞程序性死亡過程及運動功能損失等一系列負面影響，共同導致神經系統的退行性改變。這凸顯了在SCI治療策略中，抗氧化的重要性，其目的是為了抵抗這些神經退行性變化，減少次級神經損害的發生。研究顯示[33]，，TMP能有效降低并清除在海馬區通過海因酸誘導的興奮毒性反應中產生的自由基。最近的研究進一步證明了TMP對于體內外海因酸引起的興奮毒性具有神經保護作用。特別是，TMP部分緩解了大鼠海因酸誘發的持續性癲癇樣狀態，并且能夠預防和挽救海馬CA3區的神經元損失，但對CA1區無效[34。TMP的部分神經保護效果歸因于其對線粒體結構和功能完整性的維護，這一點通過保持線粒體膜電位、ATP產生以及復合體I和Ⅲ活性的維持得到證明。線粒體功能的穩定與TMP作為還原劑/抗氧化劑抑制活性氧、阻斷脂質過氧化反應，并保護谷胱甘肽過氧化物酶及谷胱甘肽還原酶等酶類抗氧化劑功能有關。因此，TMP通過穩定線粒體功能和清除活性氧物質，可能對抗氧化性腦損傷提供保護。在缺血性心肌損傷的大鼠中，氧自由基（oxygenfreeradical，OFR）在心肌組織中異常增加，OFR的過量產生可導致心臟組織損傷[35。川芎醇提取物能有效降低增加的OFR水平至接近正常值，從而緩解心肌損傷。川芎與當歸的提取物能夠保護人臍靜脈內皮細胞（ECV304）免受過氧化氫的損傷，抑制活性氧的產生，增加ERK的磷酸化，促進eNOS信號通路表達。這些觀察表明，當歸提取物通過增強抗氧化能力、激活ERK和eNOS信號通路，保護ECV304免受過氧化氫的損傷3。川芎提取物能夠延緩ECV304的衰老，其可以通過血管緊張素I型受體下調NAD（P）H氧化酶、p47phox亞單位的表達，從而減少超氧陰離子的產生[。從川芎中獲得的主要多糖包括LCA、LCB和LCC，它們均表現出抗氧化和細胞毒性。LCB在這些成分中顯示出最高的抗氧化和細胞毒性活性。視網膜缺血/再灌注引起的改變顯著增加了羥基自由基（OH）的產生。川芎的一種活性成分阿魏酸夠減輕OH的產生，保護免受視網膜缺血的傷害，可能作為OH清除劑。川芎的揮發油具有抗氧化活性。它抑制由紫外線B引起的DNA損傷遷移，減少p21表達，并增加作為凋亡調節基因的cyclinD1表達。這些結果表明，川芎的揮發油可能通過其高效的自由基清除能力，對紫外線B引起的DNA損傷和細胞凋亡具有抑制作用。

2總結

TMP是一種從傳統中藥川芎中提取的活性成分，具有顯著的神經保護、抗凋亡和抗氧化效果。本文總結了TMP在治療SCI及其并發癥方面的研究進展，探討了TMP在促進神經元生存、減輕炎癥反應、保護心肌和腦血管功能等方面的潛在機制。TMP通過穩定線粒體功能、清除自由基、調節神經營養因子的表達、以及通過特定信號通路如PI3K/Akt、ERK和eNOS等，展現了其在神經保護方面的多重作用。這些作用機制共同為SCI后的神經再生和功能恢復提供了理論基礎。盡管TMP顯示出廣泛的藥理活性，但其在臨床應用中仍面臨挑戰，如生物利用度低和快速代謝等問題。此外，TMP的神經保護效應不僅限于SCI，還包括對抗心臟和腦血管疾病，減緩細胞衰老，以及保護免受氧化應激引起的損傷。綜合現有研究，TMP作為一種多功能性天然化合物，在神經損傷和其他疾病的治療中具有廣闊的應用前景。未來的研究應關注于解決TMP的生物利用度問題，探索其更深層次的作用機制，并通過臨床試驗驗證其療效和安全性，以推動TMP在神經損傷及其他疾病治療中的應用。

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收稿日期：2024-05-06；修回日期：2024-06-05